引用本文： 腰利云, 施根林. 联合检测CA153、CA125和CEA对乳腺癌诊断价值的Meta分析. 中国循证医学杂志, 2015, 15(1): 54-61. doi: 10.7507/1672-2531.20150011 复制
乳腺癌（breast cancer）是严重威胁女性健康的主要疾病之一。近年来，其发病率已居女性恶性肿瘤之首 [1-3]，因此乳腺癌防治已成为亟待解决的问题。由于乳腺癌病因尚不明确，早期诊断和早期综合治疗就成为防治乳腺癌最有效的手段 [4]。目前多采用肿瘤标志物检测来诊断乳腺癌及判断肿瘤复发、转移及评价术后疗效 [5-7]。
糖类抗原153（carbohydrate antigen，CA153）是一个重要的肿瘤标志物，其在诊断和评估乳腺癌术后的疗效方面有一定价值。相关报道和研究已有很多，但单独检测用于乳腺癌的诊断灵敏度较低，临床上常采用联合检测多种肿瘤标志物来提高检测的灵敏度 [8-28]。单独检测和联合检测其诊断效能有无差异，这一问题需要通过循证医学证据来回答。为此，本研究收集公开发表的乳腺癌诊断中单独检测CA153和联合检测CA153、糖类抗原125（carbohydrate antigen，CA125）和癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）的相关诊断准确性研究，采用系统评价和Meta分析方法，比较和评价其诊断价值，以期为这三种肿瘤标志物在乳腺癌诊断中的应用提供循证医学证据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
血清CA153、CA125、CEA联合检测诊断乳腺癌的诊断性试验。文种限中、英文。
1.1.2 研究对象
① 乳腺癌患者和易误诊为乳腺癌的良性病变、正常健康人，接受过CA153、CA125、CEA联合检测，最终经病理学或细胞学检查而确诊；② 能获得CA153、CA125、CEA三者联合检测诊断乳腺癌的真阳性值（TP）、假阳性值（FP）、假阴性值（FN）、真阴性值（TN）等原始数据；③ 能获得单独检测CA153的真阳性值（TP）、假阳性值（FP）、假阴性值（FN）、真阴性值（TN）等原始数据。
1.1.3 诊断方法
待评价试验为血清CA153、CA125、CEA联合检测诊断乳腺癌的诊断性试验，以细胞学或病理学的诊断结果为金标准。
1.1.4 评价指标
灵敏度（Sen）、特异度（Spe）、诊断比值比（DOR）、受试者工作特征曲线（SROC）下面积（AUC）和诊断Q指数。
1.1.5 排除标准
① 文摘、会议、讲座类文献；② 病例组患者诊断金标准不明确或未经金标准证实；③ 重复发表文献；④ 诊断数据资料不完整或有误；⑤ 以QUADAS评价为低质量的研究（＜7分）。
1.2 检索策略
计算机检索PubMed（2004.1.1～2014.4.16）、EMbase（2004.1.1～2014.4.16）、The Cochrane Library（2014年第3期）、CBM（2004.1.1～2014.4.16）、CNKI（2004.1.1～2014.4.16）、VIP（2004.1.1～2014.4.16）和WanFang Data（2004.1.1～2014.4.16），搜集有关联合检测CA153、CA125和CEA诊断乳腺癌的诊断性试验。同时追溯纳入文献的参考文献。
采用主题词与自由词相结合的方式进行检索。中文检索词包括乳腺癌、糖类抗原、癌胚抗原、CA153、CA125、CEA、诊断，英文检索词包括breast cancer、breast carcinoma、CA153、CA125、CEA、diagnosis。以PubMed为例，其具体检索策略见框1。
框 1 PubMed检索策略
#1 breast cancer [Title/Abstract] #2 breast cancer [Mesh] #3 breast carcinoma [Title/Abstract] #4 breast carcinoma [Mesh] #5 breast neoplasm [Title/Abstract] #6 breast neoplasm [Mesh] #7 #l OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6 #8 CA153 [Title/Abstract] #9 CEA [Title/Abstract] #10 CA125 [Title/Abstract] #11 #7 AND #8 AND #9 AND #10
1.3 文献筛选、资料提取与质量评价
由2位评价员按照纳入与排除标准独立筛选文献、提取资料和评价质量。如遇分歧则讨论解决或交由第三方协助裁定。
采用自制的资料提取表提取资料，提取内容主要包括：① 纳入研究的基本信息，包括研究题目、第一作者、发表杂志及时间等；② 研究设计类型及质量评价的关键要素；③ 病例组与对照组患者基本情况，包括样本量、对照组的构成、年龄、性别等；④ 两种检查方法：分别获取诊断四格表数据TP、FP、FN、TN。然后采用诊断性试验准确性质量评价工具QUADAS [29]评估纳入研究的方法学质量。
1.4 统计分析
首先采用Meta-Disc 1.4 [30]软件分析异质性，包括阈值效应和非阈值效应引起的异质性，以及异质性来源。通过ROC曲线平面图和计算灵敏度对数与（1-特异度）对数的Spearman相关系数来检验有无阈值效应，若平面图呈“肩臂状”分布，和/或Spearman相关系数P值＜0.05，提示存在阈值效应。如存在阈值效应，则数据合并的最佳方式是拟合SROC曲线并计算AUC，或应用其他统计量如Q*指数。若无阈值效应，则计算其合并的Sen、Spe、DOR，并绘制SROC曲线，计算AUC。对于非阈值效应所致异质性，通过亚组分析等方式进行处理。
2 结果
2.1 文献检索结果
初检出相关文献255篇，经逐层筛选后，最终纳入21个研究 [8-28]，共4 263例研究对象。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征与质量评价
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的方法学质量评价
2.3 Meta分析结果
2.3.1 单独检测CA153
共纳入21个研究（n=4 263），Meta-Disc 1.4软件输出的ROC平面散点图呈不典型“肩臂状”，灵敏度对数和特异度对数的Spearman相关系数为0.624，P=0.002，P＜0.05，表明存在阈值效应，故采用SROC曲线，AUC和Q*指数分析。对其他来源的异质性分析结果显示各指标各研究结果间存在较大的异质性。随机效应模型来合并DOR，Meta分析结果显示：DOR合并=18.71[95%CI（11.62，30.11）]、SROC AUC=0.858 9、Q*指数=0.789 7（图 2～图 3）。
图2
单独检测CA153诊断乳腺癌DOR的Meta分析
图3
单独检测CA153诊断乳腺癌的SROC曲线图和ROC平面散点图
2.3.2 联合检测CA153、CA125、CEA
共纳入21个研究（n=4 263），Meta-Disc1.4软件输出的ROC平面散点图呈不典型“肩臂状”，Spearman相关系数为0.032，P=0.891，P＞0.05，提示尚不能认为存在阈值效应。其他来源的异质性分析结果显示各指标各研究结果间存在较大的异质性。随机效应模型Meta分析结果显示：Sen合并=0.56[95%CI（0.54，0.58）]、Spe合并=0.95[95%CI（0.94，0.95）]、DOR合并=37.95[95%CI（21.97，65.57）]、SROC AUC=0.959 1、Q*指数=0.903 1（图 4～图 7）。
图4
联合检测CA153、CA125、CEA诊断乳腺癌Sen的Meta分析
图5
联合检测CA153、CA125、CEA诊断乳腺癌Spe的Meta分析
图6
联合检测CA153、CA125、CEA诊断乳腺癌DOR的Meta分析
图7
联合检测CA153、CA125、CEA诊断乳腺癌的SROC曲线图和ROC平面散点图
2.3.3 两种检测方法结果的比较
对比单独检测CA153，联合检测的SROC曲线下的面积AUC，DOR值和Q*指数分别增加了0.100 2，19.24和0.113 4，提示联合检测的准确性较高，提高了早期乳腺癌的诊断率。
3 讨论
目前许多肿瘤标志物应用于乳腺癌的临床诊断及预后评估。但现有的标志物缺乏足够的灵敏度和特异度，而采用多种标志物联合检测可提高乳腺癌的检测水平。
CA153是从人乳腺癌患者的组织碎片和细胞质中提取的糖类抗原物质，是乳腺的相关抗原，具有一定的器官特异性，存在于多种腺癌细胞内，是诊断乳腺癌较特异的标志物。陈智周等 [31]认为，乳癌术后CA153阳性率可达80%。2007年美国临床肿瘤学会推荐将CA153作为乳腺癌预防、诊断及随访的一种重要肿瘤标志物 [32, 33]。但肿瘤发生时，体液中可能出现包括CA153在内的多种肿瘤标志物水平的升高。CA125和CEA在乳腺癌患者血清中也可检测出来。CA125是1983年Bast等 [34]从上皮性卵巢癌细胞膜检测出来能与OC125结合的一种糖类蛋白抗原，被作为卵巢上皮癌的肿瘤标志物应用于临床，其诊断价值已获得广泛应用和肯定。尽管其对乳腺癌的诊断不如卵巢癌，但也有24.6%～38%的阳性率 [35]。CEA是首先从胎儿及结肠癌组织中发现的一种多糖蛋白复合物。虽然其升高最常见于胃肠道恶性肿瘤，但在乳腺癌、肺癌及其他恶性肿瘤的患者中也可升高，因此，CEA也是乳腺癌诊断中的一种重要的标志物 [36]。总之，三者在乳腺癌诊断中的地位是肯定的，常用于鉴别诊断、病情监测和疗效评价等。
大多数临床研究证明联合检测诊断乳腺癌的灵敏度高于单独检测，故血清肿瘤标志物的联合检测已成为重要手段之一。有关乳腺癌诊断灵敏度和特异度报道很多，但研究结果不尽相同，主要是因为研究设计方案和实施方案不统一，且大部分研究样本均是来自本地区单一中心，存在样本量不足、缺乏代表性、应用范围小等弊端。同时对肿瘤标志物用于乳腺癌诊断的Meta分析未见相关报道。为此，我们对这些研究进行Meta分析，计算合并的Sen、Spe和DOR等。本研究单独检测CA153存在阈值效应，目前认为对于明显异质性的试验，较加权汇总的敏感度和特异度，SROC和AUC是更为合理Meta分析方法 [37]。上述Meta分析结果显示，联合检测的DOR是单独检测的2.0倍（37.95/18.71），对比单独检测，联合检测AUC高出0.100 2（0.959 1～0.858 9），Q*指数高出0.113 4（0.903 1～0.789 7），说明联合检测分辨能力较强。对于诊断性试验，AUC在0.7～0.9时有较高的准确性，在0.9以上准确性最高，故单独CA153检测有较高的准确性，联合检测乳腺癌准确性最高，Meta分析结果与先前研究结果一致。由于本系统评价纳入研究方法学质量不均，样本量较小，各研究提供的数据资料有限，此结论尚需高质量大样本的临床诊断性试验进一步证实。
综上所述，联合检测肿瘤标志物在诊断乳腺癌中具有一定的价值，但其诊断的敏感度较低，使其在临床应用和实践中存在一定的局限性。所以临床上应注意将血清肿瘤标志物、传统的影像学检测和组织细胞病理检查结果综合分析判断，更好地为临床决策提供参考意见。此外，鉴于血清肿瘤标志物取材方便等，寻找理想的乳腺癌生物标志物和研发新的标志物检测手段也将成为今后研究的重点。
乳腺癌（breast cancer）是严重威胁女性健康的主要疾病之一。近年来，其发病率已居女性恶性肿瘤之首 [1-3]，因此乳腺癌防治已成为亟待解决的问题。由于乳腺癌病因尚不明确，早期诊断和早期综合治疗就成为防治乳腺癌最有效的手段 [4]。目前多采用肿瘤标志物检测来诊断乳腺癌及判断肿瘤复发、转移及评价术后疗效 [5-7]。
糖类抗原153（carbohydrate antigen，CA153）是一个重要的肿瘤标志物，其在诊断和评估乳腺癌术后的疗效方面有一定价值。相关报道和研究已有很多，但单独检测用于乳腺癌的诊断灵敏度较低，临床上常采用联合检测多种肿瘤标志物来提高检测的灵敏度 [8-28]。单独检测和联合检测其诊断效能有无差异，这一问题需要通过循证医学证据来回答。为此，本研究收集公开发表的乳腺癌诊断中单独检测CA153和联合检测CA153、糖类抗原125（carbohydrate antigen，CA125）和癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）的相关诊断准确性研究，采用系统评价和Meta分析方法，比较和评价其诊断价值，以期为这三种肿瘤标志物在乳腺癌诊断中的应用提供循证医学证据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
血清CA153、CA125、CEA联合检测诊断乳腺癌的诊断性试验。文种限中、英文。
1.1.2 研究对象
① 乳腺癌患者和易误诊为乳腺癌的良性病变、正常健康人，接受过CA153、CA125、CEA联合检测，最终经病理学或细胞学检查而确诊；② 能获得CA153、CA125、CEA三者联合检测诊断乳腺癌的真阳性值（TP）、假阳性值（FP）、假阴性值（FN）、真阴性值（TN）等原始数据；③ 能获得单独检测CA153的真阳性值（TP）、假阳性值（FP）、假阴性值（FN）、真阴性值（TN）等原始数据。
1.1.3 诊断方法
待评价试验为血清CA153、CA125、CEA联合检测诊断乳腺癌的诊断性试验，以细胞学或病理学的诊断结果为金标准。
1.1.4 评价指标
灵敏度（Sen）、特异度（Spe）、诊断比值比（DOR）、受试者工作特征曲线（SROC）下面积（AUC）和诊断Q指数。
1.1.5 排除标准
① 文摘、会议、讲座类文献；② 病例组患者诊断金标准不明确或未经金标准证实；③ 重复发表文献；④ 诊断数据资料不完整或有误；⑤ 以QUADAS评价为低质量的研究（＜7分）。
1.2 检索策略
计算机检索PubMed（2004.1.1～2014.4.16）、EMbase（2004.1.1～2014.4.16）、The Cochrane Library（2014年第3期）、CBM（2004.1.1～2014.4.16）、CNKI（2004.1.1～2014.4.16）、VIP（2004.1.1～2014.4.16）和WanFang Data（2004.1.1～2014.4.16），搜集有关联合检测CA153、CA125和CEA诊断乳腺癌的诊断性试验。同时追溯纳入文献的参考文献。
采用主题词与自由词相结合的方式进行检索。中文检索词包括乳腺癌、糖类抗原、癌胚抗原、CA153、CA125、CEA、诊断，英文检索词包括breast cancer、breast carcinoma、CA153、CA125、CEA、diagnosis。以PubMed为例，其具体检索策略见框1。
框 1 PubMed检索策略
#1 breast cancer [Title/Abstract] #2 breast cancer [Mesh] #3 breast carcinoma [Title/Abstract] #4 breast carcinoma [Mesh] #5 breast neoplasm [Title/Abstract] #6 breast neoplasm [Mesh] #7 #l OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6 #8 CA153 [Title/Abstract] #9 CEA [Title/Abstract] #10 CA125 [Title/Abstract] #11 #7 AND #8 AND #9 AND #10
1.3 文献筛选、资料提取与质量评价
由2位评价员按照纳入与排除标准独立筛选文献、提取资料和评价质量。如遇分歧则讨论解决或交由第三方协助裁定。
采用自制的资料提取表提取资料，提取内容主要包括：① 纳入研究的基本信息，包括研究题目、第一作者、发表杂志及时间等；② 研究设计类型及质量评价的关键要素；③ 病例组与对照组患者基本情况，包括样本量、对照组的构成、年龄、性别等；④ 两种检查方法：分别获取诊断四格表数据TP、FP、FN、TN。然后采用诊断性试验准确性质量评价工具QUADAS [29]评估纳入研究的方法学质量。
1.4 统计分析
首先采用Meta-Disc 1.4 [30]软件分析异质性，包括阈值效应和非阈值效应引起的异质性，以及异质性来源。通过ROC曲线平面图和计算灵敏度对数与（1-特异度）对数的Spearman相关系数来检验有无阈值效应，若平面图呈“肩臂状”分布，和/或Spearman相关系数P值＜0.05，提示存在阈值效应。如存在阈值效应，则数据合并的最佳方式是拟合SROC曲线并计算AUC，或应用其他统计量如Q*指数。若无阈值效应，则计算其合并的Sen、Spe、DOR，并绘制SROC曲线，计算AUC。对于非阈值效应所致异质性，通过亚组分析等方式进行处理。
2 结果
2.1 文献检索结果
初检出相关文献255篇，经逐层筛选后，最终纳入21个研究 [8-28]，共4 263例研究对象。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征与质量评价
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的方法学质量评价
2.3 Meta分析结果
2.3.1 单独检测CA153
共纳入21个研究（n=4 263），Meta-Disc 1.4软件输出的ROC平面散点图呈不典型“肩臂状”，灵敏度对数和特异度对数的Spearman相关系数为0.624，P=0.002，P＜0.05，表明存在阈值效应，故采用SROC曲线，AUC和Q*指数分析。对其他来源的异质性分析结果显示各指标各研究结果间存在较大的异质性。随机效应模型来合并DOR，Meta分析结果显示：DOR合并=18.71[95%CI（11.62，30.11）]、SROC AUC=0.858 9、Q*指数=0.789 7（图 2～图 3）。
图2
单独检测CA153诊断乳腺癌DOR的Meta分析
图3
单独检测CA153诊断乳腺癌的SROC曲线图和ROC平面散点图
2.3.2 联合检测CA153、CA125、CEA
共纳入21个研究（n=4 263），Meta-Disc1.4软件输出的ROC平面散点图呈不典型“肩臂状”，Spearman相关系数为0.032，P=0.891，P＞0.05，提示尚不能认为存在阈值效应。其他来源的异质性分析结果显示各指标各研究结果间存在较大的异质性。随机效应模型Meta分析结果显示：Sen合并=0.56[95%CI（0.54，0.58）]、Spe合并=0.95[95%CI（0.94，0.95）]、DOR合并=37.95[95%CI（21.97，65.57）]、SROC AUC=0.959 1、Q*指数=0.903 1（图 4～图 7）。
图4
联合检测CA153、CA125、CEA诊断乳腺癌Sen的Meta分析
图5
联合检测CA153、CA125、CEA诊断乳腺癌Spe的Meta分析
图6
联合检测CA153、CA125、CEA诊断乳腺癌DOR的Meta分析
图7
联合检测CA153、CA125、CEA诊断乳腺癌的SROC曲线图和ROC平面散点图
2.3.3 两种检测方法结果的比较
对比单独检测CA153，联合检测的SROC曲线下的面积AUC，DOR值和Q*指数分别增加了0.100 2，19.24和0.113 4，提示联合检测的准确性较高，提高了早期乳腺癌的诊断率。
3 讨论
目前许多肿瘤标志物应用于乳腺癌的临床诊断及预后评估。但现有的标志物缺乏足够的灵敏度和特异度，而采用多种标志物联合检测可提高乳腺癌的检测水平。
CA153是从人乳腺癌患者的组织碎片和细胞质中提取的糖类抗原物质，是乳腺的相关抗原，具有一定的器官特异性，存在于多种腺癌细胞内，是诊断乳腺癌较特异的标志物。陈智周等 [31]认为，乳癌术后CA153阳性率可达80%。2007年美国临床肿瘤学会推荐将CA153作为乳腺癌预防、诊断及随访的一种重要肿瘤标志物 [32, 33]。但肿瘤发生时，体液中可能出现包括CA153在内的多种肿瘤标志物水平的升高。CA125和CEA在乳腺癌患者血清中也可检测出来。CA125是1983年Bast等 [34]从上皮性卵巢癌细胞膜检测出来能与OC125结合的一种糖类蛋白抗原，被作为卵巢上皮癌的肿瘤标志物应用于临床，其诊断价值已获得广泛应用和肯定。尽管其对乳腺癌的诊断不如卵巢癌，但也有24.6%～38%的阳性率 [35]。CEA是首先从胎儿及结肠癌组织中发现的一种多糖蛋白复合物。虽然其升高最常见于胃肠道恶性肿瘤，但在乳腺癌、肺癌及其他恶性肿瘤的患者中也可升高，因此，CEA也是乳腺癌诊断中的一种重要的标志物 [36]。总之，三者在乳腺癌诊断中的地位是肯定的，常用于鉴别诊断、病情监测和疗效评价等。
大多数临床研究证明联合检测诊断乳腺癌的灵敏度高于单独检测，故血清肿瘤标志物的联合检测已成为重要手段之一。有关乳腺癌诊断灵敏度和特异度报道很多，但研究结果不尽相同，主要是因为研究设计方案和实施方案不统一，且大部分研究样本均是来自本地区单一中心，存在样本量不足、缺乏代表性、应用范围小等弊端。同时对肿瘤标志物用于乳腺癌诊断的Meta分析未见相关报道。为此，我们对这些研究进行Meta分析，计算合并的Sen、Spe和DOR等。本研究单独检测CA153存在阈值效应，目前认为对于明显异质性的试验，较加权汇总的敏感度和特异度，SROC和AUC是更为合理Meta分析方法 [37]。上述Meta分析结果显示，联合检测的DOR是单独检测的2.0倍（37.95/18.71），对比单独检测，联合检测AUC高出0.100 2（0.959 1～0.858 9），Q*指数高出0.113 4（0.903 1～0.789 7），说明联合检测分辨能力较强。对于诊断性试验，AUC在0.7～0.9时有较高的准确性，在0.9以上准确性最高，故单独CA153检测有较高的准确性，联合检测乳腺癌准确性最高，Meta分析结果与先前研究结果一致。由于本系统评价纳入研究方法学质量不均，样本量较小，各研究提供的数据资料有限，此结论尚需高质量大样本的临床诊断性试验进一步证实。
综上所述，联合检测肿瘤标志物在诊断乳腺癌中具有一定的价值，但其诊断的敏感度较低，使其在临床应用和实践中存在一定的局限性。所以临床上应注意将血清肿瘤标志物、传统的影像学检测和组织细胞病理检查结果综合分析判断，更好地为临床决策提供参考意见。此外，鉴于血清肿瘤标志物取材方便等，寻找理想的乳腺癌生物标志物和研发新的标志物检测手段也将成为今后研究的重点。
