引用本文： 党林林, 姚亚丽, 蔺瑞江. 冠状动脉介入术后三联抗血小板治疗冠心病疗效与安全性的Meta分析. 中国循证医学杂志, 2014, 14(11): 1351-1360. doi: 10.7507/1672-2531.20140218 复制
经皮冠状动脉介入（PCI），也被称为冠状血管成形术，是用于治疗冠状动脉狭窄的非手术方法[1]，是现代冠心病的主要治疗方法之一[2]。术后支架内血栓发生率虽低，但一旦发生会给患者带来致命的打击[3]。在PCI治疗中使用植入式血管支架会增加冠状动脉内膜损伤和血小板活化，增加血栓形成的危险[4]。心肌梗死（MI）患者诱导的血栓性疾病1年死亡率为15.8%左右[5]。因此，抗血小板治疗已成为其基础治疗的重点，备受临床医生关注[6]。
抗血小板治疗在冠状动脉介入治疗中扮演着重要角色，双联抗血小板治疗（DAT：阿司匹林和氯吡格雷）可降低支架内血栓形成的风险。然而，有研究证明，阿司匹林和氯吡格雷抵抗具有发生临床严重后果的危险，如频发心肌梗死、中风和死亡[7]。新的三联抗血小板治疗（TAT：阿司匹林、氯吡格雷、西洛他唑）已受到广泛关注。西洛他唑是选择性磷酸二酯酶-3抑制剂，是常用的血管扩张剂，主要应用于外周血管疾病[8]。西洛他唑联合阿司匹林和氯吡格雷可更有效地抑制血小板选择素P的表达[9]，与双联抗血小板治疗相比，能降低再狭窄、临床事件的发生和支架内血栓的形成。目前，三联抗血小板治疗对PCI术后患者的疗效和安全性仍有争议。因此，本研究对冠心病PCI术后三联抗血小板治疗的疗效和安全性进行了系统评价和Meta分析，以期为临床实践提供更可靠的证据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
随机对照试验（RCT），无论是否采用分配隐藏或盲法。文种不限。
1.1.2 研究对象
确诊为冠心病并行PCI治疗的患者。
1.1.3 干预措施
三联抗血小板治疗（TAT组，阿司匹林+氯吡格雷+西洛他唑）与双联抗血小板治疗（DAT组，阿司匹林+氯吡格雷）比较。两组剂量、疗程不限。
1.1.4 结局指标
①主要结局指标：心脑血管事件（MACCE），主要包括心源性死亡、非致死性心肌梗死、支架内血栓形成、靶血管血运重建（TVR）、靶病变血运重建（TLR）、脑卒中。②次要结局指标：出血事件和不良反应等。
1.1.5 排除标准
①有严重心脑血管疾病、严重呼吸系统疾病、肝、肾器官功能障碍者；②无可用数据或数据明显错误；③随访时间 < 6个月；④对重复发表的文献，仅纳入随访时间最长且数据最完整者。
1.2 文献检索
计算机检索The Cochrane Library（2014年第2期）、PubMed、EMbase、Web of Science、CBM、CNKI、VIP和WanFang Data数据库，检索时限均为从建库至2014年2月。采用自由词和主题词相结合的方式检索文献。中文检索词包括阿司匹林、阿司匹灵、阿斯匹林、乙酰水杨酸、氯吡格雷、波立维、硫酸氢氯吡格雷片、西洛他唑、冠状动脉心脏病、冠心病、冠状动脉内介入手术、冠脉介入术和随机对照试验；英文检索词包括triple antiplatelet therapy、dual antiplatelet therapy、TAT、DAT、Aspirin、clopidogrel、cilostazol、coronary disease、coronary diseases、disease coronary、coronary heart disease、heart disease、coronary、stents、stent、drug-eluting stents、bare metal stent、percutaneous coronary intervention和randomized controlled trial。以PubMed为例，其具体检索策略见框1。
框1 PubMed检索策略
triple antiplatelet therapy OR dual antiplatelet therapy OR TAT OR DAT OR Aspirin OR clopidogrel OR cilostazol coronary OR stents OR stent OR drug-eluting OR stents OR “bare metal stent” OR “percutaneous coronary intervention” coronary disease OR coronary diseases OR coronary heart disease OR heart disease “Randomized Controlled Trial”[Publication Type] “Randomized Controlled Trial as Topic”[MeSH] “Controlled Clinical Trial”[Publication Type] “Controlled Clinical Trial as topic”[MeSH] random* #1 AND #2 AND #3 AND(#4 OR #5 OR #6 OR #7 OR #8)
1.3 文献筛选、资料提取与方法学质量评价
由2位研究员按照纳入与排除标准独立筛选文献和提取资料，如遇分歧，通过讨论解决。资料提取内容主要包括：①一般资料：题目、第一作者姓名、发表日期和文献来源等；②研究对象特征：年龄、性别、干预措施等；③结局指标：心脑血管事件（MACCE）、出血事件和主要不良反应。缺乏的资料通过电话或信件等方式与原作者联系予以补充，以保证相关信息的完整性。
纳入研究的方法学质量评价参照Cochrane Handbook 5.1.0进行。
1.4 统计分析
采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.2软件进行Meta分析。纳入研究结果间的异质性采用用χ2检验进行分析。如各研究结果间无统计学异质性（I2≤50%，P≥0.1），采用固定效应模型进行Meta分析；如各研究结果间存在统计学异质性（I2 > 50%，P < 0.1），则分析其异质性来源，根据可能导致异质性的因素进行亚组分析。若未找到明显的异质性来源或亚组内各研究结果间仍存在明显的统计学异质性时，谨慎采用随机效应模型合并效应量。
2 结果
2.1 文献检索结果
初检出相关文献368篇，通过逐层筛选，最终纳入15个RCT [10-24]。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征与方法学质量评价
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的方法学质量评价
2.3 Meta分析结果
2.3.1 心脑血管事件（MACCE）
共纳入15个研究[10-24]。随机效应模型Meta分析结果显示，TAT组心脑血管事件发生率低于DAT组，其差异有统计学意义[OR=0.50，95%CI（0.39，0.65），P < 0.000 01]（图 2）。
图2
两组心脑血管事件发生率比较的Meta分析
2.3.2 心源性死亡
共纳入13个研究[10-20, 22, 23]。固定效应模型Meta分析结果显示，TAT组心源性死亡发生率低于DAT组，其差异有统计学意义[OR=0.53，95%CI（0.33，0.84），P=0.007]（图 3）。
图3
两组心源性死亡发生率比较的Meta分
2.3.3 支架内血栓形成
共纳入9个研究[10, 12, 14-18, 20, 23]。固定效应模型Meta分析结果显示，TAT组支架内血栓发生率低于DAT组，其差异有统计学意义[OR=0.52，95%CI（0.27，0.99），P=0.05]（图 4）。
图4
两组支架内血栓形成比较的Meta分析
2.3.4 非致死性心肌梗死
共纳入13个研究[10-12, 14-20, 22-24]。固定效应模型Meta分析结果显示，两组差异无统计学意义[OR=0.72，95%CI（0.47，1.10），P=0.13]（图 5）。
图5
两组非致死性心肌梗死发生率比较的Meta分析
2.3.5 靶血管重建
共纳入11个研究[11-15, 17-20, 22, 23]。固定效应模型Meta分析结果显示，TAT组靶血管重建率低于DAT组，其差异有统计学意义[OR=0.63，95%CI（0.51，0.76），P < 0.000 01]（图 6）。
图6
两组靶血管重建发生率比较的Meta分析
共纳入7个研究[10, 14, 16, 18, 20, 21, 24]。随机效应模型Meta分析结果显示两组间差异有统计学意义[OR=0.44，95%CI（0.28，0.70），P=0.000 6]，TAT组的靶病变重建率低于DAT组（图 7）。
图7
两组靶病变重建率比较的Meta分析
2.3.7 脑卒中
共纳入9个研究[10-13, 16, 17, 19, 22, 24]。固定效应模型Meta分析结果显示，两组差异无统计学意义[OR=0.66，95%CI（0.38，1.16），P=0.15]（图 8）。
图8
两组脑卒中发生率比较的Meta分析
2.3.8 出血
共纳入10个研究[12-20, 23]。固定效应模型Meta分析结果显示，两组差异无统计学意义[OR=1.03，95%CI（0.74，1.44），P=0.85]（图 9）。
图9
两组出血事件发生率比较的Meta分析
2.3.9 药物相关性不良反应
安全性评价的Meta分析结果显示，在血小板减少、白细胞减少、肝功损害等指标上，TAT组的发生率与DAT组比较，差异无统计学意义；而在胃肠道反应、心悸、头痛和皮疹方面DAT组优于TAT组（P < 0.05），尚未见因头痛、心悸等停药的病例（表 3）。这些结果显示三联抗凝治疗并未增加严重不良反应发生率。
表3
药物相关性不良反应的Meta分析结果汇总
3 讨论
PCI治疗冠心病的疗效已被众多研究证实。然而，严重并发症仍是PCI术后的重要临床问题。有研究[25]表明，辅助应用抗血小板药物可降低支架内血栓形成，提高PCI成功率。与DAT比较，TAT再狭窄率更低[26, 27]。本次Meta分析共纳入15个RCT，6 980例冠心病患者。Meta分析结果显示：在心源性死亡、非致死性心肌梗死、支架内血栓形成、靶血管血运重建（TVR）、靶病变血运重建（TLR）、脑卒中等心脑血管事件（MACCE）的发生率方面，TAT组均优于DAT组。而两组出血事件发生率差异无统计学意义，提示TAT不会增加患者的出血风险。此外，两组不良反应如血小板减少、白细胞减少、肝功损害等发生率无统计学差异。
经皮腔内冠状动脉成形术（PTCA）被认为是治疗冠心病安全、高效的方法，在临床上得到广泛使用。但血管再狭窄是PCI术后的主要危险，支架内血栓形成和动脉粥样硬化性血栓形成的关键原因是PCI术后的血小板活化和聚集[28, 29]，所以抗血小板治疗药物在PCI术后被常规应用。阿司匹林联合氯吡格雷用于冠心病治疗取得了较好的疗效[30, 31]，但并非所有患者均可从中获益[32]。最近，有临床试验证明，联合抗血小板治疗可以减少血小板的激活和聚集，从而降低患者缺血性事件的发生率[32, 33]。西洛他唑是一种磷酸二酯酶抑制剂，通过抑制血小板细胞内磷酸二酯酶活性，使环磷酸腺苷的浓度增高，西洛他唑对二磷酸腺苷、胶原、花生四烯酸和肾上腺素诱导的一次聚集和二次聚集均有抑制作用[34]，从而减少了血栓等心血管事件的发生。此外，西洛他唑还可抑制内皮细胞血小板衍生生长因子的产生，扩张动脉血管床，增加细胞内一氧化氮的生成，减少新生内膜的增生和重构，减少支架术后再狭窄[35, 36]。西洛他唑的上述特点减少了缺血性心脏事件的发生率。
本系统评价更新了先前的Meta分析，与Wang等[37]和Umesh等[38]的研究相比，本次系统评价纳入了最近的英文文献，样本量较大。与Umesh等[38]的研究结果相比，本次Meta分析的结果与之一致；而与Wang等[37]的研究相比，本Meta分析更侧重于对安全性指标的评价。
本研究的局限性：①各研究在药物剂量及随访时间上有一定差异；②患者植入支架的型号、材质不同，可能对研究结果有一定的影响；③ Meta分析中部分指标的样本量偏小；④纳入的15个RCT中，5个[12-14, 16, 22]未报告具体的随机方法，11个[10, 11, 17, 20]未报告分配隐藏的实施情况，7个[11-14, 22-24]未报告盲法，2个[15, 19]未实施盲法，其均可能影响结果的可靠性。
总之，冠心病PCI术后三联抗血小板治疗的疗效优于双联抗血小板治疗，且不会增加患者的出血率及药物相关不良反应。但受纳入研究及病例数较少等限制，上述结论仍需开展更多高质量的研究予以验证。
经皮冠状动脉介入（PCI），也被称为冠状血管成形术，是用于治疗冠状动脉狭窄的非手术方法[1]，是现代冠心病的主要治疗方法之一[2]。术后支架内血栓发生率虽低，但一旦发生会给患者带来致命的打击[3]。在PCI治疗中使用植入式血管支架会增加冠状动脉内膜损伤和血小板活化，增加血栓形成的危险[4]。心肌梗死（MI）患者诱导的血栓性疾病1年死亡率为15.8%左右[5]。因此，抗血小板治疗已成为其基础治疗的重点，备受临床医生关注[6]。
抗血小板治疗在冠状动脉介入治疗中扮演着重要角色，双联抗血小板治疗（DAT：阿司匹林和氯吡格雷）可降低支架内血栓形成的风险。然而，有研究证明，阿司匹林和氯吡格雷抵抗具有发生临床严重后果的危险，如频发心肌梗死、中风和死亡[7]。新的三联抗血小板治疗（TAT：阿司匹林、氯吡格雷、西洛他唑）已受到广泛关注。西洛他唑是选择性磷酸二酯酶-3抑制剂，是常用的血管扩张剂，主要应用于外周血管疾病[8]。西洛他唑联合阿司匹林和氯吡格雷可更有效地抑制血小板选择素P的表达[9]，与双联抗血小板治疗相比，能降低再狭窄、临床事件的发生和支架内血栓的形成。目前，三联抗血小板治疗对PCI术后患者的疗效和安全性仍有争议。因此，本研究对冠心病PCI术后三联抗血小板治疗的疗效和安全性进行了系统评价和Meta分析，以期为临床实践提供更可靠的证据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
随机对照试验（RCT），无论是否采用分配隐藏或盲法。文种不限。
1.1.2 研究对象
确诊为冠心病并行PCI治疗的患者。
1.1.3 干预措施
三联抗血小板治疗（TAT组，阿司匹林+氯吡格雷+西洛他唑）与双联抗血小板治疗（DAT组，阿司匹林+氯吡格雷）比较。两组剂量、疗程不限。
1.1.4 结局指标
①主要结局指标：心脑血管事件（MACCE），主要包括心源性死亡、非致死性心肌梗死、支架内血栓形成、靶血管血运重建（TVR）、靶病变血运重建（TLR）、脑卒中。②次要结局指标：出血事件和不良反应等。
1.1.5 排除标准
①有严重心脑血管疾病、严重呼吸系统疾病、肝、肾器官功能障碍者；②无可用数据或数据明显错误；③随访时间 < 6个月；④对重复发表的文献，仅纳入随访时间最长且数据最完整者。
1.2 文献检索
计算机检索The Cochrane Library（2014年第2期）、PubMed、EMbase、Web of Science、CBM、CNKI、VIP和WanFang Data数据库，检索时限均为从建库至2014年2月。采用自由词和主题词相结合的方式检索文献。中文检索词包括阿司匹林、阿司匹灵、阿斯匹林、乙酰水杨酸、氯吡格雷、波立维、硫酸氢氯吡格雷片、西洛他唑、冠状动脉心脏病、冠心病、冠状动脉内介入手术、冠脉介入术和随机对照试验；英文检索词包括triple antiplatelet therapy、dual antiplatelet therapy、TAT、DAT、Aspirin、clopidogrel、cilostazol、coronary disease、coronary diseases、disease coronary、coronary heart disease、heart disease、coronary、stents、stent、drug-eluting stents、bare metal stent、percutaneous coronary intervention和randomized controlled trial。以PubMed为例，其具体检索策略见框1。
框1 PubMed检索策略
triple antiplatelet therapy OR dual antiplatelet therapy OR TAT OR DAT OR Aspirin OR clopidogrel OR cilostazol coronary OR stents OR stent OR drug-eluting OR stents OR “bare metal stent” OR “percutaneous coronary intervention” coronary disease OR coronary diseases OR coronary heart disease OR heart disease “Randomized Controlled Trial”[Publication Type] “Randomized Controlled Trial as Topic”[MeSH] “Controlled Clinical Trial”[Publication Type] “Controlled Clinical Trial as topic”[MeSH] random* #1 AND #2 AND #3 AND(#4 OR #5 OR #6 OR #7 OR #8)
1.3 文献筛选、资料提取与方法学质量评价
由2位研究员按照纳入与排除标准独立筛选文献和提取资料，如遇分歧，通过讨论解决。资料提取内容主要包括：①一般资料：题目、第一作者姓名、发表日期和文献来源等；②研究对象特征：年龄、性别、干预措施等；③结局指标：心脑血管事件（MACCE）、出血事件和主要不良反应。缺乏的资料通过电话或信件等方式与原作者联系予以补充，以保证相关信息的完整性。
纳入研究的方法学质量评价参照Cochrane Handbook 5.1.0进行。
1.4 统计分析
采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.2软件进行Meta分析。纳入研究结果间的异质性采用用χ2检验进行分析。如各研究结果间无统计学异质性（I2≤50%，P≥0.1），采用固定效应模型进行Meta分析；如各研究结果间存在统计学异质性（I2 > 50%，P < 0.1），则分析其异质性来源，根据可能导致异质性的因素进行亚组分析。若未找到明显的异质性来源或亚组内各研究结果间仍存在明显的统计学异质性时，谨慎采用随机效应模型合并效应量。
2 结果
2.1 文献检索结果
初检出相关文献368篇，通过逐层筛选，最终纳入15个RCT [10-24]。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征与方法学质量评价
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的方法学质量评价
2.3 Meta分析结果
2.3.1 心脑血管事件（MACCE）
共纳入15个研究[10-24]。随机效应模型Meta分析结果显示，TAT组心脑血管事件发生率低于DAT组，其差异有统计学意义[OR=0.50，95%CI（0.39，0.65），P < 0.000 01]（图 2）。
图2
两组心脑血管事件发生率比较的Meta分析
2.3.2 心源性死亡
共纳入13个研究[10-20, 22, 23]。固定效应模型Meta分析结果显示，TAT组心源性死亡发生率低于DAT组，其差异有统计学意义[OR=0.53，95%CI（0.33，0.84），P=0.007]（图 3）。
图3
两组心源性死亡发生率比较的Meta分
2.3.3 支架内血栓形成
共纳入9个研究[10, 12, 14-18, 20, 23]。固定效应模型Meta分析结果显示，TAT组支架内血栓发生率低于DAT组，其差异有统计学意义[OR=0.52，95%CI（0.27，0.99），P=0.05]（图 4）。
图4
两组支架内血栓形成比较的Meta分析
2.3.4 非致死性心肌梗死
共纳入13个研究[10-12, 14-20, 22-24]。固定效应模型Meta分析结果显示，两组差异无统计学意义[OR=0.72，95%CI（0.47，1.10），P=0.13]（图 5）。
图5
两组非致死性心肌梗死发生率比较的Meta分析
2.3.5 靶血管重建
共纳入11个研究[11-15, 17-20, 22, 23]。固定效应模型Meta分析结果显示，TAT组靶血管重建率低于DAT组，其差异有统计学意义[OR=0.63，95%CI（0.51，0.76），P < 0.000 01]（图 6）。
图6
两组靶血管重建发生率比较的Meta分析
共纳入7个研究[10, 14, 16, 18, 20, 21, 24]。随机效应模型Meta分析结果显示两组间差异有统计学意义[OR=0.44，95%CI（0.28，0.70），P=0.000 6]，TAT组的靶病变重建率低于DAT组（图 7）。
图7
两组靶病变重建率比较的Meta分析
2.3.7 脑卒中
共纳入9个研究[10-13, 16, 17, 19, 22, 24]。固定效应模型Meta分析结果显示，两组差异无统计学意义[OR=0.66，95%CI（0.38，1.16），P=0.15]（图 8）。
图8
两组脑卒中发生率比较的Meta分析
2.3.8 出血
共纳入10个研究[12-20, 23]。固定效应模型Meta分析结果显示，两组差异无统计学意义[OR=1.03，95%CI（0.74，1.44），P=0.85]（图 9）。
图9
两组出血事件发生率比较的Meta分析
2.3.9 药物相关性不良反应
安全性评价的Meta分析结果显示，在血小板减少、白细胞减少、肝功损害等指标上，TAT组的发生率与DAT组比较，差异无统计学意义；而在胃肠道反应、心悸、头痛和皮疹方面DAT组优于TAT组（P < 0.05），尚未见因头痛、心悸等停药的病例（表 3）。这些结果显示三联抗凝治疗并未增加严重不良反应发生率。
表3
药物相关性不良反应的Meta分析结果汇总
3 讨论
PCI治疗冠心病的疗效已被众多研究证实。然而，严重并发症仍是PCI术后的重要临床问题。有研究[25]表明，辅助应用抗血小板药物可降低支架内血栓形成，提高PCI成功率。与DAT比较，TAT再狭窄率更低[26, 27]。本次Meta分析共纳入15个RCT，6 980例冠心病患者。Meta分析结果显示：在心源性死亡、非致死性心肌梗死、支架内血栓形成、靶血管血运重建（TVR）、靶病变血运重建（TLR）、脑卒中等心脑血管事件（MACCE）的发生率方面，TAT组均优于DAT组。而两组出血事件发生率差异无统计学意义，提示TAT不会增加患者的出血风险。此外，两组不良反应如血小板减少、白细胞减少、肝功损害等发生率无统计学差异。
经皮腔内冠状动脉成形术（PTCA）被认为是治疗冠心病安全、高效的方法，在临床上得到广泛使用。但血管再狭窄是PCI术后的主要危险，支架内血栓形成和动脉粥样硬化性血栓形成的关键原因是PCI术后的血小板活化和聚集[28, 29]，所以抗血小板治疗药物在PCI术后被常规应用。阿司匹林联合氯吡格雷用于冠心病治疗取得了较好的疗效[30, 31]，但并非所有患者均可从中获益[32]。最近，有临床试验证明，联合抗血小板治疗可以减少血小板的激活和聚集，从而降低患者缺血性事件的发生率[32, 33]。西洛他唑是一种磷酸二酯酶抑制剂，通过抑制血小板细胞内磷酸二酯酶活性，使环磷酸腺苷的浓度增高，西洛他唑对二磷酸腺苷、胶原、花生四烯酸和肾上腺素诱导的一次聚集和二次聚集均有抑制作用[34]，从而减少了血栓等心血管事件的发生。此外，西洛他唑还可抑制内皮细胞血小板衍生生长因子的产生，扩张动脉血管床，增加细胞内一氧化氮的生成，减少新生内膜的增生和重构，减少支架术后再狭窄[35, 36]。西洛他唑的上述特点减少了缺血性心脏事件的发生率。
本系统评价更新了先前的Meta分析，与Wang等[37]和Umesh等[38]的研究相比，本次系统评价纳入了最近的英文文献，样本量较大。与Umesh等[38]的研究结果相比，本次Meta分析的结果与之一致；而与Wang等[37]的研究相比，本Meta分析更侧重于对安全性指标的评价。
本研究的局限性：①各研究在药物剂量及随访时间上有一定差异；②患者植入支架的型号、材质不同，可能对研究结果有一定的影响；③ Meta分析中部分指标的样本量偏小；④纳入的15个RCT中，5个[12-14, 16, 22]未报告具体的随机方法，11个[10, 11, 17, 20]未报告分配隐藏的实施情况，7个[11-14, 22-24]未报告盲法，2个[15, 19]未实施盲法，其均可能影响结果的可靠性。
总之，冠心病PCI术后三联抗血小板治疗的疗效优于双联抗血小板治疗，且不会增加患者的出血率及药物相关不良反应。但受纳入研究及病例数较少等限制，上述结论仍需开展更多高质量的研究予以验证。
