引用本文： 郭江, 陈宁, 郭建, 周沐科, 何俐. 房颤对脑卒中溶栓预后影响的系统评价. 中国循证医学杂志, 2015, 15(3): 320-326. doi: 10.7507/1672-2531.20150054 复制
静脉溶栓治疗已被许多大型临床试验证明能显著改善急性期缺血性脑卒中患者的预后 [1]，然而临床实践中卒中患者溶栓的比例仍然不多。欧洲的一项大型流行病学研究表明，急性卒中患者使用溶栓治疗的仅有3.3% [2]，而在中国，溶栓比例更低（2%） [3]。这种较低的溶栓比例可能是由于溶栓后出血导致不良预后的风险会增加 [4-6]，因此溶栓前对患者进行风险评估非常重要。许多因素（如年龄和糖尿病）已被证明与溶栓后出血和不良预后相关 [5-7]，然而房颤是否会导致溶栓后出血和不良预后尚存在争议。
房颤是最常见的一种心律失常，约1%的成年人患有房颤 [8]。在卒中人群中患病率也不低，约20%的卒中患者入院心电图监测到房颤，另有7%～8%的患者在住院期间监测到有阵发性或持续性房颤 [9]。房颤被证明是卒中的一项独立危险因素，能使卒中发病率提高4～5倍 [10]。已有研究表明，伴有房颤的卒中患者相比不伴房颤的患者其卒中更严重且预后更差 [11]，然而，对于接受溶栓治疗的卒中患者，房颤是否会预示不良预后尚不清楚。同时，还有一些研究对此进行了报道，但其结果并不一致 [12-20]。为此，本研究采用系统评价方法对房颤是否是卒中患者溶栓后出血及不良预后之间的危险因素进行分析，以期为临床提供更可靠的证据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
队列研究，文种限英文。
1.1.2 研究对象
急性缺血性卒中患者（发病14天以内），年龄性别不限。缺血性卒中的定义符合WHO卒中诊断标准 [21]，并有CT或MRI等影像学检查辅助诊断。
1.1.3 暴露因素
暴露因素为房颤，比较了伴房颤的急性缺血性卒中患者与不伴房颤的卒中患者溶栓治疗后的预后差异。
1.1.4 结局指标
① 溶栓后出血；② 病死率；③ 溶栓后早期改善：定义为溶栓后美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS） [22]评分为＜2分或相比溶栓前减少8分以上；④ 溶栓后晚期改善：定义为发病后3月改良Rankin评分 [23] ＜3分或＜2分。
1.1.5 排除标准
① 研究房颤和多种脑血管病之间的关系，且不能单独计算缺血性脑卒中发病情况；② 研究的结局指标和其他研究不同，不能予以合并分析的；③ 无法提取资料的文献、综述等。
1.2 检索策略
计算机检索PubMed、The Cochrane Library（2014年第3期）和EMbase，查找伴房颤的卒中患者使用静脉溶栓后与无房颤的患者预后比较的队列研究，检索时限均为从建库至2014年3月。采用主题词、关键词进行检索。检索词包括atrial fibrillation、stroke、cerebrovascular disorder、brain infarction、brain ischemi、tissue plasminogen activator、thrombolytic therapy、fibrinolytic agent等。以PubMed为例，其具体检索策略见框1。
框 1 PubMed检索策略
#1 stroke #2 cerebrovascular disorders #3 brain infarctions #4 brain ischemia #5 #l OR #2 OR #3 OR #4 #6 tissue plasminogen activator #7 thrombolytic therapies #8 fibrinolytic therapies #9 #6 OR #7 OR #8 #10 atrial fibrillation #11 #5 AND #9 AND #10
1.3 文献筛选、资料提取与质量评价
由2位评价员按照纳入与排除标准独立筛选文献、提取资料和评价纳入研究的方法学质量。如遇分歧则讨论解决或交由第三方协助裁定。
采用自制的资料提取表提取资料。提取内容主要包括：① 纳入研究的基本信息，包括研究题目、第一作者、发表杂志及时间等；② 研究设计类型及质量评价的关键要素；③ 房颤组与非房颤组患者的基本情况，包括纳入例数、性别比例、年龄等；④ 暴露因素：房颤的检测方法、检测时间等；⑤ 结局指标：溶栓后出血、溶栓后早期改善、溶栓后晚期改善、溶栓后病死率。然后，采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS） [24]从研究对象的选择、组间可比性及结局测量和评估共3个方面进行评价，质量最高时为满分9分。
1.4 统计分析
采用RevMan 5.2软件进行Meta分析。效应指标选择OR值和95%CI。采用χ2检验对纳入研究进行异质性分析，P≥ 0.10为无统计学异质性，P＜0.10为有统计学异质性，同时采用I2对异质性的大小进行定量分析，I2＜25%为低度异质性，25%≤ I2＜50%为中度异质性，I2≥ 50%为高度异质性。当无异质性或异质性较低时，采用固定效应模型进行Meta分析；当异质性较大时，我们将再次检查输入的数据是否正确并分析导致异质性的原因，同时进行敏感性分析，如果仍然存在不能解释的异质性，则采用随机效应模型进行Meta分析。若有质量较差的研究导致异质性显著，我们将其排除做敏感性分析来评价研究所得结论的稳定性。由于房颤有阵发性和慢性之分，代表了房颤不同的严重程度，因此如果纳入文献有对房颤区分我们也将在系统评价中使用亚组分析。
2 结果
2.1 文献检索结果
初检出相关文献481篇，经逐层筛选后，最终纳入9个队列研究 [12-20]，共6 313例患者。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征与质量评价
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的方法学质量评价
2.3 Meta分析结果
2.3.1 溶栓后出血
共9个队列研究 [12-20]（n=6 313）报告了房颤与溶栓后出血的相关性。固定效应模型Meta分析结果显示房颤与溶栓后出血存在显著相关性[OR=1.51，95%CI（1.15，1.99），P=0.003]。由于Saposnik等 [19]的研究对溶栓后出血的定义与其他研究略有不同，排除该研究的敏感性分析显示房颤和溶栓后出血仍存在相关性[OR=1.71，95%CI（1.14，2.56），P=0.009]（图 2）。
图2
伴房颤和不伴房颤的卒中患者发生溶栓后出血比较的Meta分析
2.3.2 溶栓后早期改善
共3个队列研究 [12, 15, 17]（n=2 680）报告了房颤和溶栓后早期改善的相关性。固定效应模型Meta分析结果显示，房颤与溶栓后早期改善存在显著的反向相关性[OR=0.74，95%CI（0.60，0.90），P=0.002]（图 3）。
图3
伴房颤和不伴房颤的卒中患者发生溶栓后早期改善比较的Meta分析
2.3.3 溶栓后晚期改善
部分研究同时采用了两种定义溶栓后晚期改善的方法。若以改良Rankin评分0～2分作为溶栓后晚期改善的定义，则共7个队列研究 [12, 14, 16-20]（n=6 049）报告了房颤和溶栓后晚期改善的相关性。随机效应模型Meta分析结果显示，房颤与溶栓后晚期改善有显著的反向相关性[OR=0.50，95%CI（0.39，0.64），P＜0.000 01]（图 4）。若以改良Rankin评分 0～1分作为溶栓后晚期改善的定义，则共6个队列研究 [12, 15, 17-20]（n=5 731）报告了房颤和溶栓后晚期改善的相关性。随机效应模型Meta分析结果显示，房颤仍与溶栓后晚期改善存在显著的反向相关性[OR=0.57，95%CI（0.39，0.84），P=0.004]（图 5）。
图4
伴房颤和不伴房颤的卒中患者发生溶栓后晚期改善（mRS 0～2分）比较的Meta分析
图5
伴房颤和不伴房颤的卒中患者发生溶栓后晚期改善（mRS 0～1分）比较的Meta分析
2.3.4 病死率
共5个队列研究 [14, 15, 17-19]（n=5 069）报告了房颤与溶栓后病死率的相关性。随机效应模型Meta分析结果显示，房颤与溶栓后病死率有显著相关性[OR=1.90，95%CI（1.29，2.80），P=0.001]（图 6）。
图6
伴房颤和不伴房颤的卒中患者发生溶栓后病死率比较的Meta分析
3 讨论
我们的分析表明，相比于不伴房颤的卒中患者，伴有房颤的卒中患者溶栓后有更高的出血率和病死率，出现早期临床改善和晚期临床改善的可能性也更低，差异具有统计学意义。
我们采用了NOS量表来评价纳入研究的质量，其中5项研究得到了7颗星，另外4项研究得到了8颗星，表明纳入文献的总体质量较佳。具体来说，大多数研究对于研究对象有恰当的选择且有清晰的结局测量和描述，然而，部分研究组间可比性不佳。房颤组和非房颤组之间潜在的混杂因素在比较分析时未被平衡，这可能是导致研究间出现异质性的一个原因。另一方面，对于结局指标定义的不同也可能会导致研究的异质性。例如，大多数研究对溶栓后出血的定义相同，只有Saposnik等 [19]的研究例外，其定义溶栓后出血为影像学征象加上神经功能的减退，但并未指明神经功能减退具体的测量方法 [19]。排除该研究后所做敏感性分析表明，结果并无显著改变。
房颤的类型也可能会导致不同的临床预后。先前针对心肌梗死患者的研究表明，相比伴有初发房颤的患者，伴慢性房颤的患者其住院病死率更高 [25]。而在卒中患者中，仅有Seet等 [16]研究了不同类型的房颤对于溶栓治疗临床预后的作用，发现伴慢性房颤的卒中患者溶栓后出血的风险更高，且不良结局出现的风险随着房颤的发作时程增多而增大。该研究给出的解释是房颤的慢性化可能会形成更大的栓子而导致面积更大的梗死，另外慢性化也会导致对t-PA溶栓的抵抗性更高 [16]。
伴房颤的卒中患者预后不佳的可能原因有以下几方面：首先，溶栓前机体自身建立的侧枝循环有利于减少溶栓后的梗死面积 [26]，且能保护脑组织，减少低灌注的流量和强度 [27]。而房颤或动脉栓塞的卒中患者相对于大动脉血栓性的卒中患者，其阻塞处建立侧枝循环的能力更差 [14]。其次，伴房颤的卒中患者更有可能形成大而陈旧的血栓 [28]，而大且陈旧的血栓对溶栓治疗的反应较低 [12]。最后，溶栓后的早期血管再通被认为是卒中患者预后良好的预测指标 [29]，而房颤与溶栓后较低的早期血管再通有关，因此可能导致预后不佳 [30]。然而也有研究发现房颤或心源性卒中患者中有较高的溶栓后血管再通率 [31, 32]，而Frank等 [17]对此所做的系统评价并未发现有再通率的差异，因此伴房颤的卒中患者溶栓后是否有更佳的早期血管再通尚存在争议。
Sung等 [18]的研究还表明，房颤对于溶栓的影响可能与卒中的严重程度相关。在较严重的卒中患者（MIHSS＞10分）中，伴有房颤的患者相对于无房颤的患者其90天的预后更好，但在轻度卒中的患者（NIHSS≤ 10）中却并未发现差异。他们认为可能有两种原因：① NIHSS≤ 10分的卒中患者其溶栓后30天有更好的预后，因此对于轻度卒中患者，其更快和更高比例的神经恢复可能会掩盖房颤的作用；② 由于腔梗患者的NIHSS评分很少＞10分，而MIHSS＞10分的伴房颤的卒中患者多为心源性栓塞，故其从溶栓中收益的机会更大。另外，Saposnik等 [19]还对卒中患者按照iScore是否＞200分为两组进行亚组分析（iScore可用于评估急性卒中患者溶栓治疗的预后）：在低分组和高分组中并未发现房颤与出血或症状性出血有相关性，但在低分组中发现房颤和溶栓后死亡或伤残有显著相关性，其认为无差异性可能是由于样本量太小。综上我们推测，可能存在某些因素，如卒中严重程度或iScore，会影响房颤和溶栓预后的相关性，因此需要更多研究阐明这些影响因素以及它们如何影响房颤和溶栓预后的关系。
本研究存在以下局限性：① 结局指标定义的不同：各研究之间采取的预后指标有轻度差异，如对于死亡情况的随访时间和溶栓后出血的定义；② 我们不能进行多因素分析来调整可能的混杂因素。如纳入的所有研究中房颤组和非房颤组之间均有混杂因素的影响，最常见的如年龄、NIHSS基线值、心源性卒中比例和华法林使用。房颤组年龄一般更大，而年龄与白质疏松有关，且年龄和白质疏松均能增加溶栓后出血的风险 [33]。有系统评价认为华法林是溶栓后出血的危险因素 [34]，而仅有Frank等 [17]在研究中排除了所有使用华法林的患者。由于这些因素都可能影响房颤和溶栓后出血及不良预后的相关性，因此需要更多研究来进一步证实我们的结论。
综上所述，房颤可能是急性缺血性卒中患者溶栓后出血和不良预后的危险因素，但仍需更多的大样本临床研究予以证实。
静脉溶栓治疗已被许多大型临床试验证明能显著改善急性期缺血性脑卒中患者的预后 [1]，然而临床实践中卒中患者溶栓的比例仍然不多。欧洲的一项大型流行病学研究表明，急性卒中患者使用溶栓治疗的仅有3.3% [2]，而在中国，溶栓比例更低（2%） [3]。这种较低的溶栓比例可能是由于溶栓后出血导致不良预后的风险会增加 [4-6]，因此溶栓前对患者进行风险评估非常重要。许多因素（如年龄和糖尿病）已被证明与溶栓后出血和不良预后相关 [5-7]，然而房颤是否会导致溶栓后出血和不良预后尚存在争议。
房颤是最常见的一种心律失常，约1%的成年人患有房颤 [8]。在卒中人群中患病率也不低，约20%的卒中患者入院心电图监测到房颤，另有7%～8%的患者在住院期间监测到有阵发性或持续性房颤 [9]。房颤被证明是卒中的一项独立危险因素，能使卒中发病率提高4～5倍 [10]。已有研究表明，伴有房颤的卒中患者相比不伴房颤的患者其卒中更严重且预后更差 [11]，然而，对于接受溶栓治疗的卒中患者，房颤是否会预示不良预后尚不清楚。同时，还有一些研究对此进行了报道，但其结果并不一致 [12-20]。为此，本研究采用系统评价方法对房颤是否是卒中患者溶栓后出血及不良预后之间的危险因素进行分析，以期为临床提供更可靠的证据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
队列研究，文种限英文。
1.1.2 研究对象
急性缺血性卒中患者（发病14天以内），年龄性别不限。缺血性卒中的定义符合WHO卒中诊断标准 [21]，并有CT或MRI等影像学检查辅助诊断。
1.1.3 暴露因素
暴露因素为房颤，比较了伴房颤的急性缺血性卒中患者与不伴房颤的卒中患者溶栓治疗后的预后差异。
1.1.4 结局指标
① 溶栓后出血；② 病死率；③ 溶栓后早期改善：定义为溶栓后美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS） [22]评分为＜2分或相比溶栓前减少8分以上；④ 溶栓后晚期改善：定义为发病后3月改良Rankin评分 [23] ＜3分或＜2分。
1.1.5 排除标准
① 研究房颤和多种脑血管病之间的关系，且不能单独计算缺血性脑卒中发病情况；② 研究的结局指标和其他研究不同，不能予以合并分析的；③ 无法提取资料的文献、综述等。
1.2 检索策略
计算机检索PubMed、The Cochrane Library（2014年第3期）和EMbase，查找伴房颤的卒中患者使用静脉溶栓后与无房颤的患者预后比较的队列研究，检索时限均为从建库至2014年3月。采用主题词、关键词进行检索。检索词包括atrial fibrillation、stroke、cerebrovascular disorder、brain infarction、brain ischemi、tissue plasminogen activator、thrombolytic therapy、fibrinolytic agent等。以PubMed为例，其具体检索策略见框1。
框 1 PubMed检索策略
#1 stroke #2 cerebrovascular disorders #3 brain infarctions #4 brain ischemia #5 #l OR #2 OR #3 OR #4 #6 tissue plasminogen activator #7 thrombolytic therapies #8 fibrinolytic therapies #9 #6 OR #7 OR #8 #10 atrial fibrillation #11 #5 AND #9 AND #10
1.3 文献筛选、资料提取与质量评价
由2位评价员按照纳入与排除标准独立筛选文献、提取资料和评价纳入研究的方法学质量。如遇分歧则讨论解决或交由第三方协助裁定。
采用自制的资料提取表提取资料。提取内容主要包括：① 纳入研究的基本信息，包括研究题目、第一作者、发表杂志及时间等；② 研究设计类型及质量评价的关键要素；③ 房颤组与非房颤组患者的基本情况，包括纳入例数、性别比例、年龄等；④ 暴露因素：房颤的检测方法、检测时间等；⑤ 结局指标：溶栓后出血、溶栓后早期改善、溶栓后晚期改善、溶栓后病死率。然后，采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS） [24]从研究对象的选择、组间可比性及结局测量和评估共3个方面进行评价，质量最高时为满分9分。
1.4 统计分析
采用RevMan 5.2软件进行Meta分析。效应指标选择OR值和95%CI。采用χ2检验对纳入研究进行异质性分析，P≥ 0.10为无统计学异质性，P＜0.10为有统计学异质性，同时采用I2对异质性的大小进行定量分析，I2＜25%为低度异质性，25%≤ I2＜50%为中度异质性，I2≥ 50%为高度异质性。当无异质性或异质性较低时，采用固定效应模型进行Meta分析；当异质性较大时，我们将再次检查输入的数据是否正确并分析导致异质性的原因，同时进行敏感性分析，如果仍然存在不能解释的异质性，则采用随机效应模型进行Meta分析。若有质量较差的研究导致异质性显著，我们将其排除做敏感性分析来评价研究所得结论的稳定性。由于房颤有阵发性和慢性之分，代表了房颤不同的严重程度，因此如果纳入文献有对房颤区分我们也将在系统评价中使用亚组分析。
2 结果
2.1 文献检索结果
初检出相关文献481篇，经逐层筛选后，最终纳入9个队列研究 [12-20]，共6 313例患者。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征与质量评价
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的方法学质量评价
2.3 Meta分析结果
2.3.1 溶栓后出血
共9个队列研究 [12-20]（n=6 313）报告了房颤与溶栓后出血的相关性。固定效应模型Meta分析结果显示房颤与溶栓后出血存在显著相关性[OR=1.51，95%CI（1.15，1.99），P=0.003]。由于Saposnik等 [19]的研究对溶栓后出血的定义与其他研究略有不同，排除该研究的敏感性分析显示房颤和溶栓后出血仍存在相关性[OR=1.71，95%CI（1.14，2.56），P=0.009]（图 2）。
图2
伴房颤和不伴房颤的卒中患者发生溶栓后出血比较的Meta分析
2.3.2 溶栓后早期改善
共3个队列研究 [12, 15, 17]（n=2 680）报告了房颤和溶栓后早期改善的相关性。固定效应模型Meta分析结果显示，房颤与溶栓后早期改善存在显著的反向相关性[OR=0.74，95%CI（0.60，0.90），P=0.002]（图 3）。
图3
伴房颤和不伴房颤的卒中患者发生溶栓后早期改善比较的Meta分析
2.3.3 溶栓后晚期改善
部分研究同时采用了两种定义溶栓后晚期改善的方法。若以改良Rankin评分0～2分作为溶栓后晚期改善的定义，则共7个队列研究 [12, 14, 16-20]（n=6 049）报告了房颤和溶栓后晚期改善的相关性。随机效应模型Meta分析结果显示，房颤与溶栓后晚期改善有显著的反向相关性[OR=0.50，95%CI（0.39，0.64），P＜0.000 01]（图 4）。若以改良Rankin评分 0～1分作为溶栓后晚期改善的定义，则共6个队列研究 [12, 15, 17-20]（n=5 731）报告了房颤和溶栓后晚期改善的相关性。随机效应模型Meta分析结果显示，房颤仍与溶栓后晚期改善存在显著的反向相关性[OR=0.57，95%CI（0.39，0.84），P=0.004]（图 5）。
图4
伴房颤和不伴房颤的卒中患者发生溶栓后晚期改善（mRS 0～2分）比较的Meta分析
图5
伴房颤和不伴房颤的卒中患者发生溶栓后晚期改善（mRS 0～1分）比较的Meta分析
2.3.4 病死率
共5个队列研究 [14, 15, 17-19]（n=5 069）报告了房颤与溶栓后病死率的相关性。随机效应模型Meta分析结果显示，房颤与溶栓后病死率有显著相关性[OR=1.90，95%CI（1.29，2.80），P=0.001]（图 6）。
图6
伴房颤和不伴房颤的卒中患者发生溶栓后病死率比较的Meta分析
3 讨论
我们的分析表明，相比于不伴房颤的卒中患者，伴有房颤的卒中患者溶栓后有更高的出血率和病死率，出现早期临床改善和晚期临床改善的可能性也更低，差异具有统计学意义。
我们采用了NOS量表来评价纳入研究的质量，其中5项研究得到了7颗星，另外4项研究得到了8颗星，表明纳入文献的总体质量较佳。具体来说，大多数研究对于研究对象有恰当的选择且有清晰的结局测量和描述，然而，部分研究组间可比性不佳。房颤组和非房颤组之间潜在的混杂因素在比较分析时未被平衡，这可能是导致研究间出现异质性的一个原因。另一方面，对于结局指标定义的不同也可能会导致研究的异质性。例如，大多数研究对溶栓后出血的定义相同，只有Saposnik等 [19]的研究例外，其定义溶栓后出血为影像学征象加上神经功能的减退，但并未指明神经功能减退具体的测量方法 [19]。排除该研究后所做敏感性分析表明，结果并无显著改变。
房颤的类型也可能会导致不同的临床预后。先前针对心肌梗死患者的研究表明，相比伴有初发房颤的患者，伴慢性房颤的患者其住院病死率更高 [25]。而在卒中患者中，仅有Seet等 [16]研究了不同类型的房颤对于溶栓治疗临床预后的作用，发现伴慢性房颤的卒中患者溶栓后出血的风险更高，且不良结局出现的风险随着房颤的发作时程增多而增大。该研究给出的解释是房颤的慢性化可能会形成更大的栓子而导致面积更大的梗死，另外慢性化也会导致对t-PA溶栓的抵抗性更高 [16]。
伴房颤的卒中患者预后不佳的可能原因有以下几方面：首先，溶栓前机体自身建立的侧枝循环有利于减少溶栓后的梗死面积 [26]，且能保护脑组织，减少低灌注的流量和强度 [27]。而房颤或动脉栓塞的卒中患者相对于大动脉血栓性的卒中患者，其阻塞处建立侧枝循环的能力更差 [14]。其次，伴房颤的卒中患者更有可能形成大而陈旧的血栓 [28]，而大且陈旧的血栓对溶栓治疗的反应较低 [12]。最后，溶栓后的早期血管再通被认为是卒中患者预后良好的预测指标 [29]，而房颤与溶栓后较低的早期血管再通有关，因此可能导致预后不佳 [30]。然而也有研究发现房颤或心源性卒中患者中有较高的溶栓后血管再通率 [31, 32]，而Frank等 [17]对此所做的系统评价并未发现有再通率的差异，因此伴房颤的卒中患者溶栓后是否有更佳的早期血管再通尚存在争议。
Sung等 [18]的研究还表明，房颤对于溶栓的影响可能与卒中的严重程度相关。在较严重的卒中患者（MIHSS＞10分）中，伴有房颤的患者相对于无房颤的患者其90天的预后更好，但在轻度卒中的患者（NIHSS≤ 10）中却并未发现差异。他们认为可能有两种原因：① NIHSS≤ 10分的卒中患者其溶栓后30天有更好的预后，因此对于轻度卒中患者，其更快和更高比例的神经恢复可能会掩盖房颤的作用；② 由于腔梗患者的NIHSS评分很少＞10分，而MIHSS＞10分的伴房颤的卒中患者多为心源性栓塞，故其从溶栓中收益的机会更大。另外，Saposnik等 [19]还对卒中患者按照iScore是否＞200分为两组进行亚组分析（iScore可用于评估急性卒中患者溶栓治疗的预后）：在低分组和高分组中并未发现房颤与出血或症状性出血有相关性，但在低分组中发现房颤和溶栓后死亡或伤残有显著相关性，其认为无差异性可能是由于样本量太小。综上我们推测，可能存在某些因素，如卒中严重程度或iScore，会影响房颤和溶栓预后的相关性，因此需要更多研究阐明这些影响因素以及它们如何影响房颤和溶栓预后的关系。
本研究存在以下局限性：① 结局指标定义的不同：各研究之间采取的预后指标有轻度差异，如对于死亡情况的随访时间和溶栓后出血的定义；② 我们不能进行多因素分析来调整可能的混杂因素。如纳入的所有研究中房颤组和非房颤组之间均有混杂因素的影响，最常见的如年龄、NIHSS基线值、心源性卒中比例和华法林使用。房颤组年龄一般更大，而年龄与白质疏松有关，且年龄和白质疏松均能增加溶栓后出血的风险 [33]。有系统评价认为华法林是溶栓后出血的危险因素 [34]，而仅有Frank等 [17]在研究中排除了所有使用华法林的患者。由于这些因素都可能影响房颤和溶栓后出血及不良预后的相关性，因此需要更多研究来进一步证实我们的结论。
综上所述，房颤可能是急性缺血性卒中患者溶栓后出血和不良预后的危险因素，但仍需更多的大样本临床研究予以证实。
