引用本文： 刘洋, 张绍敏, 吴锦晖. 房颤合并冠心病老年患者抗栓治疗方案的循证实践. 中国循证医学杂志, 2014, 14(12): 1533-1536. doi: 10.7507/1672-2531.20140245 复制
1 临床资料
患者，男，69岁。因“反复心悸30年，再发4天”就诊。入院辅助检查：心脏彩超提示“左房稍增大（33 mm×59 mm×46 mm），各瓣膜形态及结构未见明显异常”；冠脉造影提示“前降支近中段轻度狭窄，回旋支中段局限性狭窄95%；右冠状动脉近端狭窄30%，既往心电图提示心房纤颤”。根据病史和检查结果，临床诊断“冠心病、心房颤动”。
2 提出问题
针对房颤合并冠心病患者提出问题：如何在降低抗栓治疗所致出血风险的同时，尽量减少冠脉事件发生并降低中风风险？
稳定型冠心病患者的抗血栓治疗可分为一级预防和二级预防。在冠心病的一级预防中，已有研究证实低剂量阿司匹林能安全有效地预防冠状动脉疾病[1]。低剂量的华法林和阿司匹林联用更有效，但可能会增加患者的出血风险[2]。在冠心病二级预防中，低剂量阿司匹林对稳定型冠心病安全有效[3]。当患者对阿司匹林不耐受时，氯吡格雷可作为替代[4, 5]。对于房颤患者，使用华法林与安慰剂相比，发生中风风险相对降低64% [5]。最新研究显示，患者在合理使用华法林的情况下，阿司匹林与华法林导致大出血的风险几乎相等[6]。对大多数患者而言，平衡降低中风和出血的风险后，更倾向于使用华法林[7]。由此可见，对患有房颤合并冠心病的老年患者，发生恶性心血管事件的风险极高，而不当的抗栓治疗方案导致大出血甚至死亡的风险也明显增加，因此，此类患者抗栓治疗方案亟需明确。基于这些问题，本研究拟检索相关文献，评估房颤合并冠心病患者抗凝治疗、抗血小板治疗的效果，为临床诊治提供依据。
3 文献检索
计算机检索PubMed、MEDLINE（Ovid）、EMbase、The Cochrane Library（2014年第5期），查找所有关于房颤合并冠心病患者抗凝、抗血小板治疗的临床试验和Meta分析，检索时限截至2014年5月。主要检索词包括atrial fibrillation、coronary disease、coronary heart disease、aspirin、warfarin。从所获文献中，筛选出相关临床试验和Meta分析，并对其进行评估。
4 结果
文献检索策略及结果见表 1。
表1
文献检索策略及结果
美国心脏协会/美国心脏病学院/欧洲心脏病协会的指南对中到重度中风风险的房颤患者，服用抗凝药物治疗是Ⅰ类治疗方案[8]，但对房颤合并稳定性冠心病患者的抗血栓治疗方案却不明确，这对治疗高中风和出血风险的此类老年患者则是更大的挑战。Hart等[9, 10]指出，口服抗凝药物较抗血小板治疗能更有效地减少与房颤相关的血栓栓塞事件的发生，但对稳定性冠心病患者以及那些接受经皮冠状动脉介入（PCI）的患者而言，应首选抗血小板药物[11]。房颤合并伴冠心病老年患者若同时使用阿司匹林、氯吡格雷和华法林，在获得更显著的抗血栓效果的同时，却增加了大出血的风险。
2012年，一个回顾性研究（B级证据）[12]通过比较不同年龄段房颤合并冠心病老年患者的抗血栓治疗方案与预后的关系来确定最适合该类患者的抗血栓治疗方案。该研究纳入65岁以上房颤合并冠心病患者2 300例，随访率为98%，按抗血栓治疗方案将患者分为抗凝治疗（第一组）、抗血小板治疗（第二组）、抗凝加抗血小板治疗（第三组）。通过1年随访，结果显示：第二组（阿司匹林、氯吡格雷或两者联用）与第一组（华法林）相比较，1年死亡率差异无统计学意义[HR=1.05，95%CI（0.53，2.08），P=0.89）]，两组间1年内的心肌梗死/中风发生率差异无统计学意义[HR=0.94，95%CI（0.51，1.75），P=0.85]。研究人员同时观察到，第三组患者与第一组患者相比，1年死亡率差异无统计学意义[HR=0.90，95%CI（0.46，1.76），P=0.76]，两组间心肌梗死/中风发生率的差异也无统计学意义[HR=0.92，95%CI（0.50，1.70），P=0.78]，说明针对房颤合并冠心病的老年患者，单独抗凝、抗血小板、抗凝加抗血小板治疗均能很好地防止中风/心梗的发生，疗效无明显差异。而使用ATRIA量表对这3组患者进行出血风险评估后发现，第三组患者出血风险较第一组和第二组明显增加。该研究的结论为：65岁以上的房颤合并冠心病患者，3种治疗方案的抗血栓效果无明显差异，但同时抗凝、抗血小板治疗，发生大出血的风险明显增加，建议单独抗凝或者抗血小板治疗。
ACC/AHA/ESC指南中，推荐PCI术后的冠心病合并房颤患者使用三联疗法（华法林、阿司匹林、氯吡格雷）[13]抗血栓形成（C级证据），但目前尚无前瞻性试验证实这一方案，且指南未对65岁以上患者的治疗方案做出说明。此外，高龄、高血压、肝肾功能异常、卒中史等诸多因素也与大出血有关，三联疗法对此类老年患者是否安全，仍值得商榷。两个关于PCI术后抗栓治疗的回顾性研究（B级证据）[14, 25]结果显示，三联疗法（阿司匹林加氯吡格雷加华法林）与双联抗血小板（阿司匹林加氯吡格雷）相比，三联疗法大出血风险是双联抗血小板的5倍，可见双联抗血小板有效且更为安全。
DeEugenio等[13]在一个关于长期服用华法林的患者接受PCI术后加用双联抗血小板的研究，试验组纳入2000年1月至2005年9月行PCI术后的97例房颤合并冠心病患者，随访率为97%，使用三联疗法（阿司匹林加氯吡格雷加华法林）抗血栓治疗，对照组纳入同时期97例房颤合并冠心病患者，随访率97%，进行双联抗血小板（阿司匹林加氯吡格雷）治疗，随访评价时间为182天。该试验结果显示，试验组发生14例大出血，对照组发生3例大出血，两组差异有统计学意义[HR=5.0，95%CI（1.4，17.8），P=0.012]。因此，与双联抗血小板治疗比较，三联抗凝、抗血小板治疗会明显增加患者大出血风险。对于PCI术后的房颤合并冠心病患者，双联抗血小板能够降低心肌梗死/中风的风险。同时抗凝、抗血小板治疗，出血风险增加，患者的净获益降低。
三联疗法引起大出血的风险促使我们选择出血风险更小的治疗方法，但到目前为止尚无相关的随机对照试验专门解决房颤合并冠心病患者抗血栓治疗的问题。2011年，欧洲共识文件[21-22]和北美共识文件[16, 17]认为，房颤血栓风险评分（CHA2DS2-VASc）≥4时，三联疗法较单独抗凝虽能减少中风的风险，但有研究表明，三联疗法6个月后导致大出血的相对危险度较高，对于存在较高出血风险的老年患者不适用[18, 19]。
5 应用证据
综上所述，该类研究虽缺少论证强度高的随机对照试验，但采用论证强度较高的回顾性研究方法，基本能排除混杂因素的影响，观察对象能代表 65岁以上房颤合并冠心病患者的日常人群，随访时间较长，随访率符合要求，对实施的方法、结果判读及参考方法有具体规定，研究结果真实可信。总之，目前尚无明确的房颤合并稳定性冠心病老年患者抗凝、抗血小板的治疗方案。选择使用抗凝治疗、双联血小板治疗，抑或三联疗法均必须由进一步的随机对照试验确定。但对于存在较高出血风险的此类老年患者，双联抗血小板方案的净获益最大。对于房颤合并冠心病患者抗凝抗血小板治疗的困难在于冠心病患者使用抗血小板药物预防冠脉事件的发生，而房颤患者更倾向于使用抗凝药物来防止中风和血栓栓塞。如果联合抗血小板药物和抗凝药物预防冠脉事件和中风，会增加大出血的风险。本例患者房颤抗凝治疗出血风险（HAS-BLED）评分2分（年龄、既往中风史），CHA2DS2-VASc评分2分（年龄、卒中），属于发生血栓栓塞的中度危险人群。考虑患者的出血风险评分等于房颤血栓风险评分，且为PCI术后的房颤合并稳定性冠心病老年患者，在抗凝抗血小板治疗方案的选择上更加慎重。根据以上研究给予的启示，我们暂时未使用三联疗法（华法林、阿司匹林、氯吡格雷）抗血栓。由于该患者刚完成冠状动脉介入治疗，我们将继续联用阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板9～12个月，定期监测各项血液指标。
由于纳入研究的人群为老年患者，缺少前瞻性的随机对照试验，研究结果异质性较大，使研究证据质量受影响。通过检索得到的证据虽有不足，但此次循证实践为我们培养循证医学思维提供了方法，并通过循证指导我们的临床实践。检索证据后，虽未最终得出明确的房颤合并冠心病老年患者的抗栓治疗方案，但对未来研究老年患者抗栓治疗的方案指明了方向。
1 临床资料
患者，男，69岁。因“反复心悸30年，再发4天”就诊。入院辅助检查：心脏彩超提示“左房稍增大（33 mm×59 mm×46 mm），各瓣膜形态及结构未见明显异常”；冠脉造影提示“前降支近中段轻度狭窄，回旋支中段局限性狭窄95%；右冠状动脉近端狭窄30%，既往心电图提示心房纤颤”。根据病史和检查结果，临床诊断“冠心病、心房颤动”。
2 提出问题
针对房颤合并冠心病患者提出问题：如何在降低抗栓治疗所致出血风险的同时，尽量减少冠脉事件发生并降低中风风险？
稳定型冠心病患者的抗血栓治疗可分为一级预防和二级预防。在冠心病的一级预防中，已有研究证实低剂量阿司匹林能安全有效地预防冠状动脉疾病[1]。低剂量的华法林和阿司匹林联用更有效，但可能会增加患者的出血风险[2]。在冠心病二级预防中，低剂量阿司匹林对稳定型冠心病安全有效[3]。当患者对阿司匹林不耐受时，氯吡格雷可作为替代[4, 5]。对于房颤患者，使用华法林与安慰剂相比，发生中风风险相对降低64% [5]。最新研究显示，患者在合理使用华法林的情况下，阿司匹林与华法林导致大出血的风险几乎相等[6]。对大多数患者而言，平衡降低中风和出血的风险后，更倾向于使用华法林[7]。由此可见，对患有房颤合并冠心病的老年患者，发生恶性心血管事件的风险极高，而不当的抗栓治疗方案导致大出血甚至死亡的风险也明显增加，因此，此类患者抗栓治疗方案亟需明确。基于这些问题，本研究拟检索相关文献，评估房颤合并冠心病患者抗凝治疗、抗血小板治疗的效果，为临床诊治提供依据。
3 文献检索
计算机检索PubMed、MEDLINE（Ovid）、EMbase、The Cochrane Library（2014年第5期），查找所有关于房颤合并冠心病患者抗凝、抗血小板治疗的临床试验和Meta分析，检索时限截至2014年5月。主要检索词包括atrial fibrillation、coronary disease、coronary heart disease、aspirin、warfarin。从所获文献中，筛选出相关临床试验和Meta分析，并对其进行评估。
4 结果
文献检索策略及结果见表 1。
表1
文献检索策略及结果
美国心脏协会/美国心脏病学院/欧洲心脏病协会的指南对中到重度中风风险的房颤患者，服用抗凝药物治疗是Ⅰ类治疗方案[8]，但对房颤合并稳定性冠心病患者的抗血栓治疗方案却不明确，这对治疗高中风和出血风险的此类老年患者则是更大的挑战。Hart等[9, 10]指出，口服抗凝药物较抗血小板治疗能更有效地减少与房颤相关的血栓栓塞事件的发生，但对稳定性冠心病患者以及那些接受经皮冠状动脉介入（PCI）的患者而言，应首选抗血小板药物[11]。房颤合并伴冠心病老年患者若同时使用阿司匹林、氯吡格雷和华法林，在获得更显著的抗血栓效果的同时，却增加了大出血的风险。
2012年，一个回顾性研究（B级证据）[12]通过比较不同年龄段房颤合并冠心病老年患者的抗血栓治疗方案与预后的关系来确定最适合该类患者的抗血栓治疗方案。该研究纳入65岁以上房颤合并冠心病患者2 300例，随访率为98%，按抗血栓治疗方案将患者分为抗凝治疗（第一组）、抗血小板治疗（第二组）、抗凝加抗血小板治疗（第三组）。通过1年随访，结果显示：第二组（阿司匹林、氯吡格雷或两者联用）与第一组（华法林）相比较，1年死亡率差异无统计学意义[HR=1.05，95%CI（0.53，2.08），P=0.89）]，两组间1年内的心肌梗死/中风发生率差异无统计学意义[HR=0.94，95%CI（0.51，1.75），P=0.85]。研究人员同时观察到，第三组患者与第一组患者相比，1年死亡率差异无统计学意义[HR=0.90，95%CI（0.46，1.76），P=0.76]，两组间心肌梗死/中风发生率的差异也无统计学意义[HR=0.92，95%CI（0.50，1.70），P=0.78]，说明针对房颤合并冠心病的老年患者，单独抗凝、抗血小板、抗凝加抗血小板治疗均能很好地防止中风/心梗的发生，疗效无明显差异。而使用ATRIA量表对这3组患者进行出血风险评估后发现，第三组患者出血风险较第一组和第二组明显增加。该研究的结论为：65岁以上的房颤合并冠心病患者，3种治疗方案的抗血栓效果无明显差异，但同时抗凝、抗血小板治疗，发生大出血的风险明显增加，建议单独抗凝或者抗血小板治疗。
ACC/AHA/ESC指南中，推荐PCI术后的冠心病合并房颤患者使用三联疗法（华法林、阿司匹林、氯吡格雷）[13]抗血栓形成（C级证据），但目前尚无前瞻性试验证实这一方案，且指南未对65岁以上患者的治疗方案做出说明。此外，高龄、高血压、肝肾功能异常、卒中史等诸多因素也与大出血有关，三联疗法对此类老年患者是否安全，仍值得商榷。两个关于PCI术后抗栓治疗的回顾性研究（B级证据）[14, 25]结果显示，三联疗法（阿司匹林加氯吡格雷加华法林）与双联抗血小板（阿司匹林加氯吡格雷）相比，三联疗法大出血风险是双联抗血小板的5倍，可见双联抗血小板有效且更为安全。
DeEugenio等[13]在一个关于长期服用华法林的患者接受PCI术后加用双联抗血小板的研究，试验组纳入2000年1月至2005年9月行PCI术后的97例房颤合并冠心病患者，随访率为97%，使用三联疗法（阿司匹林加氯吡格雷加华法林）抗血栓治疗，对照组纳入同时期97例房颤合并冠心病患者，随访率97%，进行双联抗血小板（阿司匹林加氯吡格雷）治疗，随访评价时间为182天。该试验结果显示，试验组发生14例大出血，对照组发生3例大出血，两组差异有统计学意义[HR=5.0，95%CI（1.4，17.8），P=0.012]。因此，与双联抗血小板治疗比较，三联抗凝、抗血小板治疗会明显增加患者大出血风险。对于PCI术后的房颤合并冠心病患者，双联抗血小板能够降低心肌梗死/中风的风险。同时抗凝、抗血小板治疗，出血风险增加，患者的净获益降低。
三联疗法引起大出血的风险促使我们选择出血风险更小的治疗方法，但到目前为止尚无相关的随机对照试验专门解决房颤合并冠心病患者抗血栓治疗的问题。2011年，欧洲共识文件[21-22]和北美共识文件[16, 17]认为，房颤血栓风险评分（CHA2DS2-VASc）≥4时，三联疗法较单独抗凝虽能减少中风的风险，但有研究表明，三联疗法6个月后导致大出血的相对危险度较高，对于存在较高出血风险的老年患者不适用[18, 19]。
5 应用证据
综上所述，该类研究虽缺少论证强度高的随机对照试验，但采用论证强度较高的回顾性研究方法，基本能排除混杂因素的影响，观察对象能代表 65岁以上房颤合并冠心病患者的日常人群，随访时间较长，随访率符合要求，对实施的方法、结果判读及参考方法有具体规定，研究结果真实可信。总之，目前尚无明确的房颤合并稳定性冠心病老年患者抗凝、抗血小板的治疗方案。选择使用抗凝治疗、双联血小板治疗，抑或三联疗法均必须由进一步的随机对照试验确定。但对于存在较高出血风险的此类老年患者，双联抗血小板方案的净获益最大。对于房颤合并冠心病患者抗凝抗血小板治疗的困难在于冠心病患者使用抗血小板药物预防冠脉事件的发生，而房颤患者更倾向于使用抗凝药物来防止中风和血栓栓塞。如果联合抗血小板药物和抗凝药物预防冠脉事件和中风，会增加大出血的风险。本例患者房颤抗凝治疗出血风险（HAS-BLED）评分2分（年龄、既往中风史），CHA2DS2-VASc评分2分（年龄、卒中），属于发生血栓栓塞的中度危险人群。考虑患者的出血风险评分等于房颤血栓风险评分，且为PCI术后的房颤合并稳定性冠心病老年患者，在抗凝抗血小板治疗方案的选择上更加慎重。根据以上研究给予的启示，我们暂时未使用三联疗法（华法林、阿司匹林、氯吡格雷）抗血栓。由于该患者刚完成冠状动脉介入治疗，我们将继续联用阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板9～12个月，定期监测各项血液指标。
由于纳入研究的人群为老年患者，缺少前瞻性的随机对照试验，研究结果异质性较大，使研究证据质量受影响。通过检索得到的证据虽有不足，但此次循证实践为我们培养循证医学思维提供了方法，并通过循证指导我们的临床实践。检索证据后，虽未最终得出明确的房颤合并冠心病老年患者的抗栓治疗方案，但对未来研究老年患者抗栓治疗的方案指明了方向。
