引用本文： 潘振宇, 李洋, 武冬梅, 熊凤梅, 李媛, 成华, 张伶俐, 梁毅, 李幼平. 儿童卡氏肺囊虫病药物治疗循证指南的系统评价. 中国循证医学杂志, 2015, 15(2): 159-164. doi: 10.7507/1672-2531.20150028 复制
卡氏肺囊虫病（Pneumocystosis）是肺囊虫病原体黏附聚居于肺泡上皮，在机体免疫功能低下时出现的一种机会性感染 [1, 2]。其在发病初期不易诊断，但病情恶化快，若未及时诊治，死亡率可高达100% [3, 4]。接受器官移植患者和肿瘤化疗患者卡氏肺囊虫病发病率分别为5%～15% [5-8]和10%～30% [9]，获得性免疫缺乏症患者未接受高效抗逆转录病毒治疗或抗卡氏肺囊虫药物，发病率达80% [10]。由于病情进展快，早期及时正确的治疗对于减少病死率有重要意义 [11]。
已有不同机构发布了儿童卡氏肺囊虫病的循证指南，但目前尚无文献系统地评价其质量。本研究采用指南研究与评价工具AGREE Ⅱ [12]评价现有儿童卡氏肺囊虫病药物治疗的循证指南质量，对比各指南药物治疗推荐的异同，有利于临床实践者了解儿童卡氏肺囊虫病的药物治疗方案，选择高质量的循证指南用于临床实践。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 纳入标准
① 文献类型：循证指南（在广泛收集临床证据的基础上，按照循证医学的方法开发出的一组临床指导意见 [13]）；② 疾病：卡氏肺囊虫病；③ 人群：0～18岁儿童；④ 干预措施：药物治疗；⑤ 语言：限中文或英文。
1.1.2 排除标准
① 医院制定的适用于该医院的指南；② 指南的综述、译本等非原始指南；③ 指南的旧版本。
1.2 检索策略
计算机检索TRIP、PubMed、CNKI、VIP、WanFang Data、CBM及美国国家指南文库（U.S National Guideline Clearinghouse，NGC）、国际指南联盟（Guidelines International Network，GIN），纳入儿童卡氏肺囊虫病药物治疗的循证指南，检索时限均为建库至2013年12月。此外还检索英国国家卫生和临床示范研究所（National Institute for Health and Clinical Excellence，NICE）、英格兰院际指南网络（Scottish Intercollegiate Guidelines Network，SIGN）、美国疾病控制和预防中心（Centers for Disease Control and Prevention，CDC）、新西兰临床实践指南网站（New Zealand Guidelines Group，NZGG），美国儿科协会（American Academy of Pediatrics，AAP）和WHO官网。中文检索包括为卡氏肺囊虫、卡氏肺孢子虫、卡氏肺囊虫肺炎、卡氏肺孢子虫肺炎、间质性浆细胞肺炎、指南、指引、共识、推荐。英文检索词包括pneumocystosis、pneumocystis jirovecii、pneumocystis carinii、interstitial plasma cell pneumonia、PCP、guideline、guidance、guide、recommendation、handbook。以PubMed为例，其具体检索策略见框1。
框 1 PubMed检索策略
#1 pneumocystosis OR PCP #2 guideline #3 guidance #4 guide #5 recommendation #6 handbook #7 #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6 #8 #1 AND #7
1.3 文献筛选与资料提取
由2名评价员按照纳入与排除标准独立筛选文献和提取资料，若遇分歧则讨论解决。按事先设计好的资料提取表提取资料，提取内容包括指南发布组织及国家、发布或更新时间、适用人群、证据质量和推荐强度标准、儿童卡氏肺囊虫病的药物治疗建议。
1.4 质量评价
采用临床指南研究与评估系统（AGREE Ⅱ）评价纳入指南质量 [12]。评价内容包括范围和目的（3个条目）、参与人员（3个条目）、制定的严谨性（8个条目）、清晰性（3个条目）、应用性（4个条目）、编辑的独立性（2个条目）六大领域，共23个条目。完成23个条目评价后对指南进行总体评价，包括指南总体质量评分和“是否推荐使用这个指南”。
由2名评价员参考AGREE Ⅱ英文使用手册 [12]，对每个条目和指南的总体评价按7分制评价。给予7分表示极其同意，1分为没有此项内容，当指南不能满足AGREE Ⅱ对条目全部标准时，根据情况给予2～6分；指南的总体评价给予7分表示可能为最高质量，1分表示可能为最低质量，其他情况给予2～6分。指南某一领域标准化得分（%）为（评价员评价分数之和-最小可能获取分值）/（最大可能获取分值-最小可能获取分值）×100%。领域标准化得分值越高，反映了该领域指南制定时方法越完善和报道的完整程度越高。
1.5 统计分析
采用SPSS 19.0软件计算组内相关系数ICC（intraclass correlation coefficient）值对2名评价员的六个领域（23个条目）及指南总体质量得分进行一致性评价。ICC值在0～1之间，ICC值＜0.4时一致性差，0.4～0.75时一致性一般，≥ 0.75时一致性好；ICC值通常应在0.7以上 [14]。用中位数和全距分别表示纳入指南各领域标准化得分的集中趋势和分散程度。
2 结果
2.1 文献检索结果
初检共得到相关文献184篇，经筛选共纳入3个临床循证指南 [15-17]。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
2.2 纳入指南的基本特征
纳入指南的基本特征见表 1。3个纳入指南均用英文编写，其中2个来自美国，1个来自国际组织。发布（更新）时间2个为2009年，1个为2013年，3个指南均未提及更新周期或下次更新时间。3个指南目标人群差异较大，仅1个指南针对儿童，其他2个指南包括儿童和成人。纳入指南的证据分级和推荐强度各不相同，分别采用GRADE（Grading of Recommendations Assessment，Development and Evaluation）标准、USPHS/IDSA（U.S. Public Health Service/Infectious Diseases Society of America）标准、IDSA标准的修改版。
表1
纳入指南的基本特征
2.3 AGREE Ⅱ评价结果
2.3.1 评价员一致性检验
纳入指南ICC值分别为0.981、0.967、0.993，均＞0.75，提示评价结果一致性较好。ICC值及其检验结果见表 2。
表2
ICC值及检验结果
2.3.2 六个领域标准化得分和总体评价
结果见表 3。
表3
纳入指南在AGREE II各领域得分情况
2.3.2.1 范围和目的
本领域考察指南在阐述总目的、所涵盖的卫生问题及所应用的人群是否清晰明了，得分越高说明指南描述得越清晰。本领域得分的中位数（全距）为89%（5%），是得分最高的领域，提示纳入指南均较好地阐述了指南的总目的、涵盖的卫生问题和应用人群。
2.3.3.2 参与人员
本领域包括指南制定小组成员、考虑到目标人群的观点和选择、明确规定指南的适用者。本领域得分的中位数（全距）为61%（5%），纳入指南均明确规定了指南的适用者，但均未收集目标人群的观点和选择，且除指南1外的其他指南制定小组专家的研究领域描述不详细。
2.3.3.3 制定的严谨性
本领域考察指南制定的过程中各步骤的严谨性，包括检索方法及标准、证据的优缺点、形成推荐的方法、推荐的利弊、推荐和证据的关系、专家评审、指南更新步骤。本领域得分中位数（全距）为61%（3%），仅Kasiske等 [15]的指南对检索方法、纳入证据标准及优缺点进行了描述，仅Masur等 [17]的指南介绍了更新步骤。
2.3.3.4 清晰性
本领域考察指南形成推荐意见时对推荐意见的表达是否清晰明了。推荐意见应该明确不含糊，同时应根据不同的情况给出不同的推荐意见。本领域得分中位数（全距）为81%（17%）。所有指南推荐意见叙述明确，对指南中的临床问题提供了不同选择。
2.3.3.5 应用性
本领域考察指南在应用过程中的适应性和可行性。指南应描述其应用的优劣势、应用时潜在的资源投入问题、应用时的监控或审计标准，同时应为推荐意见应用于实践提供建议或配套工具。本领域得分中位数（全距）为31%（21%），是得分最低的领域，其中指南得分25%。3个指南均未详述指南推行的潜在障碍（指南使用者、医院管理者和卫生决策者）、潜在成本和监测指南使用的标准。
2.3.3.6 编辑的独立性
本领域考察指南制定过程中的编辑独立性，反映了指南的可信度。赞助单位的观点应不影响指南的内容和指南的阐述，指南应公开指南制定小组成员间的利益冲突。本领域得分中位数（全距）为63%（17%），3个指南只提及部分内容或公开制定小组成员的利益关系。
2.3.3.7 总体评价
3个纳入指南的总体质量不高，平均值均小于5分，虽然范围和目的、参与人员、制定的严谨性、清晰性和编辑的独立性5个领域得分高于60%，但应用性领域得分较低，其中指南3的应用性领域得分低于30%。评价员一致同意推荐3个指南，但各指南得分较低的领域仍需进一步修改完善。
2.4 药物治疗推荐意见
2.4.1 指南包括的儿童人群差异
纳入的3个指南针对的儿童人群不同，Kasiske等 [15]的指南的儿童人群为肾移植后并发卡氏肺囊虫肺炎的儿童，Mofenson等 [16]的指南为 HIV暴露和感染并发卡氏肺囊虫肺炎的儿童，Masur等 [17]的指南为HIV感染并发卡氏肺囊虫肺炎的青少年。
2.4.2 药物治疗方案
Kasiske等 [15]的指南建议对肾移植后已行支气管肺泡灌洗或肺活检确诊的卡氏肺囊虫肺炎的儿童给予高剂量甲氧苄啶-磺胺甲恶唑联合糖皮质激素静脉输注，并减少免疫抑制剂用量，3个指南均推荐在氧分压＜70 mmHg或肺泡动脉血氧梯度＞35 mmHg时使用糖皮质激素，Mofenson等 [16]的指南和Masur等 [17]的指南推荐具体糖皮质激素种类和剂量，但因目标人群不同推荐剂量有差异。Mofenson等 [16]的指南和Masur等 [17]的指南推荐药物治疗总疗程为21天，Kasiske等 [15]的指南未提及疗程；Mofenson等 [16]的指南在一、二线治疗方案中分别推荐甲氧苄啶-磺胺甲恶唑和喷他脒；Masur等 [17]的指南对于中等到严重程度的卡氏肺囊虫肺炎一线治疗方案推荐甲氧苄啶-磺胺甲恶唑，二线方案推荐单用喷他脒或伯氨喹联合克林霉素，对于轻度到中度程度的卡氏肺囊虫肺炎一线治疗方案推荐甲氧苄啶-磺胺甲恶唑，二线方案推荐氨苯砜+甲氧苄啶、伯氨喹+克林霉素、阿托伐醌三种方案选一；Mofenson等 [16]的指南和Masur等 [17]的指南推荐药物用法用量略有不同。
2.4.3 证据分类分级系统
Kasiske等 [15]的指南采用的证据质量评价和推荐强度分级系统为GRADE系统，证据质量分为高、中、低、极低四级，推荐强度分为强推荐和弱推荐；Mofenson等 [16]的指南采用的证据质量评价工具为USPHS/IDSA标准，证据质量分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三级（Ⅰ为最高，Ⅲ为最低），推荐强度分为总是推荐、通常推荐、选择推荐、通常不推荐、不推荐；Masur等 [17]的指南采用的证据质量评价工具为IDSA标准的修改版，证据质量分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三级（Ⅰ为最高，Ⅲ为最低），推荐强度分为强推荐、中等推荐、选择推荐。具体药物治疗推荐情况见表 4。
表4
纳入指南中对儿童卡氏肺囊虫病药物治疗推荐情况
基于指南评价结果和推荐强度，在儿童患卡氏肺囊虫肺炎时，推荐首选甲氧苄啶15～20 mg/（kg·d），磺胺甲恶唑75～100 mg/（kg·d），静脉输注分3～4次，起始治疗3～4天静脉输注，当急性肺炎减退后可改为口服；对不能耐受甲氧苄啶-磺胺甲恶唑者给予喷他脒静脉输注；氧分压＜70 mmHg或肺泡动脉血氧梯度＞35 mmHg尽早给予泼尼松。
3 讨论
3.1 指南的可应用性
本研究纳入的指南均为国外机构制定，尚无我国儿童卡氏肺囊虫治疗指南，这与我国儿童临床指南起步晚，发展速度慢，缺乏统一制定指南的机构相关 [18]。纳入的3个指南均未描述指南推行的潜在障碍（对于指南使用者、医院管理者和卫生决策者）、潜在成本和监测指南使用的标准。不同医疗机构对指南的依从性差异较大，目前我国儿科治疗卡氏肺囊虫病主要选用复方新诺明（甲氧苄啶-磺胺甲恶唑），剂量和疗程与3个指南推荐的相符合，但指南中其他推荐意见少有提及，指南推荐的药物可能在中国较难获得，对我国的儿科临床指导意义可能存在局限，或“先入为主”、“授权”、“重新执行”等因素成为指南实施的阻碍 [19]。我们认为指南应描述实施过程中可能存在的促进或阻碍因素，提供实施的建议和工具、相关资源和监测审计标准，以增加指南的可应用性。
3.2 用药推荐意见
对比指南中儿童卡氏肺囊虫病药物治疗推荐建议可以发现，各指南推荐意见略有不同，这一差别可能是因为指南针对的目标人群有差异。Kasiske等 [15]的指南为肾移植的儿童，Mofenson等 [16]的指南为HIV暴露和感染的儿童，Masur等 [17]的指南为HIV感染的青少年。
纳入指南均提供了证据质量评价和推荐评级，3个指南对同一推荐意见的推荐强度评级较为一致，但证据质量评价结果差异较大，如3个指南均推荐的“氧分压＜70 mmHg或肺泡动脉血氧梯度＞35 mmHg可使用糖皮质激素”，Kasiske等 [15]的指南证据质量评为“低”、推荐强度为“强”，Mofenson等 [16]的指南证据质量评为“Ⅰ”（最高质量）、推荐强度“总是推荐”，指南3评证据质量为“Ⅰ”（最高质量）、推荐强度“强”。出现这种差异的原因可能是Kasiske等 [15]的指南所采用的GRADE系统的证据分级方法不同于其他分级系统 [20]。
3.3 本研究的局限性
本研究仅检索了中、英文卡氏肺囊虫儿童药物治疗指南，可能漏掉以其他语种发表的指南。纳入指南针对人群存在差异，临床人群适用性存在局限。AGREE Ⅱ工具无区别高质量指南与低质量指南的明确界限，需研究者结合解释评分和指南使用环境做出判断，有一定的主观性。尽管使用AGREE Ⅱ前需进行学习和练习，但仍可能因对条目理解的偏差，造成评价结果与真实情况的偏差。
3.4 结论
现有儿童卡氏肺囊虫病药物治疗指南总体质量不高，目标人群和推荐意见存在差异，且采用的证据分级和推荐系统各不相同，建议今后指南制定采用统一的证据分级和推荐系统，并提高指南质量。
卡氏肺囊虫病（Pneumocystosis）是肺囊虫病原体黏附聚居于肺泡上皮，在机体免疫功能低下时出现的一种机会性感染 [1, 2]。其在发病初期不易诊断，但病情恶化快，若未及时诊治，死亡率可高达100% [3, 4]。接受器官移植患者和肿瘤化疗患者卡氏肺囊虫病发病率分别为5%～15% [5-8]和10%～30% [9]，获得性免疫缺乏症患者未接受高效抗逆转录病毒治疗或抗卡氏肺囊虫药物，发病率达80% [10]。由于病情进展快，早期及时正确的治疗对于减少病死率有重要意义 [11]。
已有不同机构发布了儿童卡氏肺囊虫病的循证指南，但目前尚无文献系统地评价其质量。本研究采用指南研究与评价工具AGREE Ⅱ [12]评价现有儿童卡氏肺囊虫病药物治疗的循证指南质量，对比各指南药物治疗推荐的异同，有利于临床实践者了解儿童卡氏肺囊虫病的药物治疗方案，选择高质量的循证指南用于临床实践。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 纳入标准
① 文献类型：循证指南（在广泛收集临床证据的基础上，按照循证医学的方法开发出的一组临床指导意见 [13]）；② 疾病：卡氏肺囊虫病；③ 人群：0～18岁儿童；④ 干预措施：药物治疗；⑤ 语言：限中文或英文。
1.1.2 排除标准
① 医院制定的适用于该医院的指南；② 指南的综述、译本等非原始指南；③ 指南的旧版本。
1.2 检索策略
计算机检索TRIP、PubMed、CNKI、VIP、WanFang Data、CBM及美国国家指南文库（U.S National Guideline Clearinghouse，NGC）、国际指南联盟（Guidelines International Network，GIN），纳入儿童卡氏肺囊虫病药物治疗的循证指南，检索时限均为建库至2013年12月。此外还检索英国国家卫生和临床示范研究所（National Institute for Health and Clinical Excellence，NICE）、英格兰院际指南网络（Scottish Intercollegiate Guidelines Network，SIGN）、美国疾病控制和预防中心（Centers for Disease Control and Prevention，CDC）、新西兰临床实践指南网站（New Zealand Guidelines Group，NZGG），美国儿科协会（American Academy of Pediatrics，AAP）和WHO官网。中文检索包括为卡氏肺囊虫、卡氏肺孢子虫、卡氏肺囊虫肺炎、卡氏肺孢子虫肺炎、间质性浆细胞肺炎、指南、指引、共识、推荐。英文检索词包括pneumocystosis、pneumocystis jirovecii、pneumocystis carinii、interstitial plasma cell pneumonia、PCP、guideline、guidance、guide、recommendation、handbook。以PubMed为例，其具体检索策略见框1。
框 1 PubMed检索策略
#1 pneumocystosis OR PCP #2 guideline #3 guidance #4 guide #5 recommendation #6 handbook #7 #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6 #8 #1 AND #7
1.3 文献筛选与资料提取
由2名评价员按照纳入与排除标准独立筛选文献和提取资料，若遇分歧则讨论解决。按事先设计好的资料提取表提取资料，提取内容包括指南发布组织及国家、发布或更新时间、适用人群、证据质量和推荐强度标准、儿童卡氏肺囊虫病的药物治疗建议。
1.4 质量评价
采用临床指南研究与评估系统（AGREE Ⅱ）评价纳入指南质量 [12]。评价内容包括范围和目的（3个条目）、参与人员（3个条目）、制定的严谨性（8个条目）、清晰性（3个条目）、应用性（4个条目）、编辑的独立性（2个条目）六大领域，共23个条目。完成23个条目评价后对指南进行总体评价，包括指南总体质量评分和“是否推荐使用这个指南”。
由2名评价员参考AGREE Ⅱ英文使用手册 [12]，对每个条目和指南的总体评价按7分制评价。给予7分表示极其同意，1分为没有此项内容，当指南不能满足AGREE Ⅱ对条目全部标准时，根据情况给予2～6分；指南的总体评价给予7分表示可能为最高质量，1分表示可能为最低质量，其他情况给予2～6分。指南某一领域标准化得分（%）为（评价员评价分数之和-最小可能获取分值）/（最大可能获取分值-最小可能获取分值）×100%。领域标准化得分值越高，反映了该领域指南制定时方法越完善和报道的完整程度越高。
1.5 统计分析
采用SPSS 19.0软件计算组内相关系数ICC（intraclass correlation coefficient）值对2名评价员的六个领域（23个条目）及指南总体质量得分进行一致性评价。ICC值在0～1之间，ICC值＜0.4时一致性差，0.4～0.75时一致性一般，≥ 0.75时一致性好；ICC值通常应在0.7以上 [14]。用中位数和全距分别表示纳入指南各领域标准化得分的集中趋势和分散程度。
2 结果
2.1 文献检索结果
初检共得到相关文献184篇，经筛选共纳入3个临床循证指南 [15-17]。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
2.2 纳入指南的基本特征
纳入指南的基本特征见表 1。3个纳入指南均用英文编写，其中2个来自美国，1个来自国际组织。发布（更新）时间2个为2009年，1个为2013年，3个指南均未提及更新周期或下次更新时间。3个指南目标人群差异较大，仅1个指南针对儿童，其他2个指南包括儿童和成人。纳入指南的证据分级和推荐强度各不相同，分别采用GRADE（Grading of Recommendations Assessment，Development and Evaluation）标准、USPHS/IDSA（U.S. Public Health Service/Infectious Diseases Society of America）标准、IDSA标准的修改版。
表1
纳入指南的基本特征
2.3 AGREE Ⅱ评价结果
2.3.1 评价员一致性检验
纳入指南ICC值分别为0.981、0.967、0.993，均＞0.75，提示评价结果一致性较好。ICC值及其检验结果见表 2。
表2
ICC值及检验结果
2.3.2 六个领域标准化得分和总体评价
结果见表 3。
表3
纳入指南在AGREE II各领域得分情况
2.3.2.1 范围和目的
本领域考察指南在阐述总目的、所涵盖的卫生问题及所应用的人群是否清晰明了，得分越高说明指南描述得越清晰。本领域得分的中位数（全距）为89%（5%），是得分最高的领域，提示纳入指南均较好地阐述了指南的总目的、涵盖的卫生问题和应用人群。
2.3.3.2 参与人员
本领域包括指南制定小组成员、考虑到目标人群的观点和选择、明确规定指南的适用者。本领域得分的中位数（全距）为61%（5%），纳入指南均明确规定了指南的适用者，但均未收集目标人群的观点和选择，且除指南1外的其他指南制定小组专家的研究领域描述不详细。
2.3.3.3 制定的严谨性
本领域考察指南制定的过程中各步骤的严谨性，包括检索方法及标准、证据的优缺点、形成推荐的方法、推荐的利弊、推荐和证据的关系、专家评审、指南更新步骤。本领域得分中位数（全距）为61%（3%），仅Kasiske等 [15]的指南对检索方法、纳入证据标准及优缺点进行了描述，仅Masur等 [17]的指南介绍了更新步骤。
2.3.3.4 清晰性
本领域考察指南形成推荐意见时对推荐意见的表达是否清晰明了。推荐意见应该明确不含糊，同时应根据不同的情况给出不同的推荐意见。本领域得分中位数（全距）为81%（17%）。所有指南推荐意见叙述明确，对指南中的临床问题提供了不同选择。
2.3.3.5 应用性
本领域考察指南在应用过程中的适应性和可行性。指南应描述其应用的优劣势、应用时潜在的资源投入问题、应用时的监控或审计标准，同时应为推荐意见应用于实践提供建议或配套工具。本领域得分中位数（全距）为31%（21%），是得分最低的领域，其中指南得分25%。3个指南均未详述指南推行的潜在障碍（指南使用者、医院管理者和卫生决策者）、潜在成本和监测指南使用的标准。
2.3.3.6 编辑的独立性
本领域考察指南制定过程中的编辑独立性，反映了指南的可信度。赞助单位的观点应不影响指南的内容和指南的阐述，指南应公开指南制定小组成员间的利益冲突。本领域得分中位数（全距）为63%（17%），3个指南只提及部分内容或公开制定小组成员的利益关系。
2.3.3.7 总体评价
3个纳入指南的总体质量不高，平均值均小于5分，虽然范围和目的、参与人员、制定的严谨性、清晰性和编辑的独立性5个领域得分高于60%，但应用性领域得分较低，其中指南3的应用性领域得分低于30%。评价员一致同意推荐3个指南，但各指南得分较低的领域仍需进一步修改完善。
2.4 药物治疗推荐意见
2.4.1 指南包括的儿童人群差异
纳入的3个指南针对的儿童人群不同，Kasiske等 [15]的指南的儿童人群为肾移植后并发卡氏肺囊虫肺炎的儿童，Mofenson等 [16]的指南为 HIV暴露和感染并发卡氏肺囊虫肺炎的儿童，Masur等 [17]的指南为HIV感染并发卡氏肺囊虫肺炎的青少年。
2.4.2 药物治疗方案
Kasiske等 [15]的指南建议对肾移植后已行支气管肺泡灌洗或肺活检确诊的卡氏肺囊虫肺炎的儿童给予高剂量甲氧苄啶-磺胺甲恶唑联合糖皮质激素静脉输注，并减少免疫抑制剂用量，3个指南均推荐在氧分压＜70 mmHg或肺泡动脉血氧梯度＞35 mmHg时使用糖皮质激素，Mofenson等 [16]的指南和Masur等 [17]的指南推荐具体糖皮质激素种类和剂量，但因目标人群不同推荐剂量有差异。Mofenson等 [16]的指南和Masur等 [17]的指南推荐药物治疗总疗程为21天，Kasiske等 [15]的指南未提及疗程；Mofenson等 [16]的指南在一、二线治疗方案中分别推荐甲氧苄啶-磺胺甲恶唑和喷他脒；Masur等 [17]的指南对于中等到严重程度的卡氏肺囊虫肺炎一线治疗方案推荐甲氧苄啶-磺胺甲恶唑，二线方案推荐单用喷他脒或伯氨喹联合克林霉素，对于轻度到中度程度的卡氏肺囊虫肺炎一线治疗方案推荐甲氧苄啶-磺胺甲恶唑，二线方案推荐氨苯砜+甲氧苄啶、伯氨喹+克林霉素、阿托伐醌三种方案选一；Mofenson等 [16]的指南和Masur等 [17]的指南推荐药物用法用量略有不同。
2.4.3 证据分类分级系统
Kasiske等 [15]的指南采用的证据质量评价和推荐强度分级系统为GRADE系统，证据质量分为高、中、低、极低四级，推荐强度分为强推荐和弱推荐；Mofenson等 [16]的指南采用的证据质量评价工具为USPHS/IDSA标准，证据质量分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三级（Ⅰ为最高，Ⅲ为最低），推荐强度分为总是推荐、通常推荐、选择推荐、通常不推荐、不推荐；Masur等 [17]的指南采用的证据质量评价工具为IDSA标准的修改版，证据质量分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三级（Ⅰ为最高，Ⅲ为最低），推荐强度分为强推荐、中等推荐、选择推荐。具体药物治疗推荐情况见表 4。
表4
纳入指南中对儿童卡氏肺囊虫病药物治疗推荐情况
基于指南评价结果和推荐强度，在儿童患卡氏肺囊虫肺炎时，推荐首选甲氧苄啶15～20 mg/（kg·d），磺胺甲恶唑75～100 mg/（kg·d），静脉输注分3～4次，起始治疗3～4天静脉输注，当急性肺炎减退后可改为口服；对不能耐受甲氧苄啶-磺胺甲恶唑者给予喷他脒静脉输注；氧分压＜70 mmHg或肺泡动脉血氧梯度＞35 mmHg尽早给予泼尼松。
3 讨论
3.1 指南的可应用性
本研究纳入的指南均为国外机构制定，尚无我国儿童卡氏肺囊虫治疗指南，这与我国儿童临床指南起步晚，发展速度慢，缺乏统一制定指南的机构相关 [18]。纳入的3个指南均未描述指南推行的潜在障碍（对于指南使用者、医院管理者和卫生决策者）、潜在成本和监测指南使用的标准。不同医疗机构对指南的依从性差异较大，目前我国儿科治疗卡氏肺囊虫病主要选用复方新诺明（甲氧苄啶-磺胺甲恶唑），剂量和疗程与3个指南推荐的相符合，但指南中其他推荐意见少有提及，指南推荐的药物可能在中国较难获得，对我国的儿科临床指导意义可能存在局限，或“先入为主”、“授权”、“重新执行”等因素成为指南实施的阻碍 [19]。我们认为指南应描述实施过程中可能存在的促进或阻碍因素，提供实施的建议和工具、相关资源和监测审计标准，以增加指南的可应用性。
3.2 用药推荐意见
对比指南中儿童卡氏肺囊虫病药物治疗推荐建议可以发现，各指南推荐意见略有不同，这一差别可能是因为指南针对的目标人群有差异。Kasiske等 [15]的指南为肾移植的儿童，Mofenson等 [16]的指南为HIV暴露和感染的儿童，Masur等 [17]的指南为HIV感染的青少年。
纳入指南均提供了证据质量评价和推荐评级，3个指南对同一推荐意见的推荐强度评级较为一致，但证据质量评价结果差异较大，如3个指南均推荐的“氧分压＜70 mmHg或肺泡动脉血氧梯度＞35 mmHg可使用糖皮质激素”，Kasiske等 [15]的指南证据质量评为“低”、推荐强度为“强”，Mofenson等 [16]的指南证据质量评为“Ⅰ”（最高质量）、推荐强度“总是推荐”，指南3评证据质量为“Ⅰ”（最高质量）、推荐强度“强”。出现这种差异的原因可能是Kasiske等 [15]的指南所采用的GRADE系统的证据分级方法不同于其他分级系统 [20]。
3.3 本研究的局限性
本研究仅检索了中、英文卡氏肺囊虫儿童药物治疗指南，可能漏掉以其他语种发表的指南。纳入指南针对人群存在差异，临床人群适用性存在局限。AGREE Ⅱ工具无区别高质量指南与低质量指南的明确界限，需研究者结合解释评分和指南使用环境做出判断，有一定的主观性。尽管使用AGREE Ⅱ前需进行学习和练习，但仍可能因对条目理解的偏差，造成评价结果与真实情况的偏差。
3.4 结论
现有儿童卡氏肺囊虫病药物治疗指南总体质量不高，目标人群和推荐意见存在差异，且采用的证据分级和推荐系统各不相同，建议今后指南制定采用统一的证据分级和推荐系统，并提高指南质量。
