引用本文： 孙于谦, 黄晓军. 血液系统疾病侵袭性真菌病诊治指南解读. 中国循证医学杂志, 2015, 15(7): 761-763. doi: 10.7507/1672-2531.20150128 复制
侵袭性真菌病（invasive fungal disease，IFD）是一种好发于免疫功能低下人群的机会性感染，伴随着较高的病死率。在血液系统疾病或造血干细胞移植人群中，尤为常见。随着免疫低下人群的扩大（新的免疫抑制剂、更强的造血干细胞移植方案等），IFD的发生率增高。同时随着真菌诊断技术、预防及治疗策略的进展，其流行病学特点也在发生变迁。为规范IFD的管理并建立IFD研究的统一平台，相应产生了IFD的诊治指南。然而，由于IFD的特点在不同的区域、不同的人群均有所不同，目前全球多个学术组织制定了多个诊治指南或专家共识。而基于中国血液病患者IFD的数据，中国侵袭性真菌感染工作组也制定了相应的指南[1]。本文将对血液系统疾病/造血干细胞移植领域发布的真菌指南进行介绍，以便于更好地理解IFD诊治策略。
1 指南概况
目前影响较为广泛的主要包括欧洲癌症治疗研究组织/美国国家过敏症与传染病研究所霉菌病研究组（EORTC/MSG）制定的IFD诊断标准[2]、美国感染协会（IDSA）制定的曲霉菌[3]和念珠菌治疗指南[4]以及欧洲白血病感染会议（ECIL）制定的治疗指南[5-8]。其他地区的指南还包括ASID指南（澳大利亚）、DGHO指南（德国）等。但本文将主要就中国指南与前述四个指南进行讨论。
每一个指南其侧重点有所不同，EORTC/MSG指南只制定了诊断标准，而IDSA指南则主要集中在曲霉菌病和念珠菌病的管理（包括预防和治疗），ECIL指南则包含IFD管理以及血清学方法在IFD诊断中的价值；而中国指南则涵盖了从诊断到治疗的各个方面。
从所涉及的人群来看，EORTC/MSG指南和IDSA指南并未限定特定人群；而ECIL指南和中国指南则主要针对造血干细胞移植及血液病患者。
从指南制定的数据来源看，IDSA和ECIL指南的循证级别较高。而EORTC/MSG更多是专家共识，此外中国指南则结合了一些中国本土的数据。
从制定指南的目的看，EORTC/MSG适用于临床试验而并非适用于指导临床实践；而IDSA、ECIL以及中国指南则主要是针对临床医生，用于指导日常临床处理。
2 关于诊断标准
目前广泛采用的EORTC/MSG诊断标准，EORTC先后发布2002版和2008版指南，但诊断标准未限于血液系统疾病人群。相比较而言，2008版标准十分严格，具体表现在：① 要求IFD的诊断必须首先具有临床证据，强调侵袭性病灶的存在；② 临床标准更为严格，取消了次要临床标准；以肺部曲霉病为例，必须在特征性CT影像的基础上才能诊断IPA。但是其缺点在于：① 过于严格，部分真正的IFD患者被漏诊；② 总体标准倾向于曲霉菌病诊断，而念珠菌病、隐球菌病均有不同特点，是否应该制定更为详细的诊断标准。
在沿用EORTC诊断标准的基础上，中国指南创新性提出“未确定IFD”分类。未确定IFD是指不符合（确诊、临床诊断、拟诊）标准，但不能除外存在侵袭性真菌病，是介于明确的IFD和无IFD之间的灰色区域，是一群异质性很强的患者群，实际上包含“可能的IFD”和“可能的非IFD”。以肺部IPA为例，包含三类：① 非特异性CT病灶，有微生物证据；② 非特异CT病灶，无微生物证据；③ 有微生物证据，但CT无病灶。未确定IFD的意义在于：从临床实践角度为抗真菌治疗提供支持；随着新的证据出现，可能重新被划分为IFD或无IFD；确诊、临床诊断、拟诊的可靠性已经较好，将来探讨新的诊断方法将主要集中在未确定IFD人群。
3 关于诊断手段
无论是EORTC/MSG诊断，还是ECIL指南或中国指南。G试验和GM试验都被推荐用于IFD的早期诊断。
G试验连续2次阳性的敏感度和特异度分别为49.6% 和98.9%，阳性预测值和阴性预测值分别为83.5%和94.6%。由于敏感度较低，G试验仍需联合临床、影像学、其他微生物学指标。应当注意G试验的假阳性和假阴性，同时要注意技术手段的稳定性。ECIL推荐级别为B-Ⅱ。
GM试验在血液病患者敏感度和特异度分别为58%和95%，在造血干细胞移植分别为65%和65%。在成人血液病患者中使用GM有较强证据（A-Ⅱ），但在儿童患者中则仍需进一步的数据。上述推荐主要是针对血液标本。当然，脑脊液和肺泡灌洗液也可用于检测GM，但其界值推荐为1.0，且仍需更多证据。
尽管指南中均提及PCR技术，但由于目前还缺乏标准化，各个指南均未推荐PCR结果作为IFD的诊断手段。
4 关于预防
预防是指在具有危险因素的人群中采用抗真菌药物以避免IFD的发生。然而，需要注意的是：不同的指南中对于危险因素的定义并不完全相同。ECIL指南笼统地描述白血病、粒细胞缺乏、自体干细胞移植、异基因造血干细胞移植为危险人群。而IDSA指南并未详细阐明危险人群的定义。此外，有的指南还将宿主分成低危、中危、高危三组。低危包括自体干细胞移植、儿童急性淋巴细胞白血病、淋巴瘤患者；中危包括中度粒细胞缺乏、留置中心静脉导管、定植、急性髓性白血病、全身放疗、同胞相合移植；高危包括粒细胞缺乏超过3周同时使用泼尼松超过1周或大剂量使用阿糖胞苷、氟达拉滨，热带念珠菌定植，无关供者或配型不合异基因造血干细胞移植、移植物抗宿主病。
在一级预防方案上，ECIL指南对不同的疾病人群采用不同的推荐。在异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）人群中，粒细胞缺乏期推荐氟康唑，而GVHD期推荐泊沙康唑；而在AML和MDS化疗期间，推荐泊沙康唑预防。中国指南在此基础上，结合中国本土的数据提出了一些推荐。多中心的前瞻性随机对照试验显示，米卡芬净和伊曲康唑口服液均可安全有效地用于HSCT后的一级预防[9]。
IDSA并未对预防的疗程作出推荐，而ECIL指南和中国指南则推荐至少持续至粒细胞缺乏恢复。
ECIL指南和中国指南认为二级预防十分必要，推荐采用既往有效药物。其中ECIL指南为A级推荐。
5 关于经验性治疗
上述各种指南均推荐对于高危患者可以采用经验性治疗策略，但开始时机并未详细阐述，IDSA指南未作阐述，中国指南则推荐“广谱抗生素治疗4～7天无效的粒细胞缺乏伴发热”或“起初抗细菌有效但3～7天后再次发热”。
关于经验性治疗，由于其关注安全性和广谱性，IDSA和ECIL指南推荐脂质体二性霉素B和卡泊芬净作为经验性治疗首选。伊曲康唑在中国广泛使用，前瞻性多中心研究显示，伊曲康唑在血液恶性肿瘤患者经验性治疗中有良好的安全性及有效性，因此在中国指南中也推荐作为经验性治疗的首选[10]。
关于经验性治疗的疗程，各指南并未做出阐述。
6 关于目标治疗
由于在目标治疗领域有大量的研究和数据，因此各指南在目标治疗领域基本相似。针对曲霉菌，伏立康唑均是首选推荐。对于念珠菌的治疗，尽管推荐级别不同，IDSA指南和ECIL指南均推荐棘白菌素类和脂质体两性霉素B。但对于唑类药物，IDSA推荐伏立康唑可用于念珠菌治疗；而ECLI指南则推荐氟康唑在某些情况下还可以作为念珠菌治疗。
关于念珠菌治疗的疗程，ECIL和IDSA指南均推荐在“末次血培养阳性后继续抗真菌治疗至少14天，且症状、体征消失”。曲霉菌治疗疗程，IDSA 推荐至少6～12周，而ECIL推荐持续至停用免疫抑制剂或达到完全缓解。
7 总结
任何一个指南也不会十全十美，也不可能适用于所有人群[11-12]。有研究显示，临床医生对于临床指南的合理应用比例较低。在一项多中心的回顾性分析中，对于IDSA和ECIL指南的合理应用分别仅占55%和28%[13]。造成这种状况的原因是多方面的，需要注意的是国际指南是否能够切合当地实际、是否有条件在某一地区执行，因此，制定切合当地实际的指南尤为重要。由于指南的制定要有循证医学证据作为基础，因此指南必须随着新证据的出现而定期更新。此外，指南是一种相对理想的模型，只是推荐大的原则，而在实际的临床操作中，必须兼顾诸多复杂因素，同时要考虑个体差异。如何合理地运用指南，是每个医生的努力方向。
侵袭性真菌病（invasive fungal disease，IFD）是一种好发于免疫功能低下人群的机会性感染，伴随着较高的病死率。在血液系统疾病或造血干细胞移植人群中，尤为常见。随着免疫低下人群的扩大（新的免疫抑制剂、更强的造血干细胞移植方案等），IFD的发生率增高。同时随着真菌诊断技术、预防及治疗策略的进展，其流行病学特点也在发生变迁。为规范IFD的管理并建立IFD研究的统一平台，相应产生了IFD的诊治指南。然而，由于IFD的特点在不同的区域、不同的人群均有所不同，目前全球多个学术组织制定了多个诊治指南或专家共识。而基于中国血液病患者IFD的数据，中国侵袭性真菌感染工作组也制定了相应的指南[1]。本文将对血液系统疾病/造血干细胞移植领域发布的真菌指南进行介绍，以便于更好地理解IFD诊治策略。
1 指南概况
目前影响较为广泛的主要包括欧洲癌症治疗研究组织/美国国家过敏症与传染病研究所霉菌病研究组（EORTC/MSG）制定的IFD诊断标准[2]、美国感染协会（IDSA）制定的曲霉菌[3]和念珠菌治疗指南[4]以及欧洲白血病感染会议（ECIL）制定的治疗指南[5-8]。其他地区的指南还包括ASID指南（澳大利亚）、DGHO指南（德国）等。但本文将主要就中国指南与前述四个指南进行讨论。
每一个指南其侧重点有所不同，EORTC/MSG指南只制定了诊断标准，而IDSA指南则主要集中在曲霉菌病和念珠菌病的管理（包括预防和治疗），ECIL指南则包含IFD管理以及血清学方法在IFD诊断中的价值；而中国指南则涵盖了从诊断到治疗的各个方面。
从所涉及的人群来看，EORTC/MSG指南和IDSA指南并未限定特定人群；而ECIL指南和中国指南则主要针对造血干细胞移植及血液病患者。
从指南制定的数据来源看，IDSA和ECIL指南的循证级别较高。而EORTC/MSG更多是专家共识，此外中国指南则结合了一些中国本土的数据。
从制定指南的目的看，EORTC/MSG适用于临床试验而并非适用于指导临床实践；而IDSA、ECIL以及中国指南则主要是针对临床医生，用于指导日常临床处理。
2 关于诊断标准
目前广泛采用的EORTC/MSG诊断标准，EORTC先后发布2002版和2008版指南，但诊断标准未限于血液系统疾病人群。相比较而言，2008版标准十分严格，具体表现在：① 要求IFD的诊断必须首先具有临床证据，强调侵袭性病灶的存在；② 临床标准更为严格，取消了次要临床标准；以肺部曲霉病为例，必须在特征性CT影像的基础上才能诊断IPA。但是其缺点在于：① 过于严格，部分真正的IFD患者被漏诊；② 总体标准倾向于曲霉菌病诊断，而念珠菌病、隐球菌病均有不同特点，是否应该制定更为详细的诊断标准。
在沿用EORTC诊断标准的基础上，中国指南创新性提出“未确定IFD”分类。未确定IFD是指不符合（确诊、临床诊断、拟诊）标准，但不能除外存在侵袭性真菌病，是介于明确的IFD和无IFD之间的灰色区域，是一群异质性很强的患者群，实际上包含“可能的IFD”和“可能的非IFD”。以肺部IPA为例，包含三类：① 非特异性CT病灶，有微生物证据；② 非特异CT病灶，无微生物证据；③ 有微生物证据，但CT无病灶。未确定IFD的意义在于：从临床实践角度为抗真菌治疗提供支持；随着新的证据出现，可能重新被划分为IFD或无IFD；确诊、临床诊断、拟诊的可靠性已经较好，将来探讨新的诊断方法将主要集中在未确定IFD人群。
3 关于诊断手段
无论是EORTC/MSG诊断，还是ECIL指南或中国指南。G试验和GM试验都被推荐用于IFD的早期诊断。
G试验连续2次阳性的敏感度和特异度分别为49.6% 和98.9%，阳性预测值和阴性预测值分别为83.5%和94.6%。由于敏感度较低，G试验仍需联合临床、影像学、其他微生物学指标。应当注意G试验的假阳性和假阴性，同时要注意技术手段的稳定性。ECIL推荐级别为B-Ⅱ。
GM试验在血液病患者敏感度和特异度分别为58%和95%，在造血干细胞移植分别为65%和65%。在成人血液病患者中使用GM有较强证据（A-Ⅱ），但在儿童患者中则仍需进一步的数据。上述推荐主要是针对血液标本。当然，脑脊液和肺泡灌洗液也可用于检测GM，但其界值推荐为1.0，且仍需更多证据。
尽管指南中均提及PCR技术，但由于目前还缺乏标准化，各个指南均未推荐PCR结果作为IFD的诊断手段。
4 关于预防
预防是指在具有危险因素的人群中采用抗真菌药物以避免IFD的发生。然而，需要注意的是：不同的指南中对于危险因素的定义并不完全相同。ECIL指南笼统地描述白血病、粒细胞缺乏、自体干细胞移植、异基因造血干细胞移植为危险人群。而IDSA指南并未详细阐明危险人群的定义。此外，有的指南还将宿主分成低危、中危、高危三组。低危包括自体干细胞移植、儿童急性淋巴细胞白血病、淋巴瘤患者；中危包括中度粒细胞缺乏、留置中心静脉导管、定植、急性髓性白血病、全身放疗、同胞相合移植；高危包括粒细胞缺乏超过3周同时使用泼尼松超过1周或大剂量使用阿糖胞苷、氟达拉滨，热带念珠菌定植，无关供者或配型不合异基因造血干细胞移植、移植物抗宿主病。
在一级预防方案上，ECIL指南对不同的疾病人群采用不同的推荐。在异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）人群中，粒细胞缺乏期推荐氟康唑，而GVHD期推荐泊沙康唑；而在AML和MDS化疗期间，推荐泊沙康唑预防。中国指南在此基础上，结合中国本土的数据提出了一些推荐。多中心的前瞻性随机对照试验显示，米卡芬净和伊曲康唑口服液均可安全有效地用于HSCT后的一级预防[9]。
IDSA并未对预防的疗程作出推荐，而ECIL指南和中国指南则推荐至少持续至粒细胞缺乏恢复。
ECIL指南和中国指南认为二级预防十分必要，推荐采用既往有效药物。其中ECIL指南为A级推荐。
5 关于经验性治疗
上述各种指南均推荐对于高危患者可以采用经验性治疗策略，但开始时机并未详细阐述，IDSA指南未作阐述，中国指南则推荐“广谱抗生素治疗4～7天无效的粒细胞缺乏伴发热”或“起初抗细菌有效但3～7天后再次发热”。
关于经验性治疗，由于其关注安全性和广谱性，IDSA和ECIL指南推荐脂质体二性霉素B和卡泊芬净作为经验性治疗首选。伊曲康唑在中国广泛使用，前瞻性多中心研究显示，伊曲康唑在血液恶性肿瘤患者经验性治疗中有良好的安全性及有效性，因此在中国指南中也推荐作为经验性治疗的首选[10]。
关于经验性治疗的疗程，各指南并未做出阐述。
6 关于目标治疗
由于在目标治疗领域有大量的研究和数据，因此各指南在目标治疗领域基本相似。针对曲霉菌，伏立康唑均是首选推荐。对于念珠菌的治疗，尽管推荐级别不同，IDSA指南和ECIL指南均推荐棘白菌素类和脂质体两性霉素B。但对于唑类药物，IDSA推荐伏立康唑可用于念珠菌治疗；而ECLI指南则推荐氟康唑在某些情况下还可以作为念珠菌治疗。
关于念珠菌治疗的疗程，ECIL和IDSA指南均推荐在“末次血培养阳性后继续抗真菌治疗至少14天，且症状、体征消失”。曲霉菌治疗疗程，IDSA 推荐至少6～12周，而ECIL推荐持续至停用免疫抑制剂或达到完全缓解。
7 总结
任何一个指南也不会十全十美，也不可能适用于所有人群[11-12]。有研究显示，临床医生对于临床指南的合理应用比例较低。在一项多中心的回顾性分析中，对于IDSA和ECIL指南的合理应用分别仅占55%和28%[13]。造成这种状况的原因是多方面的，需要注意的是国际指南是否能够切合当地实际、是否有条件在某一地区执行，因此，制定切合当地实际的指南尤为重要。由于指南的制定要有循证医学证据作为基础，因此指南必须随着新证据的出现而定期更新。此外，指南是一种相对理想的模型，只是推荐大的原则，而在实际的临床操作中，必须兼顾诸多复杂因素，同时要考虑个体差异。如何合理地运用指南，是每个医生的努力方向。