为探索更适合针灸学科特点的临床设计方法，本文重点分析了实用性随机对照试验（PRCT）的设计特点及其在针灸临床研究中的优势和面临的问题，讨论了PRCT与解释性随机对照试验（ERCT）的区别及其在针灸临床研究中的应用现状，认为PRCT较符合复杂干预的针灸临床研究的特点。探讨PRCT在针灸临床试验中的应用，有利于探索符合针灸学科自身特点的临床研究方法，有利于客观、全面地评价针灸临床疗效与安全性。
引用本文： 付宏伟, 陈波, 郭义, 阎丽娟, 潘兴芳, 郭永明. 实用性随机对照试验在针灸临床研究中的应用与分析. 中国循证医学杂志, 2015, 15(1): 116-119. doi: 10.7507/1672-2531.20150020 复制
近年来，多数学者根据临床设计形式的不同，将随机对照试验（randomized controlled trials，RCT）分为实用性随机对照试验（pragmatic randomized controlled trials，PRCT）和解释性随机对照试验（explanatory randomized controlled trials，ERCT） [1, 2]。PRCT和ERCT在医疗干预措施的评价中具有重要作用，ERCT主要用于评估干预措施在理想的、标准的环境中的疗效，而PRCT旨在寻求临床实践环境下的效果 [3, 4]。针灸是中国传统医学的重要组成部分，在中国已经使用了几千年，目前很多临床试验都是ERCT，强调统一的、标准化的治疗，而不是采用实用性的方法收集临床相关的数据 [5]。针灸作为一种复杂干预措施，ERCT设计要求安慰剂或假针刺对照，针刺操作要求统一标准（包括选穴、操作手法等），不能很好地符合针灸学科的特性，而PRCT设计从临床实际环境出发，常用阳性对照，一般不采用安慰剂对照，针刺操作允许使用个体化治疗，可更好地反映针灸疗法的实际效果。本文主要介绍PRCT的特点及其在针灸疗效评价中的应用。
1 PRCT的设计特点
1967年Schwartz和 Lellouch最早提出了临床试验有两种不同的设计方法，实用性（pragmatic）的设计方法与解释性（explanatory）的设计方法 [6]。之后，MacRae [7]进一步阐释了实用性试验与解释性试验设计的区别，并应用效果（effectiveness）与效力（efficacy） 两个术语对试验设计的目的加以区别。随着循证医学的兴起，特别是进入21世纪以后，RCT受到越来越多的重视，在临床研究的各种方法中，被认为是证据级别和论证强度最高的试验研究方案，已成为评价医学干预的“金标准” [8]。2005年1月和2008年3月，在加拿大多伦多，分别召开了为期2天的会议来探讨提高RCT报告的规范性和清晰度，焦点集中于PRCT，与会者对其中8条（包括背景、研究对象、干预、结果、样本量、盲法、研究对象流程图、实用性）附加了关于实用性试验报告的文字说明 [9]。
PRCT是一种灵活的、与临床实际情况类似的研究方法，用以了解某干预措施在日常的临床实践中是否有效。它具有以下特点：其研究对象为临床实际患者，纳入比较宽泛；干预措施可以根据病情需要灵活运用；由于实际操作难以施盲，一般要求对结局评估者施盲；对照多采用公认的阳性对照；其随访时间较长，为防止脱落，多需要较大样本量；而试验设计的方式，旨在评估干预措施的总体效应，帮助临床医生和医疗决策者做出循证决策。PRCT更关心在真实条件下治疗患者的效果如何，与临床的关系是直接的，得到的结论可直接用于临床，主要是为临床提供最佳的治疗方案 [7-10]。由于具有以上特点，其更易于满足伦理学要求。
2 PRCT在针灸临床研究设计中的应用与分析
2.1 PRCT在针灸临床研究设计中的特点与优势
针灸疗法是一种有效但复杂的干预措施，集辨证论治、适当的穴位选择和熟练的针灸手法于一体，患者的期望和安慰剂效应也会对针灸的效应产生很大影响 [11-13]。然而，ERCT对每个患者都是基于标准化公式选择穴位，对于选穴数量、针刺深度、操作手法等都有统一规定，因此，并未反映真实的临床实践疗效。而PRCT是一种提供个性化治疗方案的设计方法，医师在治疗患者时具有较大的灵活性，可以满足临床实践中不同患者或病症需要不同处治方法的需要。而且PRCT侧重观察两种干预措施或方案之间的整体效应，多选用公认的阳性对照，较少采用安慰针对照，这更易于评价针灸疗法作为一种复杂干预措施的整体效应，也更易于满足伦理学要求。而由ERCT研究得出的真针与安慰针效果无明显差异，从而否定针灸疗法的特异性作用 [14, 15]，侧面说明解释性方案也许不适用于针灸临床研究。
由于针灸疗法的特殊性，在针灸临床试验中难以实施盲法操作，而PRCT不强调患者施盲，但为了消除由于针灸师的偏好在评估疗效时可能会产生有利于针灸的偏倚，PRCT认为可以设置独立的结局评价者、数据收集者、统计分析者等 [16]，如可在结局评估时，安排不知受试者分组情况的独立观察者进行结局评估，使试验结果更能体现临床的实际效果。
PRCT随机化分组比较灵活，可以个人随机，或以社区门诊或家庭为随机单元整群随机，或结合患者的意愿进行随机分组；将愿意接受随机分组的患者分为针灸组和对照组，拒绝接受随机分组的患者列入非随机针灸组；在疗效评估时对随机针灸组和非随机针灸组进行比较，还可以观察患者意愿对结局的影响。
疗效评价是否能够综合全面地反映出干预措施的效应，对于治疗方案的制定和应用非常重要。PRCT的结局指标是多重结局测量，要求反映患者健康受益的全程，多选用与日常生活相关的指标，包括患者症状和功能状态的特异性量表、生存质量评价、医疗服务利用情况、投入－产出比等，全面考虑了患者、 医生、社会对临床结局的影响。在数据处理中，采用意向治疗分析（intention-to-treat analysis，ITT分析），对数据缺失的违背者，包括不依从者、 无应答者、失访者等，都可通过ITT分析来阐明干预的作用，客观评价其临床意义。
2.2 PRCT在针灸临床研究设计中面临的问题
PRCT用于针灸疗效研究有其优势，但在针灸临床设计中也面临很多问题：① 其纳入标准比较宽泛，通常无严格限制，研究对象比较接近临床实际，这就很难确切地描述研究对象和规范研究组群的代表性；② 由于PRCT需要的随访时间相对较长，造成患者大量脱失，会对评价结果产生一定的影响；③ 干预措施实施者与研究对象之间的互动导致PRCT无法实施盲法试验，增加了偏倚因素，会对结局评价造成影响；④ 由于内部真实性较低，这就需要增大样本量来减少组内变异，另外，随访时间较长，因而需要更大的样本量来减小失访造成的影响，研究费用也会随之增加；⑤ PRCT采用ITT分析，由于在试验中允许研究对象接受或拒绝采用某种治疗措施，参与随机分组的对象，无论其是否接受所分配干预组的治疗，最终应纳入所分配干预组进行疗效分析，其结果比较保守，有降低疗效的风险；⑥ 针灸属于复杂干预，在针灸临床操作过程中，医生需根据不同病症或不同个体辨证取穴，并施以不同的针灸手法，医师辨证和选穴的准确性、技术熟练程度等均会对疗效产生很大影响，使得试验难以重复；⑦ ERCT为了寻求最大的内部真实性（结果的可靠性或可重复性），通过严格控制干预措施以外的所有变量，可能得到无临床意义的结果。而PRCT为了寻求外部真实性（结果的外推性），可能导致无效或不可靠的结论 [3]。这说明并非研究的适用性越大越好，一项试验的设计应该满足未来使用者的需要。因此，PRCT如何在外部真实性和内部真实性之间达到平衡是一个亟待解决的问题。
3 讨论
PRCT与ERCT是相对而言的，两者通常是一个连续统一体，而不是截然分开的。PRCT中存在的某些特征，ERCT中有。例如，有安慰剂对照表明是ERCT，但缺乏安慰剂对照不一定就是PRCT。而盲法在PRCT中通常无法实施，但不表明盲法不适合PRCT。研究者需要清楚在每种类型的研究中，都包含着解释性和实用性两种元素。为了确定和量化试验特点，区分RCT是实用性试验还是解释性试验，Thorpe等 [17]设计了实用－解释连续性指标汇总（pragmatice-explanatory continuum indicator summary，PRECIS），对研究对象的资格标准、干预措施的灵活性、医师的专业水平、对照干预的灵活性、对照组医师的专业水平、随访力度、主要结局指标、研究对象的依从性、医师的依从性、结果分析等10个方面进行了定量评估，用以帮助研究人员做出最好的试验设计决策，使之与规定的试验目的保持一致。实用－解释连续性指标汇总可帮助研究人员讨论和决定试验设计的各相关研究方面是实用性还是解释性的问题，这对于试验结果的分析和适用性很重要。
目前针灸临床研究中，ERCT报道相对较多，PRCT应用相对较少，国内发表的文献尚未见题名为PRCT设计的针灸临床试验。虽然，PRCT用于针灸疗效研究有很多优势，但PRCT的设计方法还属于探索阶段，仍面临一些问题，其优势有待于结合针灸临床实际中各种复杂问题的解决，才能升华到更高的理论层面。这就需要研究者对研究对象的主要特征、干预措施的复杂情况和研究结局进行客观、全面的报告，对设计存在的局限性以及由此带来的对研究结果的影响进行科学分析和评价，以便其他医师可以更好地重复试验并应用于临床实践。
国际上对针灸临床研究很重视，其研究结果将直接影响到针灸能否被国内外广泛应用及其相关的卫生政策问题。针灸研究不仅要评估临床有效性和安全性，还要研究其疗效产生的作用机制及社会经济因素如成本效益等。由于针灸本身是一种复杂的干预措施，而PRCT对所有干预措施作为一个整体来评价，所以无法判定治疗过程中哪项干预起了作用，也即无法解释针灸疗效作用的机制。是研究针灸特异性及针灸作用机制，还是评估针灸与其他疗法的疗效对比，就需要选择合适理想的临床设计方案。因此，有学者提出在评价针灸整体效应时可考虑采用PRCT的理念进行设计，在研究针灸效应的生物学效应以及针灸传统理论的科学性时可采用ERCT的设计思路 [18]。
本文对PRCT的特点作了较详细的介绍，希望有助于方法学家将其应用于针灸临床试验中，在充分发挥针灸自身特点并遵循其发展规律的基础上，更好地设计针灸试验来满足决策者的需要，使临床医生清楚准确地制定临床治疗方案，以做出更好的以证据为基础的决策，促进针灸疗法的应用。
近年来，多数学者根据临床设计形式的不同，将随机对照试验（randomized controlled trials，RCT）分为实用性随机对照试验（pragmatic randomized controlled trials，PRCT）和解释性随机对照试验（explanatory randomized controlled trials，ERCT） [1, 2]。PRCT和ERCT在医疗干预措施的评价中具有重要作用，ERCT主要用于评估干预措施在理想的、标准的环境中的疗效，而PRCT旨在寻求临床实践环境下的效果 [3, 4]。针灸是中国传统医学的重要组成部分，在中国已经使用了几千年，目前很多临床试验都是ERCT，强调统一的、标准化的治疗，而不是采用实用性的方法收集临床相关的数据 [5]。针灸作为一种复杂干预措施，ERCT设计要求安慰剂或假针刺对照，针刺操作要求统一标准（包括选穴、操作手法等），不能很好地符合针灸学科的特性，而PRCT设计从临床实际环境出发，常用阳性对照，一般不采用安慰剂对照，针刺操作允许使用个体化治疗，可更好地反映针灸疗法的实际效果。本文主要介绍PRCT的特点及其在针灸疗效评价中的应用。
1 PRCT的设计特点
1967年Schwartz和 Lellouch最早提出了临床试验有两种不同的设计方法，实用性（pragmatic）的设计方法与解释性（explanatory）的设计方法 [6]。之后，MacRae [7]进一步阐释了实用性试验与解释性试验设计的区别，并应用效果（effectiveness）与效力（efficacy） 两个术语对试验设计的目的加以区别。随着循证医学的兴起，特别是进入21世纪以后，RCT受到越来越多的重视，在临床研究的各种方法中，被认为是证据级别和论证强度最高的试验研究方案，已成为评价医学干预的“金标准” [8]。2005年1月和2008年3月，在加拿大多伦多，分别召开了为期2天的会议来探讨提高RCT报告的规范性和清晰度，焦点集中于PRCT，与会者对其中8条（包括背景、研究对象、干预、结果、样本量、盲法、研究对象流程图、实用性）附加了关于实用性试验报告的文字说明 [9]。
PRCT是一种灵活的、与临床实际情况类似的研究方法，用以了解某干预措施在日常的临床实践中是否有效。它具有以下特点：其研究对象为临床实际患者，纳入比较宽泛；干预措施可以根据病情需要灵活运用；由于实际操作难以施盲，一般要求对结局评估者施盲；对照多采用公认的阳性对照；其随访时间较长，为防止脱落，多需要较大样本量；而试验设计的方式，旨在评估干预措施的总体效应，帮助临床医生和医疗决策者做出循证决策。PRCT更关心在真实条件下治疗患者的效果如何，与临床的关系是直接的，得到的结论可直接用于临床，主要是为临床提供最佳的治疗方案 [7-10]。由于具有以上特点，其更易于满足伦理学要求。
2 PRCT在针灸临床研究设计中的应用与分析
2.1 PRCT在针灸临床研究设计中的特点与优势
针灸疗法是一种有效但复杂的干预措施，集辨证论治、适当的穴位选择和熟练的针灸手法于一体，患者的期望和安慰剂效应也会对针灸的效应产生很大影响 [11-13]。然而，ERCT对每个患者都是基于标准化公式选择穴位，对于选穴数量、针刺深度、操作手法等都有统一规定，因此，并未反映真实的临床实践疗效。而PRCT是一种提供个性化治疗方案的设计方法，医师在治疗患者时具有较大的灵活性，可以满足临床实践中不同患者或病症需要不同处治方法的需要。而且PRCT侧重观察两种干预措施或方案之间的整体效应，多选用公认的阳性对照，较少采用安慰针对照，这更易于评价针灸疗法作为一种复杂干预措施的整体效应，也更易于满足伦理学要求。而由ERCT研究得出的真针与安慰针效果无明显差异，从而否定针灸疗法的特异性作用 [14, 15]，侧面说明解释性方案也许不适用于针灸临床研究。
由于针灸疗法的特殊性，在针灸临床试验中难以实施盲法操作，而PRCT不强调患者施盲，但为了消除由于针灸师的偏好在评估疗效时可能会产生有利于针灸的偏倚，PRCT认为可以设置独立的结局评价者、数据收集者、统计分析者等 [16]，如可在结局评估时，安排不知受试者分组情况的独立观察者进行结局评估，使试验结果更能体现临床的实际效果。
PRCT随机化分组比较灵活，可以个人随机，或以社区门诊或家庭为随机单元整群随机，或结合患者的意愿进行随机分组；将愿意接受随机分组的患者分为针灸组和对照组，拒绝接受随机分组的患者列入非随机针灸组；在疗效评估时对随机针灸组和非随机针灸组进行比较，还可以观察患者意愿对结局的影响。
疗效评价是否能够综合全面地反映出干预措施的效应，对于治疗方案的制定和应用非常重要。PRCT的结局指标是多重结局测量，要求反映患者健康受益的全程，多选用与日常生活相关的指标，包括患者症状和功能状态的特异性量表、生存质量评价、医疗服务利用情况、投入－产出比等，全面考虑了患者、 医生、社会对临床结局的影响。在数据处理中，采用意向治疗分析（intention-to-treat analysis，ITT分析），对数据缺失的违背者，包括不依从者、 无应答者、失访者等，都可通过ITT分析来阐明干预的作用，客观评价其临床意义。
2.2 PRCT在针灸临床研究设计中面临的问题
PRCT用于针灸疗效研究有其优势，但在针灸临床设计中也面临很多问题：① 其纳入标准比较宽泛，通常无严格限制，研究对象比较接近临床实际，这就很难确切地描述研究对象和规范研究组群的代表性；② 由于PRCT需要的随访时间相对较长，造成患者大量脱失，会对评价结果产生一定的影响；③ 干预措施实施者与研究对象之间的互动导致PRCT无法实施盲法试验，增加了偏倚因素，会对结局评价造成影响；④ 由于内部真实性较低，这就需要增大样本量来减少组内变异，另外，随访时间较长，因而需要更大的样本量来减小失访造成的影响，研究费用也会随之增加；⑤ PRCT采用ITT分析，由于在试验中允许研究对象接受或拒绝采用某种治疗措施，参与随机分组的对象，无论其是否接受所分配干预组的治疗，最终应纳入所分配干预组进行疗效分析，其结果比较保守，有降低疗效的风险；⑥ 针灸属于复杂干预，在针灸临床操作过程中，医生需根据不同病症或不同个体辨证取穴，并施以不同的针灸手法，医师辨证和选穴的准确性、技术熟练程度等均会对疗效产生很大影响，使得试验难以重复；⑦ ERCT为了寻求最大的内部真实性（结果的可靠性或可重复性），通过严格控制干预措施以外的所有变量，可能得到无临床意义的结果。而PRCT为了寻求外部真实性（结果的外推性），可能导致无效或不可靠的结论 [3]。这说明并非研究的适用性越大越好，一项试验的设计应该满足未来使用者的需要。因此，PRCT如何在外部真实性和内部真实性之间达到平衡是一个亟待解决的问题。
3 讨论
PRCT与ERCT是相对而言的，两者通常是一个连续统一体，而不是截然分开的。PRCT中存在的某些特征，ERCT中有。例如，有安慰剂对照表明是ERCT，但缺乏安慰剂对照不一定就是PRCT。而盲法在PRCT中通常无法实施，但不表明盲法不适合PRCT。研究者需要清楚在每种类型的研究中，都包含着解释性和实用性两种元素。为了确定和量化试验特点，区分RCT是实用性试验还是解释性试验，Thorpe等 [17]设计了实用－解释连续性指标汇总（pragmatice-explanatory continuum indicator summary，PRECIS），对研究对象的资格标准、干预措施的灵活性、医师的专业水平、对照干预的灵活性、对照组医师的专业水平、随访力度、主要结局指标、研究对象的依从性、医师的依从性、结果分析等10个方面进行了定量评估，用以帮助研究人员做出最好的试验设计决策，使之与规定的试验目的保持一致。实用－解释连续性指标汇总可帮助研究人员讨论和决定试验设计的各相关研究方面是实用性还是解释性的问题，这对于试验结果的分析和适用性很重要。
目前针灸临床研究中，ERCT报道相对较多，PRCT应用相对较少，国内发表的文献尚未见题名为PRCT设计的针灸临床试验。虽然，PRCT用于针灸疗效研究有很多优势，但PRCT的设计方法还属于探索阶段，仍面临一些问题，其优势有待于结合针灸临床实际中各种复杂问题的解决，才能升华到更高的理论层面。这就需要研究者对研究对象的主要特征、干预措施的复杂情况和研究结局进行客观、全面的报告，对设计存在的局限性以及由此带来的对研究结果的影响进行科学分析和评价，以便其他医师可以更好地重复试验并应用于临床实践。
国际上对针灸临床研究很重视，其研究结果将直接影响到针灸能否被国内外广泛应用及其相关的卫生政策问题。针灸研究不仅要评估临床有效性和安全性，还要研究其疗效产生的作用机制及社会经济因素如成本效益等。由于针灸本身是一种复杂的干预措施，而PRCT对所有干预措施作为一个整体来评价，所以无法判定治疗过程中哪项干预起了作用，也即无法解释针灸疗效作用的机制。是研究针灸特异性及针灸作用机制，还是评估针灸与其他疗法的疗效对比，就需要选择合适理想的临床设计方案。因此，有学者提出在评价针灸整体效应时可考虑采用PRCT的理念进行设计，在研究针灸效应的生物学效应以及针灸传统理论的科学性时可采用ERCT的设计思路 [18]。
本文对PRCT的特点作了较详细的介绍，希望有助于方法学家将其应用于针灸临床试验中，在充分发挥针灸自身特点并遵循其发展规律的基础上，更好地设计针灸试验来满足决策者的需要，使临床医生清楚准确地制定临床治疗方案，以做出更好的以证据为基础的决策，促进针灸疗法的应用。