引用本文： 李鑫, 宣燕, 王江, 郑宏, 张永强. 非去极化肌松药对琥珀胆碱术后肌痛预防效果的系统评价. 中国循证医学杂志, 2015, 15(1): 62-68. doi: 10.7507/1672-2531.20150012 复制
琥珀胆碱（又称琥珀酰胆碱、司可林）是临床中常用的去极化肌松药，具有起效快、作用时间短、肌松效果完全等特点 [1]，因其作用时间较短，故被广泛用于门诊及短小手术麻醉 [2]。尽管临床中可用的肌肉松弛药物种类繁多、效果确切，但琥珀胆碱仍是快诱导插管时不可替代的药物。有研究表明，静注琥珀胆碱后30秒即可获得满意的肌松效果，正是这一优点使琥珀胆碱被广泛用于饱胃患者快诱导插管 [3]。然而，琥珀胆碱存在注射后肌颤、术后肌痛等并发症。据统计，琥珀胆碱引起的术后肌痛发生率高达83%，疼痛持续时间较长，患者感到明显不适 [4, 5]。临床上采用多种方式对术后肌痛进行预防，非去极化肌松药预处理则是常用方法之一，但其对术后肌痛预防的有效性尚待评估。本文通过系统评价衡量非去极化肌松药预防术后肌痛的有效性，以期为临床预防琥珀胆碱术后肌痛提供证据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
平行随机对照试验（RCT）。文种限为中、英文。
1.1.2 研究对象
全身麻醉下行择期手术的患者，美国麻醉医师协会分级（American Society of Anesthesiologists，ASA）Ⅰ～Ⅲ级 [6]，无严重心肺功能障碍、无慢性神经肌肉疾病。
1.1.3 干预措施
试验组采用非去极化肌松药对琥珀胆碱术后肌痛进行预防，对照组采用安慰剂或空白对照。
1.1.4 结局指标
术后24 h、48 h肌痛发生例数。疼痛分级（4分量表） [7]：0分，无痛；1分，某一部位发生疼痛，但并无功能障碍；2分，身体多处发生疼痛，但并无功能障碍；3分，身体多处发生疼痛伴功能障碍。
1.1.5 排除标准
① 重复发表文献；② 原始研究数据不能运用，联系原文作者也不能获得有用数据者；③ 妊娠、眼内压增高、具有恶性高热病史或吸毒史的患者。
1.2 检索策略
计算机检索PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2014年第2期）、WanFang Data、CBM、CNKI，查找有关非去极化肌松药对琥珀胆碱术后肌痛预防有效性的RCT。检索时限均为从建库至2014年3月。同时追溯纳入文献的参考文献。
采用主题词与自由词相结合的方式进行检索。中文检索词包括琥珀胆碱、肌痛，英文检索词包括succinylcholine、scoline、suxamethonium、myalgia、myodynia、myosalgia、random、randomized controlled trials。以PubMed为例，其具体检索策略见框1。
框 1 PubMed检索策略
#1 succinylcholine OR scoline OR suxamethonium #2 myalgia OR myodynia OR myosalgia #3 random* OR (randomized controlled trials) #4 #1 AND #2 AND #3
1.3 文献筛选、资料提取与质量评价
由2位评价员按照纳入与排除标准独立筛选文献、提取资料和评价质量。如遇分歧则讨论解决或交由第三方协助裁定。采用自制的资料提取表提取资料，提取内容主要包括：① 一般资料，包括文题、作者姓名、发表日期、试验地点；② 研究特征，包括各组的样本量、患者的基线情况、干预措施；③ 观察指标，包括术后24 h、48 h疼痛发生例数。纳入研究的方法学质量采用Cochrane系统评价员手册5.1.0 [8]针对RCT的偏倚风险评估工具进行评价。评价内容包括：① 随机方法；② 分配隐藏；③ 患者与研究者盲法实施情况；④ 结果评估者盲法实施情况；⑤ 结果数据的完整性；⑥ 选择性报告研究结果；⑦ 有无其他偏倚来源。所有评价条目根据研究具体情况按“是”、“否”、“不清楚”进行评价。
1.4 统计分析
采用RevMan 5.2软件进行Meta分析。计数资料采用相对危险度（RR）或比值比（OR）作为效应分析统计量，各效应量均给出其95%CI。先对纳入研究进行临床异质性检验（Q检验）。若各研究结果间无异质性（P＞0.1且I2＜50%），则选择固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在异质性（P≤ 0.1和/或I2≥ 50%），则进一步分析产生异质性的原因，对可能导致异质性的因素进行亚组分析。若两个研究组间仅存在统计学异质性或方法学异质性而不存在临床异质性时，采用随机效应模型进行Meta分析；如两组异质性过大或无法找寻数据来源时，则采用描述性分析。
2 结果
2.1 文献检索结果
初检出相关文献373篇，经逐层筛选后，剩余可纳入定性合成的文献13篇 [9-21]。其中2篇 [15, 17]分别因仅报道术后48 h疼痛例数和处理时间过长无法纳入Meta分析。最终纳入11个RCT [9-21]，包括666例患者。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征与质量评价
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的方法学质量评价
2.3 Meta分析结果
2.3.1 术后24
h疼痛发生例数
2.3.1.1 罗库溴铵
共纳入4个研究 [9, 10, 12, 13] （n=240）。异质性检验结果显示，研究结果间异质性较大（I2=51%），分析异质性产生的原因，可能与Kim等 [13]的研究纳入研究对象均为女性有关，故剔除改研究，异质性明显降低（P=0.17，I2=44%），故将该研究剔除。固定效应模型Meta分析结果显示，罗库溴铵预处理组术后肌痛例数明显低于对照组[RR=0.28，95%CI（0.18，0.42），P＜0.000 01]（图 2）。
图2
罗库溴铵预处理预防琥珀胆碱术后肌痛发生例数比较的Meta分析
2.3.1.2 维库溴铵
共纳入3个研究 [10, 13, 18] （n=180）。固定效应模型Meta分析结果显示，维库溴铵预处理组术后肌痛例数明显低于对照组[RR=0.66，95%CI（0.51，0.85），P=0.001]（图 3）。
图3
不同非去极化肌松药预处理预防琥珀胆碱术后肌痛发生例数比较的Meta分析
2.3.1.3 筒箭毒碱
共纳入4个研究 [12, 16, 18, 20] （n=150）。固定效应模型Meta分析结果显示，筒箭毒碱预处理组术后肌痛例数明显低于对照组[RR=0.57，95%CI（0.38，0.84），P=0.005]（图 3）。
2.3.1.4 阿曲库铵
共纳入4个研究 [12, 14, 19, 20] （n=144）。固定效应模型Meta分析结果显示，阿曲库铵预处理组术后肌痛例数明显低于对照组[RR=0.34，95%CI（0.22，0.55），P＜0.000 01]（图 3）。
2.3.1.5 总体效应
2个研究 [11, 21]分别通过美维库铵、泮库溴铵预处理预防琥珀胆碱术后肌痛。由于美维库铵 [21]、泮库溴铵 [11]预处理分别仅有1个研究，故无法单独进行Meta分析。因此，根据药物种类不同进行亚组分析，并将美维库铵、泮库溴铵预处理一并纳入，进一步验证非去极化肌松药对琥珀胆碱术后肌痛预防的有效性。为保证该合并研究结果的有效性，故将所有可纳入文献均进行合并。共纳入11个研究 [9-14, 16, 18-21] （n=806）。固定效应模型结果显示，非去极化肌松药预处理对琥珀胆碱术后肌痛的预防有一定作用[RR=0.46，95%CI（0.39，0.55），P＜0.000 01]（图 3）。
2.3.2 描述性分析
2个研究 [15, 17]未纳入Meta分析，未纳入原因分别为仅报道术后48 h疼痛例数、预处理时间过长。Melnick等 [17]研究的观察指标为术后40～48 h疼痛发生例数，干预措施为筒箭毒碱0.06 mg/kg，该研究结果显示，筒箭毒碱预处理可有效预防琥珀胆碱术后40～48 h肌痛的发生（P＜0.05）。Martin等 [15]研究的预处理时间为7分钟，研究结果显示各干预组与对照组之间疼痛发生例数差异无统计学意义（P＞0.05）。
3 讨论
琥珀胆碱术后肌痛是术中使用琥珀胆碱的常见并发症，多发生于术后24 h [22]。其发生机制尚不清楚，可能与细胞内肌浆钙离子浓度的增加、磷脂膜的降解、游离脂肪酸的释放有关 [23-25]。Jackson等 [26]认为，肌肉过度收缩时钙离子吸收增加，激活磷脂酶A2，促进前列腺素合成，从而引起迟发性炎症发应，导致肌肉损伤与肌痛的发生。部分研究还发现，脂氧合酶途径中花生四烯酸的代谢产物可能导致细胞肌酸激酶（CK）的释放，从而引起细胞损伤 [27, 28]。
非去极化肌松药预处理是预防琥珀胆碱术后肌痛的主要措施之一，其主要作用机制可能与其能减少细胞CK释放有关，Theroux等 [21]通过研究证实，使用美维库铵预处理的患者细胞CK浓度与未处理组相比显著降低，Stoelting等 [29]发现筒箭毒碱同样具有降低细胞CK浓度的效果，从而减轻细胞损伤，降低术后肌痛的发生率。本次Meta分析结果显示，非去极化肌松药对琥珀胆碱术后24 h肌痛的预防有一定作用；对不同药物行亚组分析，结果显示，罗库溴铵与阿曲库铵对琥珀胆碱术后24 h肌痛的预防效果较好，维库溴铵与筒箭毒碱也有一定效果。但泮库溴铵与美维库铵结果显示，干预组与对照组术后24 h疼痛发生例数无明显差异；因样本量较小，尚无法确认泮库溴铵与美维库铵是否对琥珀胆碱术后肌痛有预防作用。
2个研究描述了术后48 h的疼痛发生例数，因干预措施不同，故仅行描述性分析。结果显示，筒箭毒碱预处理可有效预防琥珀胆碱术后40～48 h肌痛的发生（P＜0.05），而阿曲库铵与对照组术后48 h肌痛发生例数无明显差异（P＞0.05）。该结果尚无法支持非去极化肌松药对琥珀胆碱术后48 h肌痛具有预防作用。
1个研究采用不同干预措施与对照组比较，药物预处理时间为7分钟，其结果显示各干预组与对照组之间疼痛发生人数无统计学差异（P＞0.05）。该结果可能与药物预处理时间过长有关，但具体机制尚需更多研究加以明确。
本研究的局限性：仅纳入中、英文文献，因此存在选择性偏倚的可能；各研究质量不一，可能影响结果的可靠性 [30]；各研究间干预药物剂量、琥珀胆碱用量、干预药物预处理时间等不完全一致，可能影响结果的可靠性；纳入文献均为已发表文献，缺乏相关灰色文献，存在高估干预药物疗效的可能性。以上因素均可能影响综合分析结果，故建议今后的研究从以下几方面进一步完善：① 扩大样本量；② 采用正确的随机分配及分配隐藏方案；③ 延长随访时间，观察术后48 h、72 h疼痛发生例数。
综上所述，罗库溴铵与阿曲库铵为预防琥珀胆碱术后肌痛的有效药物。但受纳入研究数量和质量限制，上述结论尚需更多高质量研究加以验证。
琥珀胆碱（又称琥珀酰胆碱、司可林）是临床中常用的去极化肌松药，具有起效快、作用时间短、肌松效果完全等特点 [1]，因其作用时间较短，故被广泛用于门诊及短小手术麻醉 [2]。尽管临床中可用的肌肉松弛药物种类繁多、效果确切，但琥珀胆碱仍是快诱导插管时不可替代的药物。有研究表明，静注琥珀胆碱后30秒即可获得满意的肌松效果，正是这一优点使琥珀胆碱被广泛用于饱胃患者快诱导插管 [3]。然而，琥珀胆碱存在注射后肌颤、术后肌痛等并发症。据统计，琥珀胆碱引起的术后肌痛发生率高达83%，疼痛持续时间较长，患者感到明显不适 [4, 5]。临床上采用多种方式对术后肌痛进行预防，非去极化肌松药预处理则是常用方法之一，但其对术后肌痛预防的有效性尚待评估。本文通过系统评价衡量非去极化肌松药预防术后肌痛的有效性，以期为临床预防琥珀胆碱术后肌痛提供证据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
平行随机对照试验（RCT）。文种限为中、英文。
1.1.2 研究对象
全身麻醉下行择期手术的患者，美国麻醉医师协会分级（American Society of Anesthesiologists，ASA）Ⅰ～Ⅲ级 [6]，无严重心肺功能障碍、无慢性神经肌肉疾病。
1.1.3 干预措施
试验组采用非去极化肌松药对琥珀胆碱术后肌痛进行预防，对照组采用安慰剂或空白对照。
1.1.4 结局指标
术后24 h、48 h肌痛发生例数。疼痛分级（4分量表） [7]：0分，无痛；1分，某一部位发生疼痛，但并无功能障碍；2分，身体多处发生疼痛，但并无功能障碍；3分，身体多处发生疼痛伴功能障碍。
1.1.5 排除标准
① 重复发表文献；② 原始研究数据不能运用，联系原文作者也不能获得有用数据者；③ 妊娠、眼内压增高、具有恶性高热病史或吸毒史的患者。
1.2 检索策略
计算机检索PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2014年第2期）、WanFang Data、CBM、CNKI，查找有关非去极化肌松药对琥珀胆碱术后肌痛预防有效性的RCT。检索时限均为从建库至2014年3月。同时追溯纳入文献的参考文献。
采用主题词与自由词相结合的方式进行检索。中文检索词包括琥珀胆碱、肌痛，英文检索词包括succinylcholine、scoline、suxamethonium、myalgia、myodynia、myosalgia、random、randomized controlled trials。以PubMed为例，其具体检索策略见框1。
框 1 PubMed检索策略
#1 succinylcholine OR scoline OR suxamethonium #2 myalgia OR myodynia OR myosalgia #3 random* OR (randomized controlled trials) #4 #1 AND #2 AND #3
1.3 文献筛选、资料提取与质量评价
由2位评价员按照纳入与排除标准独立筛选文献、提取资料和评价质量。如遇分歧则讨论解决或交由第三方协助裁定。采用自制的资料提取表提取资料，提取内容主要包括：① 一般资料，包括文题、作者姓名、发表日期、试验地点；② 研究特征，包括各组的样本量、患者的基线情况、干预措施；③ 观察指标，包括术后24 h、48 h疼痛发生例数。纳入研究的方法学质量采用Cochrane系统评价员手册5.1.0 [8]针对RCT的偏倚风险评估工具进行评价。评价内容包括：① 随机方法；② 分配隐藏；③ 患者与研究者盲法实施情况；④ 结果评估者盲法实施情况；⑤ 结果数据的完整性；⑥ 选择性报告研究结果；⑦ 有无其他偏倚来源。所有评价条目根据研究具体情况按“是”、“否”、“不清楚”进行评价。
1.4 统计分析
采用RevMan 5.2软件进行Meta分析。计数资料采用相对危险度（RR）或比值比（OR）作为效应分析统计量，各效应量均给出其95%CI。先对纳入研究进行临床异质性检验（Q检验）。若各研究结果间无异质性（P＞0.1且I2＜50%），则选择固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在异质性（P≤ 0.1和/或I2≥ 50%），则进一步分析产生异质性的原因，对可能导致异质性的因素进行亚组分析。若两个研究组间仅存在统计学异质性或方法学异质性而不存在临床异质性时，采用随机效应模型进行Meta分析；如两组异质性过大或无法找寻数据来源时，则采用描述性分析。
2 结果
2.1 文献检索结果
初检出相关文献373篇，经逐层筛选后，剩余可纳入定性合成的文献13篇 [9-21]。其中2篇 [15, 17]分别因仅报道术后48 h疼痛例数和处理时间过长无法纳入Meta分析。最终纳入11个RCT [9-21]，包括666例患者。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征与质量评价
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的方法学质量评价
2.3 Meta分析结果
2.3.1 术后24
h疼痛发生例数
2.3.1.1 罗库溴铵
共纳入4个研究 [9, 10, 12, 13] （n=240）。异质性检验结果显示，研究结果间异质性较大（I2=51%），分析异质性产生的原因，可能与Kim等 [13]的研究纳入研究对象均为女性有关，故剔除改研究，异质性明显降低（P=0.17，I2=44%），故将该研究剔除。固定效应模型Meta分析结果显示，罗库溴铵预处理组术后肌痛例数明显低于对照组[RR=0.28，95%CI（0.18，0.42），P＜0.000 01]（图 2）。
图2
罗库溴铵预处理预防琥珀胆碱术后肌痛发生例数比较的Meta分析
2.3.1.2 维库溴铵
共纳入3个研究 [10, 13, 18] （n=180）。固定效应模型Meta分析结果显示，维库溴铵预处理组术后肌痛例数明显低于对照组[RR=0.66，95%CI（0.51，0.85），P=0.001]（图 3）。
图3
不同非去极化肌松药预处理预防琥珀胆碱术后肌痛发生例数比较的Meta分析
2.3.1.3 筒箭毒碱
共纳入4个研究 [12, 16, 18, 20] （n=150）。固定效应模型Meta分析结果显示，筒箭毒碱预处理组术后肌痛例数明显低于对照组[RR=0.57，95%CI（0.38，0.84），P=0.005]（图 3）。
2.3.1.4 阿曲库铵
共纳入4个研究 [12, 14, 19, 20] （n=144）。固定效应模型Meta分析结果显示，阿曲库铵预处理组术后肌痛例数明显低于对照组[RR=0.34，95%CI（0.22，0.55），P＜0.000 01]（图 3）。
2.3.1.5 总体效应
2个研究 [11, 21]分别通过美维库铵、泮库溴铵预处理预防琥珀胆碱术后肌痛。由于美维库铵 [21]、泮库溴铵 [11]预处理分别仅有1个研究，故无法单独进行Meta分析。因此，根据药物种类不同进行亚组分析，并将美维库铵、泮库溴铵预处理一并纳入，进一步验证非去极化肌松药对琥珀胆碱术后肌痛预防的有效性。为保证该合并研究结果的有效性，故将所有可纳入文献均进行合并。共纳入11个研究 [9-14, 16, 18-21] （n=806）。固定效应模型结果显示，非去极化肌松药预处理对琥珀胆碱术后肌痛的预防有一定作用[RR=0.46，95%CI（0.39，0.55），P＜0.000 01]（图 3）。
2.3.2 描述性分析
2个研究 [15, 17]未纳入Meta分析，未纳入原因分别为仅报道术后48 h疼痛例数、预处理时间过长。Melnick等 [17]研究的观察指标为术后40～48 h疼痛发生例数，干预措施为筒箭毒碱0.06 mg/kg，该研究结果显示，筒箭毒碱预处理可有效预防琥珀胆碱术后40～48 h肌痛的发生（P＜0.05）。Martin等 [15]研究的预处理时间为7分钟，研究结果显示各干预组与对照组之间疼痛发生例数差异无统计学意义（P＞0.05）。
3 讨论
琥珀胆碱术后肌痛是术中使用琥珀胆碱的常见并发症，多发生于术后24 h [22]。其发生机制尚不清楚，可能与细胞内肌浆钙离子浓度的增加、磷脂膜的降解、游离脂肪酸的释放有关 [23-25]。Jackson等 [26]认为，肌肉过度收缩时钙离子吸收增加，激活磷脂酶A2，促进前列腺素合成，从而引起迟发性炎症发应，导致肌肉损伤与肌痛的发生。部分研究还发现，脂氧合酶途径中花生四烯酸的代谢产物可能导致细胞肌酸激酶（CK）的释放，从而引起细胞损伤 [27, 28]。
非去极化肌松药预处理是预防琥珀胆碱术后肌痛的主要措施之一，其主要作用机制可能与其能减少细胞CK释放有关，Theroux等 [21]通过研究证实，使用美维库铵预处理的患者细胞CK浓度与未处理组相比显著降低，Stoelting等 [29]发现筒箭毒碱同样具有降低细胞CK浓度的效果，从而减轻细胞损伤，降低术后肌痛的发生率。本次Meta分析结果显示，非去极化肌松药对琥珀胆碱术后24 h肌痛的预防有一定作用；对不同药物行亚组分析，结果显示，罗库溴铵与阿曲库铵对琥珀胆碱术后24 h肌痛的预防效果较好，维库溴铵与筒箭毒碱也有一定效果。但泮库溴铵与美维库铵结果显示，干预组与对照组术后24 h疼痛发生例数无明显差异；因样本量较小，尚无法确认泮库溴铵与美维库铵是否对琥珀胆碱术后肌痛有预防作用。
2个研究描述了术后48 h的疼痛发生例数，因干预措施不同，故仅行描述性分析。结果显示，筒箭毒碱预处理可有效预防琥珀胆碱术后40～48 h肌痛的发生（P＜0.05），而阿曲库铵与对照组术后48 h肌痛发生例数无明显差异（P＞0.05）。该结果尚无法支持非去极化肌松药对琥珀胆碱术后48 h肌痛具有预防作用。
1个研究采用不同干预措施与对照组比较，药物预处理时间为7分钟，其结果显示各干预组与对照组之间疼痛发生人数无统计学差异（P＞0.05）。该结果可能与药物预处理时间过长有关，但具体机制尚需更多研究加以明确。
本研究的局限性：仅纳入中、英文文献，因此存在选择性偏倚的可能；各研究质量不一，可能影响结果的可靠性 [30]；各研究间干预药物剂量、琥珀胆碱用量、干预药物预处理时间等不完全一致，可能影响结果的可靠性；纳入文献均为已发表文献，缺乏相关灰色文献，存在高估干预药物疗效的可能性。以上因素均可能影响综合分析结果，故建议今后的研究从以下几方面进一步完善：① 扩大样本量；② 采用正确的随机分配及分配隐藏方案；③ 延长随访时间，观察术后48 h、72 h疼痛发生例数。
综上所述，罗库溴铵与阿曲库铵为预防琥珀胆碱术后肌痛的有效药物。但受纳入研究数量和质量限制，上述结论尚需更多高质量研究加以验证。
