引用本文： 唐英, 杨太珠, 朱琦, 罗红. 胎儿颈项透明层增厚早期筛查先天性心脏病的价值. 中国循证医学杂志, 2015, 15(4): 373-376. doi: 10.7507/1672-2531.20150063 复制
先天性心脏病（congenital heart disease，CHD）是严重的出生缺陷之一。在活产新生儿中，其发病率为4‰～11‰，疾病负担重，可导致近45%的婴儿死亡。国内外数据表明，美国、欧洲及我国的出生缺陷排位第一均为CHD [1]。中孕期胎儿超声心动图检查（echocardiography）是产前诊断CHD主要方法。随着超声技术的发展，国际产科超声学会和英国胎儿医学基金会把出生缺陷的早孕期超声筛查时间界定在孕11周至14周，大量报道证实此阶段超声检查可提前诊断某些胎儿结构异常 [2, 3]。随后，有研究报道早孕期胎儿颈项透明层厚度（nuchal translucency，NT）增加与胎儿先天性心脏病相关，引起国内外研究者广泛关注 [4]。有学者提出NT可作为胎儿CHD的早期筛查指标，但相关研究敏感度、特异度不一致 [5-8]。目前国内未见相关报道。本研究采用前瞻性诊断试验设计，探讨在中、低危妊娠孕妇中胎儿颈项透明层增厚筛查先天性心脏病的有效性，为产前咨询和临床治疗提供依据。
1 对象与方法
1.1 研究对象
前瞻性纳入2010年1月至2012年12月在四川大学华西第二医院接受早孕期胎儿NT检查的11+0～13+6孕周的孕妇为研究对象。排除：① 合并脏器严重疾病、有家族重大遗传病史及无法完成随访的孕妇；② 染色体异常胎儿。研究遵循的程序符合研究机构人体试验委员会所制定的伦理学标准，得到该委员会批准，并与之签署知情同意书。
1.2 诊断标准
NT增厚定义为：测值大于2.5 mm（11+0～13+6周）或出现胎儿颈部水囊瘤。先天性心脏病定义为：胎儿心脏、大血管结构异常，导致围生儿死亡或出生后需要手术治疗，包括单腔心、较大的室间隔缺损、左心发育不良综合征、主动脉狭窄、法洛四联征、右室双出口、大动脉转位、永存动脉干、严重的瓣膜狭窄、三尖瓣下移畸形、右室发育不良等，不包括房间隔缺损、动脉导管未闭、小的室间隔缺损、轻度瓣膜狭窄等。
1.3 超声检查
采用Voluson 730及Sequoia 512彩色多普勒超声诊断仪（GE公司及西门子公司生产）经腹扫查，探头频率为3.5～5.0 MHz。进行常规胎儿检查（胎儿数量、胎儿顶臀长、胎盘、羊水等），核对孕周。按胎儿各器官系统扫查，描述、记录相关情况。超声检查时，若第一位医师发现胎儿NT增厚，则由第二位医师再次检查核实，同时建议孕妇行胎儿染色体检查、胎儿超声心动图检查。胎儿超声心动图检查采用Vivid7彩色多普勒超声诊断仪（GE公司生产），探头频率为2.5～3.5 MHz，扫查胎儿四腔心切面、左右流出道切面、三血管切面、上、下腔静脉切面、主动脉弓切面和动脉导管弓切面。纳入孕妇随机接受孕中期胎儿系统超声检查。中孕期胎儿超声心动图检查不作为常规产前筛查项目，但CHD高风险及自愿接受胎儿超声心动图检查孕妇进行该项检查。
1.4 其他检查及随访
一旦发现胎儿NT增厚，则联合母亲血清学因素及母亲高年龄等因素，建议孕妇行羊水或脐带血胎儿染色体检查，由产科、儿科及超声科医师组成研究小组进行随访，追踪出生后新生儿查体或超声心动图及引产胎儿尸体检查结果，采用电话交流、见面访谈及翻阅住院记录的形式。
1.5 质量控制
由本院4位有经验的医师进行超声检查，并要求在30 min内完成。按照英国胎儿医学基金会（Fetal Medicine Foundation，FMF）NT培训认证体系操作测量胎儿NT值，测量3次取其最大值，并对操作医师进行一致性检验。
1.6 统计分析
计算NT增高筛查胎儿CHD的敏感性，特异性、阳性似然比、阴性似然比及95%可信区间（CI）。应用SPSS软件包及专业统计网站（http://ktclearinghouse.ca）进行统计分析。
2 结果
2.1 胎儿NT增厚及胎儿先天性心脏病情况
患者招募流程见图 1。操作医师间具有一致性（P＜0.01）。2 443例超声检测胎儿NT值的孕妇中位年龄为31岁（18～45岁），13.8%的孕妇年龄＞34岁，中位妊娠孕周为12周，胎儿顶臀长中位数57 mm（36～84 mm）。最终纳入分析的2 125例胎儿中，产前超声诊断CHD 11例（5.2‰），68例（3.2%）NT＞2.5 mm。11例CHD经产后超声心动图及尸检证实，其中5例（45.5%）NT增厚，3例为胎儿颈部水囊瘤，2例NT厚度分别为5.7 mm、6.9 mm，1例于孕17周诊断为室间隔缺损，1例于孕22周诊断为法洛四联征。6例NT正常胎儿于中孕期超声心动图检查及产后体检诊断为CHD，诊断孕周为23～28周。NT＞2.5 mm诊断CHD的敏感性为45.5%[95%CI（21.3，72.0）]，特异性为97.0%[95%CI（96.2，97.7）]，阳性似然比15.3[95%CI（7.64，30.5）]，阴性似然比0.56[95%CI（0.33，0.96）]。
图1
患者招募流程图
2.2 先天性心脏病胎儿妊娠结局
11例CHD胎儿类型和妊娠结局见表 1。11例CHD胎儿中3例活产（2例NT正常，1例NT增厚），6例终止妊娠（3例NT正常终止妊娠孕周在25周、26周、29周，3例NT增厚终止妊娠孕周在17周、22周、23周），再次检查时2例宫内死亡（均为胎儿颈部水囊瘤和胎儿水肿）。3例活产儿终止妊娠时间为38±1.4孕周，新生儿平均出生体重为3 012±360 g，外观正常，产后超声心动图证实3例CHD均为较大室间隔缺损。
表1
CHD胎儿NT检测
3 讨论
1992年，有报道早孕晚期所有胎儿均可通过超声检查发现位于颈部皮肤高回声带与深部软组织高回声带之间的无回声带作为一种超声征象，并提出使用NT这一名称来描述 [9]。目前已有大量临床研究证实NT增厚联合其他指标可发现接近90%的21-三体综合征胎儿 [10]。数年后，Berger提出CHD引起胎儿血液循环障碍，导致胎儿NT增加甚至全身水肿 [11]。更多研究进一步发现胎儿NT增厚与CHD关系密切 [11, 12]。
NT增厚检测胎儿CHD敏感度迄今文献报道不一。有较多学者认为，NT增厚可作为中-低危妊娠孕妇筛查胎儿CHD风险的指标。Hyett等 [8]报道29 154例中－低危妊娠孕妇中胎儿合并NT增厚筛查CHD敏感性达56%，与中孕期胎儿超声心动图结合能更有效发现胎儿CHD。Makrydimas等 [13]汇总8个大样本量研究，纳入58 492例孕妇，当胎儿NT＞95th时敏感度和特异度分别为37%和96.6%。2006年，4 181例荷兰低危妊娠孕妇在阿姆斯特丹大学的研究中心接受检查，诊断24例胎儿CHD（5.8/1 000），其中两例胎儿NT增厚，NT厚度＞99th筛查胎儿CHD敏感度为15% [14]。本研究发现，孕早期胎儿NT≥ 2.5 mm筛查CHD敏感度、特异度分别为45.5%、97.0%，与Hyett等 [8]报道相似，可能与国家医疗状况及观察对象来源相关。本研究可较好代表我国西部三级产前诊断中心的医疗现状，因胎儿异常病例较集中，转诊、会诊病例数占观察人群比例相对较高，胎儿NT增厚有较高检出倾向。本研究纳入对象年龄偏大（中位年龄31岁），观察对象为中－低度CHD风险。不同研究 [11-15]使用不同的NT切割值，研究设计方案不同以及各研究中心定义产前诊断CHD类型不同，也是导致敏感度、特异度不一致的原因之一。
迄今为止，较多学者报道NT增厚筛查CHD的+LR稳定 [13]。本研究+LR=15.3[95%CI（7.64，30.5）]，与先前研究一致，表明NT增高与CHD密切相关，在染色体核型正常胎儿中NT增高发生CHD风险增加。有报道认为NT测值越大，CHD发现率越高，近70% NT＞8.5 mm的胎儿为CHD [13-15]。本研究68例NT增厚胎儿中7例NT＞8.5 mm，其中3例为CHD（43%），与先前报道有相同趋势。有学者 [13-16]发现，NT增厚与CHD类型有关，常见类型有左心发育不良综合征、严重的主动脉狭窄、大的室间隔缺损等。同时认为，NT增厚筛查CHD的敏感度随CHD类型发生变化，其高阈值敏感度可达50%。本研究NT异常增厚的CHD为左心发育不良综合征及心内膜垫缺损，但样本量较小，尚无充分证据说明中国人群胎儿NT增厚程度与CHD发生率及类型之间的关系，尚待进一步研究。
Chasen等 [17]对近10万孕妇的调查发现，绝大多数孕妇都希望在早孕期而非中孕期接受检查，尽早诊断可尽早决策，显著降低母亲的危险性。Makrydimas等 [13]及其他研究 [18, 19]发现，诊断NT正常胎儿CHD平均妊娠周为22.1周，而诊断NT增厚胎儿CHD平均妊娠周为16.1周，NT筛查可较早发现可疑病例，尽早进行胎儿超声心动图检查，尽早诊断CHD。本研究记录了NT增厚诊断CHD最早孕周为17周，而NT正常诊断CHD最早孕周为23周，与国际妇产科超声学会提议染色体正常NT增厚的胎儿可在18～20周进行胎儿心动图检查相吻合 [20]，认为NT增高有在较早孕周诊断CHD的趋势，便于临床决策。
本研究结果提示，胎儿NT增厚（＞2.5 mm）发生CHD风险增加，可作为染色体核型正常而NT增厚胎儿进行胎儿超声心动图检查的指征。NT增厚可在较早孕周筛查CHD，尽早临床决策。中国人群胎儿NT增厚程度与CHD发现率及类型的关系还需进一步开展大样本的前瞻性研究证实。
先天性心脏病（congenital heart disease，CHD）是严重的出生缺陷之一。在活产新生儿中，其发病率为4‰～11‰，疾病负担重，可导致近45%的婴儿死亡。国内外数据表明，美国、欧洲及我国的出生缺陷排位第一均为CHD [1]。中孕期胎儿超声心动图检查（echocardiography）是产前诊断CHD主要方法。随着超声技术的发展，国际产科超声学会和英国胎儿医学基金会把出生缺陷的早孕期超声筛查时间界定在孕11周至14周，大量报道证实此阶段超声检查可提前诊断某些胎儿结构异常 [2, 3]。随后，有研究报道早孕期胎儿颈项透明层厚度（nuchal translucency，NT）增加与胎儿先天性心脏病相关，引起国内外研究者广泛关注 [4]。有学者提出NT可作为胎儿CHD的早期筛查指标，但相关研究敏感度、特异度不一致 [5-8]。目前国内未见相关报道。本研究采用前瞻性诊断试验设计，探讨在中、低危妊娠孕妇中胎儿颈项透明层增厚筛查先天性心脏病的有效性，为产前咨询和临床治疗提供依据。
1 对象与方法
1.1 研究对象
前瞻性纳入2010年1月至2012年12月在四川大学华西第二医院接受早孕期胎儿NT检查的11+0～13+6孕周的孕妇为研究对象。排除：① 合并脏器严重疾病、有家族重大遗传病史及无法完成随访的孕妇；② 染色体异常胎儿。研究遵循的程序符合研究机构人体试验委员会所制定的伦理学标准，得到该委员会批准，并与之签署知情同意书。
1.2 诊断标准
NT增厚定义为：测值大于2.5 mm（11+0～13+6周）或出现胎儿颈部水囊瘤。先天性心脏病定义为：胎儿心脏、大血管结构异常，导致围生儿死亡或出生后需要手术治疗，包括单腔心、较大的室间隔缺损、左心发育不良综合征、主动脉狭窄、法洛四联征、右室双出口、大动脉转位、永存动脉干、严重的瓣膜狭窄、三尖瓣下移畸形、右室发育不良等，不包括房间隔缺损、动脉导管未闭、小的室间隔缺损、轻度瓣膜狭窄等。
1.3 超声检查
采用Voluson 730及Sequoia 512彩色多普勒超声诊断仪（GE公司及西门子公司生产）经腹扫查，探头频率为3.5～5.0 MHz。进行常规胎儿检查（胎儿数量、胎儿顶臀长、胎盘、羊水等），核对孕周。按胎儿各器官系统扫查，描述、记录相关情况。超声检查时，若第一位医师发现胎儿NT增厚，则由第二位医师再次检查核实，同时建议孕妇行胎儿染色体检查、胎儿超声心动图检查。胎儿超声心动图检查采用Vivid7彩色多普勒超声诊断仪（GE公司生产），探头频率为2.5～3.5 MHz，扫查胎儿四腔心切面、左右流出道切面、三血管切面、上、下腔静脉切面、主动脉弓切面和动脉导管弓切面。纳入孕妇随机接受孕中期胎儿系统超声检查。中孕期胎儿超声心动图检查不作为常规产前筛查项目，但CHD高风险及自愿接受胎儿超声心动图检查孕妇进行该项检查。
1.4 其他检查及随访
一旦发现胎儿NT增厚，则联合母亲血清学因素及母亲高年龄等因素，建议孕妇行羊水或脐带血胎儿染色体检查，由产科、儿科及超声科医师组成研究小组进行随访，追踪出生后新生儿查体或超声心动图及引产胎儿尸体检查结果，采用电话交流、见面访谈及翻阅住院记录的形式。
1.5 质量控制
由本院4位有经验的医师进行超声检查，并要求在30 min内完成。按照英国胎儿医学基金会（Fetal Medicine Foundation，FMF）NT培训认证体系操作测量胎儿NT值，测量3次取其最大值，并对操作医师进行一致性检验。
1.6 统计分析
计算NT增高筛查胎儿CHD的敏感性，特异性、阳性似然比、阴性似然比及95%可信区间（CI）。应用SPSS软件包及专业统计网站（http://ktclearinghouse.ca）进行统计分析。
2 结果
2.1 胎儿NT增厚及胎儿先天性心脏病情况
患者招募流程见图 1。操作医师间具有一致性（P＜0.01）。2 443例超声检测胎儿NT值的孕妇中位年龄为31岁（18～45岁），13.8%的孕妇年龄＞34岁，中位妊娠孕周为12周，胎儿顶臀长中位数57 mm（36～84 mm）。最终纳入分析的2 125例胎儿中，产前超声诊断CHD 11例（5.2‰），68例（3.2%）NT＞2.5 mm。11例CHD经产后超声心动图及尸检证实，其中5例（45.5%）NT增厚，3例为胎儿颈部水囊瘤，2例NT厚度分别为5.7 mm、6.9 mm，1例于孕17周诊断为室间隔缺损，1例于孕22周诊断为法洛四联征。6例NT正常胎儿于中孕期超声心动图检查及产后体检诊断为CHD，诊断孕周为23～28周。NT＞2.5 mm诊断CHD的敏感性为45.5%[95%CI（21.3，72.0）]，特异性为97.0%[95%CI（96.2，97.7）]，阳性似然比15.3[95%CI（7.64，30.5）]，阴性似然比0.56[95%CI（0.33，0.96）]。
图1
患者招募流程图
2.2 先天性心脏病胎儿妊娠结局
11例CHD胎儿类型和妊娠结局见表 1。11例CHD胎儿中3例活产（2例NT正常，1例NT增厚），6例终止妊娠（3例NT正常终止妊娠孕周在25周、26周、29周，3例NT增厚终止妊娠孕周在17周、22周、23周），再次检查时2例宫内死亡（均为胎儿颈部水囊瘤和胎儿水肿）。3例活产儿终止妊娠时间为38±1.4孕周，新生儿平均出生体重为3 012±360 g，外观正常，产后超声心动图证实3例CHD均为较大室间隔缺损。
表1
CHD胎儿NT检测
3 讨论
1992年，有报道早孕晚期所有胎儿均可通过超声检查发现位于颈部皮肤高回声带与深部软组织高回声带之间的无回声带作为一种超声征象，并提出使用NT这一名称来描述 [9]。目前已有大量临床研究证实NT增厚联合其他指标可发现接近90%的21-三体综合征胎儿 [10]。数年后，Berger提出CHD引起胎儿血液循环障碍，导致胎儿NT增加甚至全身水肿 [11]。更多研究进一步发现胎儿NT增厚与CHD关系密切 [11, 12]。
NT增厚检测胎儿CHD敏感度迄今文献报道不一。有较多学者认为，NT增厚可作为中-低危妊娠孕妇筛查胎儿CHD风险的指标。Hyett等 [8]报道29 154例中－低危妊娠孕妇中胎儿合并NT增厚筛查CHD敏感性达56%，与中孕期胎儿超声心动图结合能更有效发现胎儿CHD。Makrydimas等 [13]汇总8个大样本量研究，纳入58 492例孕妇，当胎儿NT＞95th时敏感度和特异度分别为37%和96.6%。2006年，4 181例荷兰低危妊娠孕妇在阿姆斯特丹大学的研究中心接受检查，诊断24例胎儿CHD（5.8/1 000），其中两例胎儿NT增厚，NT厚度＞99th筛查胎儿CHD敏感度为15% [14]。本研究发现，孕早期胎儿NT≥ 2.5 mm筛查CHD敏感度、特异度分别为45.5%、97.0%，与Hyett等 [8]报道相似，可能与国家医疗状况及观察对象来源相关。本研究可较好代表我国西部三级产前诊断中心的医疗现状，因胎儿异常病例较集中，转诊、会诊病例数占观察人群比例相对较高，胎儿NT增厚有较高检出倾向。本研究纳入对象年龄偏大（中位年龄31岁），观察对象为中－低度CHD风险。不同研究 [11-15]使用不同的NT切割值，研究设计方案不同以及各研究中心定义产前诊断CHD类型不同，也是导致敏感度、特异度不一致的原因之一。
迄今为止，较多学者报道NT增厚筛查CHD的+LR稳定 [13]。本研究+LR=15.3[95%CI（7.64，30.5）]，与先前研究一致，表明NT增高与CHD密切相关，在染色体核型正常胎儿中NT增高发生CHD风险增加。有报道认为NT测值越大，CHD发现率越高，近70% NT＞8.5 mm的胎儿为CHD [13-15]。本研究68例NT增厚胎儿中7例NT＞8.5 mm，其中3例为CHD（43%），与先前报道有相同趋势。有学者 [13-16]发现，NT增厚与CHD类型有关，常见类型有左心发育不良综合征、严重的主动脉狭窄、大的室间隔缺损等。同时认为，NT增厚筛查CHD的敏感度随CHD类型发生变化，其高阈值敏感度可达50%。本研究NT异常增厚的CHD为左心发育不良综合征及心内膜垫缺损，但样本量较小，尚无充分证据说明中国人群胎儿NT增厚程度与CHD发生率及类型之间的关系，尚待进一步研究。
Chasen等 [17]对近10万孕妇的调查发现，绝大多数孕妇都希望在早孕期而非中孕期接受检查，尽早诊断可尽早决策，显著降低母亲的危险性。Makrydimas等 [13]及其他研究 [18, 19]发现，诊断NT正常胎儿CHD平均妊娠周为22.1周，而诊断NT增厚胎儿CHD平均妊娠周为16.1周，NT筛查可较早发现可疑病例，尽早进行胎儿超声心动图检查，尽早诊断CHD。本研究记录了NT增厚诊断CHD最早孕周为17周，而NT正常诊断CHD最早孕周为23周，与国际妇产科超声学会提议染色体正常NT增厚的胎儿可在18～20周进行胎儿心动图检查相吻合 [20]，认为NT增高有在较早孕周诊断CHD的趋势，便于临床决策。
本研究结果提示，胎儿NT增厚（＞2.5 mm）发生CHD风险增加，可作为染色体核型正常而NT增厚胎儿进行胎儿超声心动图检查的指征。NT增厚可在较早孕周筛查CHD，尽早临床决策。中国人群胎儿NT增厚程度与CHD发现率及类型的关系还需进一步开展大样本的前瞻性研究证实。
