引用本文： 李晓甦, 柳汝明, 王露婕, 张峻, 张伶俐, 李幼平, 宋捷. 幼年特发性关节炎药物治疗循证指南的系统评价. 中国循证医学杂志, 2015, 15(2): 152-158. doi: 10.7507/1672-2531.20150027 复制
幼年特发性关节炎（juvenile idiopathic arthritis，JIA）是一大类以关节损害为主，同时伴有全身多系统累及的儿童慢性风湿病。该病发病于16周岁之前，症状以慢性关节滑膜炎为主要特征，并伴有眼、肝、脾等脏器功能损害，并可能导致严重的长期健康障碍，包括躯体残疾 [1]。国内关于JIA的流行病学资料匮乏，国外报道发病率约0.007%～0.401%，女多于男，国内住院病例调查男多于女 [2]。JIA发病机制复杂，尚未完全明确，已有的研究提示，其是一组与遗传特质、免疫紊乱、环境因素高度关联的异质性疾病。近年来关于JIA治疗措施虽已取得重大进展，极大提高了患儿中、短期疗效，但远期预后仍不理想 [2]。我国诊疗建议 [2]与国外指南 [3]均推荐针对缓解症状和体征的药物治疗和改善预后的营养治疗及运动康复治疗。
本研究全面检索了目前国内外发表的有关幼年特发性关节炎的指南，并采用AGREE Ⅱ工具 [4-6]对纳入指南进行质量评价，并在此基础上比较各幼年特发性关节炎指南的推荐内容，为临床治疗提供循证医学依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 纳入标准
① 文献类型：循证指南，即针对特定临床问题，经过系统研究后制订发布，用于帮助临床医生和患者做出恰当决策的指导性文件 [7]；② 疾病：幼年特发性关节炎；③ 人群：指南内容涉及18岁以下人群；④ 干预措施：药物治疗（不限定为何种药物治疗）；⑤ 文种限中文和英文。
1.1.2 排除标准
① 指南的综述、译本等非原始指南；② 指南的旧版本。
1.2 检索策略
计算机检索TRIP、PubMed、CNKI、VIP、WanFang、CBM及美国国家指南文库（U.S National Guideline Clearinghouse，NGC）、国际指南联盟（Guidelines International Network，GIN），纳入有关幼年特发性关节炎的循证指南，检索时限均为建库至2013年8月。英文检索词包括juvenile idiopathic arthritis、children、guideline、guidance、guide、recommendations、advice、suggestions等；中文检索词包括幼年特发性关节炎、儿童、指南、指引、共识等。以PubMed为例，其具体检索策略见框1。
框 1 PubMed检索策略
#1 juvenile idiopathic arthritis #2 children #3 guideline #4 guidance #5 guide #6 recommendations #7 advice #8 suggestions #9 #3 OR #4 OR #5 OR #6 OR #7 OR #8 #10 #1 AND #2 AND #9
1.3 文献筛选与资料提取
由2名研究者按纳入与排除标准独立筛选文献，提取资料并交叉核对，若遇分歧，则交由第三方裁决。按事先设计好的资料提取表提取资料，提取内容包括：发布机构、国家、发表年份、适用人群、药物治疗的推荐意见、证据质量和推荐强度标准。
1.4 指南的质量评价
采用临床指南研究与评估系统（AGREE Ⅱ）评价纳入指南质量 [4]。评价内容包括范围和目的（3个条目）、参与人员（3个条目）、制定的严谨性（8个条目）、清晰性（3个条目）、应用性（4个条目）、编辑的独立性（2个条目）六大领域，共23个条目。完成23个条目评价后对指南进行总体评价，包括指南总体质量评分和“是否推荐使用这个指南”。
由4名评价员参考AGREE Ⅱ英文使用手册，对每个条目和指南的总体评价按7分制评价。条目给予7分表示极其同意，1分为没有此项内容，当指南不能满足AGREE Ⅱ条目全部标准时，根据情况给予2～6分；指南的总体评价给予7分表示可能最高质量，1分表示可能最低质量，其他情况给予2～6分。指南某一领域标准化得分（%）为（评价员评价分数之和－最小可能获取分值）/（最大可能获取分值-最小可能获取分值）×100%。领域标准化得分值越高，反映了该领域指南制定时方法越完善和报道的完整程度越高。
1.5 统计分析
采用组内相关系数（ICC）对每篇指南2名评价员的六个领域（23个条目）及指南总体质量得分进行一致性评价。用SPSS 19.0计算ICC值。ICC值在0～1之间，ICC值＜0.4时，一致性差；0.4～0.75时，一致性一般；＞0.75时，一致性好；ICC 值通常应在0.7以上。
2 结果
2.1 文献检索结果与纳入指南的基本特征
初检共获得83篇文献，经逐层筛选，最终纳入2个指南 [2, 3]。文献筛选流程及结果见图 1。英文指南的制定机构为澳大利亚国家卫生和医学研究委员会，发表时间为2009年。中文指南的制定机构为中华医学会儿科学分会免疫学组和《中华儿科杂志》编辑委员会，发表时间为2012年。
图1
文献筛选流程及结果
纳入指南的基本特征见表 1。纳入指南推荐意见的形成均是基于证据。英文指南证据分级和推荐强度标准基于澳大利亚国家健康和医学研究委员会（NHMRC）证据分级标准和GRADE证据分级标准，中文指南基于2001年英国牛津循证医学证据水平分级（表 2）。
表1
纳入指南的基本特征
表2
纳入指南的证据分级与推荐强度标准
2.2 AGREE Ⅱ评价结果
2.2.1 4名评价员一致性检验
4名评价员对2篇指南评价结果的ICC值分别为英文指南0.988[95%CI（0.920，0.998）]和中文指南0.968[95%CI（0.793，0.995）]，表明一致性较好。
2.2.2 六个领域标准化得分和总体评价
结果见表 3。
表3
纳入指南AGREE Ⅱ各领域得分和总体得分情况
2.2.2.1 范围和目的
本领域涉及指南的总目的、涵盖的卫生问题和适用的目标人群。得分分别为英文指南94.4%，中文指南91.7%，两指南均详细报道了这些内容。
2.2.2.2 参与人员
本领域主要包括指南制订小组成员组成是否合理、是否考虑目标人群（患者）的观点及是否明确指南的使用者，两篇指南该领域得分分别为86.1%和75.0%。各指南均描述了制订过程中涉及的专业人员，明确规定了使用者，中文指南的制订还考虑了患者对卫生服务的体验和期望。但两篇指南均未描述患者是否参加指南的制定。
2.2.2.3 制定的严谨性
本领域主要涉及证据检索方法和标准、证据利弊权衡、推荐意见的形成方法及与证据的关联性、外部评审和指南的更新，两指南领域得分分别为88.3%和81.3%。英文指南详细描述了证据检索过程、筛选过程、推荐意见、支持证据的关联，但未明确提供指南更新方法和时间及检索证据的详细策略，未提供检索时入选和排除证据的标准。
中文指南使用了权威的方法（牛津循证医学证据水平分级）评估并描述各个研究、特定的结果及最终结论的偏倚风险，描述了形成推荐意见的方法和如何达到最终的决定。指南考虑到了推荐意见对健康的益处、不良反应以及危险。每一条推荐意见均附有证据来源的参考文献清单。指南描述了在正式发表之前已经过外部评审。评审人员包括临床领域的专家和方法学家，但未描述是否有患者代表参与。
2.2.2.4 清晰性
本领域涉及推荐意见的明确性及重要推荐是否清晰。两指南该领域得分分别为100%和97.2%，提示该两个指南满足本领域各条目的标准。英文指南推荐意见具体，考虑到了临床筛查、预防、诊断和治疗存在各种不同的选择，最重要的推荐意见以表格形式列出，一目了然。中文指南的推荐意见具体、精确地描述了处理方法在什么情况下对何种患者适用，并指出了有无证据支持，同样考虑到了临床筛查、预防、诊断和治疗存在各种不同的选择，并在指南中明确提到这些可能的选择，但该指南未将最重要的推荐意见以表格形式列出。
2.2.2.5 应用性
本领域主要涉及指南实施的促进和阻碍因素，是否提供了实施工具或建议，是否考虑实施中潜在的资源成本，是否提供了监测标准。两指南该领域得分分别为81.3%和39.6%。英文指南描述了应用指南可能的阻力以及医疗机构的常规临床服务需做哪些改变，讨论了资源各种可能的影响，并对指南的依从性有明确的评价标准，但未提供附加的材料使之易于推广实施。
中文指南未描述应用指南可能的阻力以及现有医疗机构的常规临床服务需做哪些改变，未明确提供附加材料使之易于推广实施，未讨论资源各种可能的影响，缺乏明确的评价标准衡量指南的依从性，所以得分较其他领域低。
2.2.2.6 编辑的独立性
本领域主要涉及指南制定过程赞助方的观点是否影响指南内容以及小组成员的利益冲突情况。2篇指南均描述了指南制定的赞助机构，但均未明确声明赞助机构的观点和意见是否影响指南的最后制定，亦未明确指出指南制定小组的所有成员的利益冲突情况。2个指南该领域得分分别为58.3%和66.7%。
2.2.2.7 总体评价
本研究纳入的英文指南AGREE Ⅱ 6个领域的标准化得分均超过50%，质量总体较高；中文指南有5个领域标准化得分超过50%，2名评价员都一致同意推荐该两个指南，但得分低的领域和条目仍需进一步修改完善。
2.3 药物治疗推荐意见
2.3.1 非甾体抗炎药（NSAIDs）
幼年特发性关节炎以慢性关节滑膜炎为主要特征，指南指出虽然NSAIDs不影响疾病进程也不能阻止关节损伤，但有非常确切的止疼和抗炎作用，是减少炎症相关疼痛的首选药物，且儿童可以很好地耐受NSAIDs，副作用较少（证据分级Ⅰ/推荐强度A）。推荐短期应用对乙酰氨基酚以缓解中等持续性疼痛。对乙酰氨基酚的副作用少，但剂量受到可能的肝毒性限制。婴儿和儿童不应使用缓释剂（推荐强度C）。因为阿司匹林可致Reye综合征，不推荐应用阿司匹林治疗JIA（证据分级Ⅰ/推荐强度A）。目前也尚无外用非甾体抗炎治疗JIA的资料，不推荐使用外用非甾体抗炎药治疗（推荐强度D）。
2.3.2 弱阿片类
虽然目前没有可待因治疗幼年特发性关节炎顽固性疼痛的随机对照试验，但其仍可与对乙酰氨基酚合用治疗顽固的JIA关节疼痛（推荐强度D）。
2.3.3 改变病情抗风湿药（DMARDs）
NSAIDs联合DMARDs治疗可稳定病情和减少关节破坏与致残率，且应早期使用，首选甲氨蝶呤（证据分级Ⅰ/推荐强度A）。甲氨蝶呤空腹服用较好，次日给予叶酸（用量为甲氨蝶呤的25%～50%）可减少恶心、口腔溃疡、肝酶异常等不良反应，且不降低疗效。在甲氨蝶呤有禁忌或不耐受时，可选用柳氮磺吡啶或来氟米特。羟氯喹可用于疾病的早期和轻微活动JIA，常与其他DMARDs药物联合应用。应用该类药物时建议密切监测感染、胃肠道反应及肝损害的发生，应注意药物所致的视网膜病变，建议每6～12个月进行1次眼科随访。
2.3.4 免疫抑制剂
严重、难治的JIA或对DMARDs有禁忌者，可联合或单用硫唑嘌呤、环孢霉素A等免疫抑制剂（证据分级Ⅰ/推荐强度A）。需注意检测环孢素A的血浓度，避免肾毒性及其他副作用发生。不推荐使用环磷酰胺治疗多关节或少关节型JIA（证据分级Ⅳ/推荐强度C）。
2.3.5 糖皮质激素
在初始治疗中，糖皮质激素可与DMARDs短期联合使用，利于疾病的快速缓解（证据分级Ⅰ/推荐强度A）。JIA少关节型不推荐全身应用糖皮质激素，仅必要时用于关节腔内注射或合并葡萄膜炎时局部应用激素眼药水；JIA多关节型在使用NSAIDs及DMARDs药物后如关节炎症仍活动，可短暂口服小剂量皮质激素，症状缓解后即尽快减量停用。因长期皮质激素使用带来感染及骨质疏松等风险增加，在非全身型JIA治疗时应谨慎选用。
2.3.6 生物制剂
在缓解症状和体征方面，生物制剂与甲氨蝶呤相似，而改善放射学进展方面，生物制剂更胜一筹，二者联合治疗优于单用（证据分级Ⅰ/推荐强度A）。可选择的药物有：依那西普、英夫利昔单抗、阿达木单抗及阿巴昔普。对4岁以下JIA患儿使用依那西普治疗有效且安全性良好。英夫利昔的不良反应多发生在剂量3 mg/（kg·次），ivgtt，而采用6～10 mg/（kg·次）的剂量时不良反应发生率反而减少，可能由于大剂量易产生免疫耐受；阿达木单抗的不良反应主要为注射局部反应和感染，亦有少数（4.1%）发生严重结核或机会菌感染、狼疮、脱髓鞘病变及恶性肿瘤的报道。
2.3.7 生长激素
指南指出长期接受生长激素（GH）每周0.33 ms/kg治疗，有助于帮助JIA患儿提高生长速度，使其最终身高达标（证据分级Ⅱ/推荐强度B）。如果在病程早期就接受重组人生长激素（rhGH）治疗（每周0.46 mg/kg），甚至可以保持正常的生长速度和身高。虽然患儿对rhGH的耐受良好，但在大剂量糖皮质激素使用期间，GH的作用会受到影响，故建议在风湿科及内分泌专科医师指导下适时选用，并应密切监测是否合并糖代谢异常（证据分级Ⅰ/推荐强度A）。
2.3.8 营养治疗
指南建议补充适量的钙剂（推荐强度B）。在某些患者（特别是使用皮质激素治疗的患儿）中可联合使用钙剂和维生素D制剂。补充钙剂可能出现高钙血症，但JIA患儿在应用皮质激素后会出现骨量降低的情况，即使不应用，其也可能在疾病早期出现，因此适量补充钙剂利大于弊。
2.3.9 替代治疗
指南不推荐使用替代疗法治疗JIA（推荐强度D）。替代疗法包括草药、维他命和/或矿物补充剂、香薰按摩疗法、自然疗法和顺势疗法产品。目前尚无替代疗法治疗JIA的相关证据。而替代疗法可能带来有害作用，尤其可能与其他药物发生相互作用。
本系统评价纳入了一篇国外指南，但由于人种差异等原因，指南推荐剂量与国内说明书推荐剂量略有差异，在临床应用中应加以注意。各类推荐药物种类、剂量和疗程见表 4。
表4
幼年特发性关节炎的推荐药物种类、剂量及疗程
3 讨论
3.1 国内循证指南情况
循证临床指南是针对特定临床问题，经过系统研究后制定发布，用于帮助临床医生和患者做出恰当决策的指导性文件。使用低质量临床指南的推荐意见可能对患者造成伤害。因此，鉴别出高质量指南供医生使用尤为重要 [8]。
和世界其他地区相比，中国指南存在的不足尤为突出 [9]。国内开展儿童风湿性疾病临床诊治工作已近30年历史，但儿童风湿性疾病的诊断标准、治疗方案、疗效评价等方面均缺乏高质量、本土化的循证医学证据，因此基于循证医学证据制定中国的“儿童风湿性疾病诊疗指南”十分困难 [10]。
目前，我国传统治疗JIA的方法主要包括使用NSAIDs、免疫抑制剂、DMARDs以缓解疼痛、肿胀症状和病程；新的治疗方法包括生物制剂、造血干细胞移植和血液净化等，与本文纳入指南的推荐意见基本一致。但值得注意的是，国内外指南推荐的药物剂量有差异，原因可能是基于不同的人种所推荐的药物剂量亦有所不同。
3.2 纳入循证指南的质量分析
本研究纳入的2篇指南经AGREE Ⅱ评价后提示，在6个领域中分别有6个和5个领域的标准化得分＞50%，属可推荐（需补充或改进）的循证临床指南。英文指南清楚地描述了目标人群，预期健康利益具体到了临床中的问题；指南证据来源通过系统检索，采用权威证据评价工具对证据的强度进行分级，并提供了参考文献清单；推荐意见具体精确地描述了处理方法在何种情况下适用于何种患者，清晰明了，易于阅读。
中文指南未能将预期健康利益具体到临床中的问题；指南的证据来源通过系统检索，采用权威的证据评价工具对证据强度进行分级，并提供了参考文献清单；推荐意见具体精确地描述了处理方法在何种情况下适用于何种患者，是中国国内唯一针对幼年特发性关节炎的循证诊疗建议，虽经AGREE Ⅱ评价得分较低，但对中国人仍有重要的参考价值。
在指南制定过程中，可能存在潜在的利益冲突而影响指南的推荐内容，如接受资金资助和接受非资金资助。编撰的独立性如得不到保证，指南的质量将受到影响。因此，应当保证赞助单位的观点不影响指南的内容，明确记录并公开指南制定小组成员的利益冲突。
3.3 本研究的局限性
本研究只提供指南制定过程中的方法学质量评估，未提供评价指南临床内容或支撑证据的特殊标准，也不涉及推荐意见合理性的判断。其次，仅纳入了英文和中文指南，存在选择性偏倚。本研究的推荐意见仅基于1篇国外循证临床指南和1篇国内诊疗建议，对于国内人群的适用性可能有一定局限性。
3.4 结论
本研究纳入循证指南的质量较好，值得推荐，但因其所推荐内容基于国外循证临床指南和国内诊疗建议，对于国内人群的适用性存在一定局限性。现有国内针对幼年特发性关节炎的诊疗建议仍存在诸多不足，质量不高，与我国儿童临床指南与我国儿童疾病负担的巨大需求和高风险不相适应，提示制定国内高质量幼年特发性关节炎循证指南势在必行。
幼年特发性关节炎（juvenile idiopathic arthritis，JIA）是一大类以关节损害为主，同时伴有全身多系统累及的儿童慢性风湿病。该病发病于16周岁之前，症状以慢性关节滑膜炎为主要特征，并伴有眼、肝、脾等脏器功能损害，并可能导致严重的长期健康障碍，包括躯体残疾 [1]。国内关于JIA的流行病学资料匮乏，国外报道发病率约0.007%～0.401%，女多于男，国内住院病例调查男多于女 [2]。JIA发病机制复杂，尚未完全明确，已有的研究提示，其是一组与遗传特质、免疫紊乱、环境因素高度关联的异质性疾病。近年来关于JIA治疗措施虽已取得重大进展，极大提高了患儿中、短期疗效，但远期预后仍不理想 [2]。我国诊疗建议 [2]与国外指南 [3]均推荐针对缓解症状和体征的药物治疗和改善预后的营养治疗及运动康复治疗。
本研究全面检索了目前国内外发表的有关幼年特发性关节炎的指南，并采用AGREE Ⅱ工具 [4-6]对纳入指南进行质量评价，并在此基础上比较各幼年特发性关节炎指南的推荐内容，为临床治疗提供循证医学依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 纳入标准
① 文献类型：循证指南，即针对特定临床问题，经过系统研究后制订发布，用于帮助临床医生和患者做出恰当决策的指导性文件 [7]；② 疾病：幼年特发性关节炎；③ 人群：指南内容涉及18岁以下人群；④ 干预措施：药物治疗（不限定为何种药物治疗）；⑤ 文种限中文和英文。
1.1.2 排除标准
① 指南的综述、译本等非原始指南；② 指南的旧版本。
1.2 检索策略
计算机检索TRIP、PubMed、CNKI、VIP、WanFang、CBM及美国国家指南文库（U.S National Guideline Clearinghouse，NGC）、国际指南联盟（Guidelines International Network，GIN），纳入有关幼年特发性关节炎的循证指南，检索时限均为建库至2013年8月。英文检索词包括juvenile idiopathic arthritis、children、guideline、guidance、guide、recommendations、advice、suggestions等；中文检索词包括幼年特发性关节炎、儿童、指南、指引、共识等。以PubMed为例，其具体检索策略见框1。
框 1 PubMed检索策略
#1 juvenile idiopathic arthritis #2 children #3 guideline #4 guidance #5 guide #6 recommendations #7 advice #8 suggestions #9 #3 OR #4 OR #5 OR #6 OR #7 OR #8 #10 #1 AND #2 AND #9
1.3 文献筛选与资料提取
由2名研究者按纳入与排除标准独立筛选文献，提取资料并交叉核对，若遇分歧，则交由第三方裁决。按事先设计好的资料提取表提取资料，提取内容包括：发布机构、国家、发表年份、适用人群、药物治疗的推荐意见、证据质量和推荐强度标准。
1.4 指南的质量评价
采用临床指南研究与评估系统（AGREE Ⅱ）评价纳入指南质量 [4]。评价内容包括范围和目的（3个条目）、参与人员（3个条目）、制定的严谨性（8个条目）、清晰性（3个条目）、应用性（4个条目）、编辑的独立性（2个条目）六大领域，共23个条目。完成23个条目评价后对指南进行总体评价，包括指南总体质量评分和“是否推荐使用这个指南”。
由4名评价员参考AGREE Ⅱ英文使用手册，对每个条目和指南的总体评价按7分制评价。条目给予7分表示极其同意，1分为没有此项内容，当指南不能满足AGREE Ⅱ条目全部标准时，根据情况给予2～6分；指南的总体评价给予7分表示可能最高质量，1分表示可能最低质量，其他情况给予2～6分。指南某一领域标准化得分（%）为（评价员评价分数之和－最小可能获取分值）/（最大可能获取分值-最小可能获取分值）×100%。领域标准化得分值越高，反映了该领域指南制定时方法越完善和报道的完整程度越高。
1.5 统计分析
采用组内相关系数（ICC）对每篇指南2名评价员的六个领域（23个条目）及指南总体质量得分进行一致性评价。用SPSS 19.0计算ICC值。ICC值在0～1之间，ICC值＜0.4时，一致性差；0.4～0.75时，一致性一般；＞0.75时，一致性好；ICC 值通常应在0.7以上。
2 结果
2.1 文献检索结果与纳入指南的基本特征
初检共获得83篇文献，经逐层筛选，最终纳入2个指南 [2, 3]。文献筛选流程及结果见图 1。英文指南的制定机构为澳大利亚国家卫生和医学研究委员会，发表时间为2009年。中文指南的制定机构为中华医学会儿科学分会免疫学组和《中华儿科杂志》编辑委员会，发表时间为2012年。
图1
文献筛选流程及结果
纳入指南的基本特征见表 1。纳入指南推荐意见的形成均是基于证据。英文指南证据分级和推荐强度标准基于澳大利亚国家健康和医学研究委员会（NHMRC）证据分级标准和GRADE证据分级标准，中文指南基于2001年英国牛津循证医学证据水平分级（表 2）。
表1
纳入指南的基本特征
表2
纳入指南的证据分级与推荐强度标准
2.2 AGREE Ⅱ评价结果
2.2.1 4名评价员一致性检验
4名评价员对2篇指南评价结果的ICC值分别为英文指南0.988[95%CI（0.920，0.998）]和中文指南0.968[95%CI（0.793，0.995）]，表明一致性较好。
2.2.2 六个领域标准化得分和总体评价
结果见表 3。
表3
纳入指南AGREE Ⅱ各领域得分和总体得分情况
2.2.2.1 范围和目的
本领域涉及指南的总目的、涵盖的卫生问题和适用的目标人群。得分分别为英文指南94.4%，中文指南91.7%，两指南均详细报道了这些内容。
2.2.2.2 参与人员
本领域主要包括指南制订小组成员组成是否合理、是否考虑目标人群（患者）的观点及是否明确指南的使用者，两篇指南该领域得分分别为86.1%和75.0%。各指南均描述了制订过程中涉及的专业人员，明确规定了使用者，中文指南的制订还考虑了患者对卫生服务的体验和期望。但两篇指南均未描述患者是否参加指南的制定。
2.2.2.3 制定的严谨性
本领域主要涉及证据检索方法和标准、证据利弊权衡、推荐意见的形成方法及与证据的关联性、外部评审和指南的更新，两指南领域得分分别为88.3%和81.3%。英文指南详细描述了证据检索过程、筛选过程、推荐意见、支持证据的关联，但未明确提供指南更新方法和时间及检索证据的详细策略，未提供检索时入选和排除证据的标准。
中文指南使用了权威的方法（牛津循证医学证据水平分级）评估并描述各个研究、特定的结果及最终结论的偏倚风险，描述了形成推荐意见的方法和如何达到最终的决定。指南考虑到了推荐意见对健康的益处、不良反应以及危险。每一条推荐意见均附有证据来源的参考文献清单。指南描述了在正式发表之前已经过外部评审。评审人员包括临床领域的专家和方法学家，但未描述是否有患者代表参与。
2.2.2.4 清晰性
本领域涉及推荐意见的明确性及重要推荐是否清晰。两指南该领域得分分别为100%和97.2%，提示该两个指南满足本领域各条目的标准。英文指南推荐意见具体，考虑到了临床筛查、预防、诊断和治疗存在各种不同的选择，最重要的推荐意见以表格形式列出，一目了然。中文指南的推荐意见具体、精确地描述了处理方法在什么情况下对何种患者适用，并指出了有无证据支持，同样考虑到了临床筛查、预防、诊断和治疗存在各种不同的选择，并在指南中明确提到这些可能的选择，但该指南未将最重要的推荐意见以表格形式列出。
2.2.2.5 应用性
本领域主要涉及指南实施的促进和阻碍因素，是否提供了实施工具或建议，是否考虑实施中潜在的资源成本，是否提供了监测标准。两指南该领域得分分别为81.3%和39.6%。英文指南描述了应用指南可能的阻力以及医疗机构的常规临床服务需做哪些改变，讨论了资源各种可能的影响，并对指南的依从性有明确的评价标准，但未提供附加的材料使之易于推广实施。
中文指南未描述应用指南可能的阻力以及现有医疗机构的常规临床服务需做哪些改变，未明确提供附加材料使之易于推广实施，未讨论资源各种可能的影响，缺乏明确的评价标准衡量指南的依从性，所以得分较其他领域低。
2.2.2.6 编辑的独立性
本领域主要涉及指南制定过程赞助方的观点是否影响指南内容以及小组成员的利益冲突情况。2篇指南均描述了指南制定的赞助机构，但均未明确声明赞助机构的观点和意见是否影响指南的最后制定，亦未明确指出指南制定小组的所有成员的利益冲突情况。2个指南该领域得分分别为58.3%和66.7%。
2.2.2.7 总体评价
本研究纳入的英文指南AGREE Ⅱ 6个领域的标准化得分均超过50%，质量总体较高；中文指南有5个领域标准化得分超过50%，2名评价员都一致同意推荐该两个指南，但得分低的领域和条目仍需进一步修改完善。
2.3 药物治疗推荐意见
2.3.1 非甾体抗炎药（NSAIDs）
幼年特发性关节炎以慢性关节滑膜炎为主要特征，指南指出虽然NSAIDs不影响疾病进程也不能阻止关节损伤，但有非常确切的止疼和抗炎作用，是减少炎症相关疼痛的首选药物，且儿童可以很好地耐受NSAIDs，副作用较少（证据分级Ⅰ/推荐强度A）。推荐短期应用对乙酰氨基酚以缓解中等持续性疼痛。对乙酰氨基酚的副作用少，但剂量受到可能的肝毒性限制。婴儿和儿童不应使用缓释剂（推荐强度C）。因为阿司匹林可致Reye综合征，不推荐应用阿司匹林治疗JIA（证据分级Ⅰ/推荐强度A）。目前也尚无外用非甾体抗炎治疗JIA的资料，不推荐使用外用非甾体抗炎药治疗（推荐强度D）。
2.3.2 弱阿片类
虽然目前没有可待因治疗幼年特发性关节炎顽固性疼痛的随机对照试验，但其仍可与对乙酰氨基酚合用治疗顽固的JIA关节疼痛（推荐强度D）。
2.3.3 改变病情抗风湿药（DMARDs）
NSAIDs联合DMARDs治疗可稳定病情和减少关节破坏与致残率，且应早期使用，首选甲氨蝶呤（证据分级Ⅰ/推荐强度A）。甲氨蝶呤空腹服用较好，次日给予叶酸（用量为甲氨蝶呤的25%～50%）可减少恶心、口腔溃疡、肝酶异常等不良反应，且不降低疗效。在甲氨蝶呤有禁忌或不耐受时，可选用柳氮磺吡啶或来氟米特。羟氯喹可用于疾病的早期和轻微活动JIA，常与其他DMARDs药物联合应用。应用该类药物时建议密切监测感染、胃肠道反应及肝损害的发生，应注意药物所致的视网膜病变，建议每6～12个月进行1次眼科随访。
2.3.4 免疫抑制剂
严重、难治的JIA或对DMARDs有禁忌者，可联合或单用硫唑嘌呤、环孢霉素A等免疫抑制剂（证据分级Ⅰ/推荐强度A）。需注意检测环孢素A的血浓度，避免肾毒性及其他副作用发生。不推荐使用环磷酰胺治疗多关节或少关节型JIA（证据分级Ⅳ/推荐强度C）。
2.3.5 糖皮质激素
在初始治疗中，糖皮质激素可与DMARDs短期联合使用，利于疾病的快速缓解（证据分级Ⅰ/推荐强度A）。JIA少关节型不推荐全身应用糖皮质激素，仅必要时用于关节腔内注射或合并葡萄膜炎时局部应用激素眼药水；JIA多关节型在使用NSAIDs及DMARDs药物后如关节炎症仍活动，可短暂口服小剂量皮质激素，症状缓解后即尽快减量停用。因长期皮质激素使用带来感染及骨质疏松等风险增加，在非全身型JIA治疗时应谨慎选用。
2.3.6 生物制剂
在缓解症状和体征方面，生物制剂与甲氨蝶呤相似，而改善放射学进展方面，生物制剂更胜一筹，二者联合治疗优于单用（证据分级Ⅰ/推荐强度A）。可选择的药物有：依那西普、英夫利昔单抗、阿达木单抗及阿巴昔普。对4岁以下JIA患儿使用依那西普治疗有效且安全性良好。英夫利昔的不良反应多发生在剂量3 mg/（kg·次），ivgtt，而采用6～10 mg/（kg·次）的剂量时不良反应发生率反而减少，可能由于大剂量易产生免疫耐受；阿达木单抗的不良反应主要为注射局部反应和感染，亦有少数（4.1%）发生严重结核或机会菌感染、狼疮、脱髓鞘病变及恶性肿瘤的报道。
2.3.7 生长激素
指南指出长期接受生长激素（GH）每周0.33 ms/kg治疗，有助于帮助JIA患儿提高生长速度，使其最终身高达标（证据分级Ⅱ/推荐强度B）。如果在病程早期就接受重组人生长激素（rhGH）治疗（每周0.46 mg/kg），甚至可以保持正常的生长速度和身高。虽然患儿对rhGH的耐受良好，但在大剂量糖皮质激素使用期间，GH的作用会受到影响，故建议在风湿科及内分泌专科医师指导下适时选用，并应密切监测是否合并糖代谢异常（证据分级Ⅰ/推荐强度A）。
2.3.8 营养治疗
指南建议补充适量的钙剂（推荐强度B）。在某些患者（特别是使用皮质激素治疗的患儿）中可联合使用钙剂和维生素D制剂。补充钙剂可能出现高钙血症，但JIA患儿在应用皮质激素后会出现骨量降低的情况，即使不应用，其也可能在疾病早期出现，因此适量补充钙剂利大于弊。
2.3.9 替代治疗
指南不推荐使用替代疗法治疗JIA（推荐强度D）。替代疗法包括草药、维他命和/或矿物补充剂、香薰按摩疗法、自然疗法和顺势疗法产品。目前尚无替代疗法治疗JIA的相关证据。而替代疗法可能带来有害作用，尤其可能与其他药物发生相互作用。
本系统评价纳入了一篇国外指南，但由于人种差异等原因，指南推荐剂量与国内说明书推荐剂量略有差异，在临床应用中应加以注意。各类推荐药物种类、剂量和疗程见表 4。
表4
幼年特发性关节炎的推荐药物种类、剂量及疗程
3 讨论
3.1 国内循证指南情况
循证临床指南是针对特定临床问题，经过系统研究后制定发布，用于帮助临床医生和患者做出恰当决策的指导性文件。使用低质量临床指南的推荐意见可能对患者造成伤害。因此，鉴别出高质量指南供医生使用尤为重要 [8]。
和世界其他地区相比，中国指南存在的不足尤为突出 [9]。国内开展儿童风湿性疾病临床诊治工作已近30年历史，但儿童风湿性疾病的诊断标准、治疗方案、疗效评价等方面均缺乏高质量、本土化的循证医学证据，因此基于循证医学证据制定中国的“儿童风湿性疾病诊疗指南”十分困难 [10]。
目前，我国传统治疗JIA的方法主要包括使用NSAIDs、免疫抑制剂、DMARDs以缓解疼痛、肿胀症状和病程；新的治疗方法包括生物制剂、造血干细胞移植和血液净化等，与本文纳入指南的推荐意见基本一致。但值得注意的是，国内外指南推荐的药物剂量有差异，原因可能是基于不同的人种所推荐的药物剂量亦有所不同。
3.2 纳入循证指南的质量分析
本研究纳入的2篇指南经AGREE Ⅱ评价后提示，在6个领域中分别有6个和5个领域的标准化得分＞50%，属可推荐（需补充或改进）的循证临床指南。英文指南清楚地描述了目标人群，预期健康利益具体到了临床中的问题；指南证据来源通过系统检索，采用权威证据评价工具对证据的强度进行分级，并提供了参考文献清单；推荐意见具体精确地描述了处理方法在何种情况下适用于何种患者，清晰明了，易于阅读。
中文指南未能将预期健康利益具体到临床中的问题；指南的证据来源通过系统检索，采用权威的证据评价工具对证据强度进行分级，并提供了参考文献清单；推荐意见具体精确地描述了处理方法在何种情况下适用于何种患者，是中国国内唯一针对幼年特发性关节炎的循证诊疗建议，虽经AGREE Ⅱ评价得分较低，但对中国人仍有重要的参考价值。
在指南制定过程中，可能存在潜在的利益冲突而影响指南的推荐内容，如接受资金资助和接受非资金资助。编撰的独立性如得不到保证，指南的质量将受到影响。因此，应当保证赞助单位的观点不影响指南的内容，明确记录并公开指南制定小组成员的利益冲突。
3.3 本研究的局限性
本研究只提供指南制定过程中的方法学质量评估，未提供评价指南临床内容或支撑证据的特殊标准，也不涉及推荐意见合理性的判断。其次，仅纳入了英文和中文指南，存在选择性偏倚。本研究的推荐意见仅基于1篇国外循证临床指南和1篇国内诊疗建议，对于国内人群的适用性可能有一定局限性。
3.4 结论
本研究纳入循证指南的质量较好，值得推荐，但因其所推荐内容基于国外循证临床指南和国内诊疗建议，对于国内人群的适用性存在一定局限性。现有国内针对幼年特发性关节炎的诊疗建议仍存在诸多不足，质量不高，与我国儿童临床指南与我国儿童疾病负担的巨大需求和高风险不相适应，提示制定国内高质量幼年特发性关节炎循证指南势在必行。
