引用本文： 胡安民, 喻洁, 刘进, 杜桂芝. 乌司他丁对体外循环患者术后ICU停留时间和机械通气时间影响的系统评价. 中国循证医学杂志, 2015, 15(8): 974-979. doi: 10.7507/1672-2531.20150162 复制
体外循环技术（cardiopulmonary bypass，CPB）已广泛用于心脏手术，但其引发的全身炎性反应和多器官的缺血-再灌注损害对机体是不利的 [1-3]，因为全身炎症反应以及器官功能障碍势必增加ICU停留时间和延长机械通气时间 [3]。减少ICU停留时间和机械通气时间能避免许多不良事件的发生，如呼吸无力和机械通气相关性肺炎 [4-6]。乌司他丁是经人尿提取精制的糖蛋白，属于一类蛋白酶抑制剂，具有非选择性稳定溶酶体膜、抑制溶酶体酶释放、清楚氧自由基及抑制炎症介质释放的作用 [7]，能够减少缺血-再灌注引起的器官损伤 [8, 9]、改善CPB后器官功能 [10, 11]。但乌司他丁的这些疗效是否减少ICU停留时间和机械通气时间在以往的研究报道中存在分歧，目前尚无其有效性的系统评价。本研究采用系统评价和Meta分析的方法，对乌司他丁对患者CPB后ICU停留时间和机械通气时间的影响进行综合评价，以此为临床决策提供参考。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
随机对照试验（RCT）。
1.1.2 研究对象
接受CPB的患者，种族、性别、
国籍不限。排除存在严重肝肾功能不全、短期内有手术史的患者。
1.1.3 干预措施
试验组：任何类型和剂量的乌司他丁；对照组：空白对照或安慰对照。
1.1.4 结局指标
患者CPB后ICU停留时间和机械通气时间。
1.1.5 排除标准
正在进行的试验；在ClinicalTrial.gov网站上注册，虽已完成，但尚未报告结果的试验；重复发表的文献；联系作者后也无法获取原始研究数据的文献。
1.2 检索策略
计算机检索MEDLINE、EMbase、Web of Science、The Cochrane Library（2014年第5期）、CBM、CNKI、WanFang Data和VIP数据库，检索时限均为从建库至2014年5月，搜集乌司他丁对体外循环患者术后ICU停留时间和机械通气时间影响的相关RCT。此外，手工检索会议论文、学位论文等灰色文献，同时，追溯纳入研究的参考文献，以补充获取相关文献。
通过多次预检索确定检索策略，英文检索词包括：urinastatin、cardiopulmonary bypass；中文检索词包括：乌司他丁和体外循环。所有检索采用主题词与自由词相结合的方式，并根据具体数据库调整检索策略。以MEDLINE（Ovid）为例，其具体检索策略见框1。
框 1 MEDLINE（Ovid）检索策略
#1 exp cardiopulmonary yypass/ #2 (heart adj lung bypass$).tw. #3 cardiopulmonary bypasse$.tw. #4 #1 OR #2 OR #3 #5 exp urinastatin/ #6 urinastatin.tw. #7 UTI68.tw. #8 urinary trypsin inhibitor*.tw. #9 acid-stable protease inhibitor.tw. #10 urinary trypsin inhibitor.tw. #11 vMR 20.tw. #12 OR/#5-11 #13 #4 AND #12
1.3 文献筛选、资料提取与纳入研究的偏倚风险评估
由2名评价者独立筛选文献、提取资料和评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对，如遇分歧，讨论解决。资料提取内容包括：研究题目、发表杂志（年/卷/期/页码）、作者ID号和作者联系方式等研究基本资料；偏倚风险评估的关键要素；试验组与对照组患者基本资料，干预措施的具体细节；结局指标及结果测量数据。
纳入研究的偏倚风险采用Cochrane手册5.1.0版针对RCT的偏倚风险评估工具 [12]进行评价。
1.4 统计分析
采用Cochrane协作网推荐的RevMan 5.2软件进行统计分析。本研究关注的结局指标均为计量资料，因此我们采用均数差（MD）及其95%CI为效应分析统计量。首先采用χ2检验对各研究结果间的异质性进行分析（检验水准为α=0.1），同时结合I2定量判断异质性的大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。若各研究结果间存在明显的临床异质性性，则采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理。本研究根据CPB时间的长短进行亚组分析，并剔除了与其他研究年龄差异较大的研究进行了敏感性分析。Meta分析的检验水准设为α=0.05。
2 结果
2.1 文献检索结果
初检共得到相关文献301篇，经逐层筛选后，最终纳入7个RCT [13-19]，包括299例患者，其中试验组157例，对照组142例。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征
见表 1。
表1
纳入研究的基本特征
2.3 纳入研究的偏倚风险评估
结果见表 2。
表2
纳入研究的偏倚风险评估
2.4 Meta分析结果
2.4.1 术后ICU停留时间
共纳入6个研究 [13-16, 18, 19]。随机效应模型Meta分析结果显示，两组术后ICU停留时间差异无统计学意义[MD= -5.40，95%CI（-17.75，6.94），P=0.39]（图 2）。进一步的亚组分析结果显示，无论是CPB时间＜100 min亚组还是CPB时间＞100 min亚组，两组术后ICU停留时间差异均无统计学意义[CPB时间＜100 min：MD=1.32（-4.53，7.17）；CPB时间＞100 min：MD= -11.98（-40.04，16.09）]（图 2）。
图2
乌司他丁组和生理盐水组CPB术后患者ICU停留时间比较的Meta分析
2.4.2 术后机械通气时间
共纳入7个研究 [13-19]。随机效应模型Meta分析结果显示，乌司他丁组患者CPB术后机械通气时间明显短于生理盐水组，两组差异有统计学意义[MD= -6.58，95%CI（-10.61，-2.56），P=0.00 1]（图 3）。进一步的亚组分析结果显示，在CPB时间＜100 min亚组，两组的机械通气时间差异无统计学意义[MD= -1.39，95%CI（-3.22，0.45），P=0.14]，而在CPB时间＞100 min亚组，乌司他丁组的机械通气时间明显短于生理盐水组，其差异有统计学意义[MD= -13.85，95%CI（-21.28，-6.42），P=0.000 3]（图 3）。而剔除与其他6个研究受试者年龄相差较大的一个研究 [17]进行的敏感性分析显示，其结果与剔除前的结果一致。
图3
乌司他丁组和生理盐水组CPB术后患者机械通气时间比较的Meta分析
3 讨论
本研究采用系统评价和Meta分析的方法，比较了乌司他丁与空白对照或安慰剂对照对CPB患者术后ICU停留时间和机械通气时间的影响。结果显示：在CPB患者术后ICU停留时间方面，乌司他丁组与对照组无明显无明显差异；而在术后机械通气时间方面，乌司他丁组明显短于对照组，且两组的这种差异主要来自CPB时间＞100 min亚组，在CPB时间＜100 min亚组两组并无明显差异。
心肺转流后器官损伤与CPB引起的非感性的全身性炎性反应综合征有关 [1]。CPB期间，由于血液同人工材料表面接触、外科手术创伤、器官缺血-再灌注损伤、肠源性内毒素释放、手术温度变化等均会促进细胞因子的释放，导致全身炎性反应从而影响患者的预后 [1, 3, 4]。乌司他丁可以通过抑制CPB引起的中性粒细胞的激活和炎症因子的释放，有明显的肺保护作用 [7, 8, 11]。此外，它还能减少CPB期间的缺血-再灌注损伤 [8, 9]。因此乌司他丁可能有益于CPB术后患者恢复。
CPB时间不同，其导致的全身炎性反应和缺血-再灌注损伤程度可能不同，我们按CPB时间不同进行的亚组分析结果也证实，乌司他丁对长体外循环后患者作用更大，能明显减少术后机械辅助通气时间。乌司他丁减少CPB术后机械通气时间的效应可能与其抑制全身炎性反应以及缺血再灌注相关性肺损伤、改善CPB术后呼吸功能有关 [7, 20, 21]。纳入分析的7个研究中，1个研究受试者年龄明显小于其他6个研究，于是我们剔除该研究进行敏感性分析，结果较剔除该研究前未发生明显改变。但年龄是否会对乌司他丁的效果有影响，还需要进一步的研究进行验证，本次Meta分析纳入研究多为年龄较大的中老年患者，因此其结果外推到青年患者时需要谨慎。
本研究的局限性：纳入的7个RCT中仅4个对随机方法、分配隐藏及盲法进行了描述；纳入研究均未报道是否有病例退出；各研究中乌司他丁使用剂量、给药方式和时间点不尽相同。这些局限性均可能给Meta分析的结果带来偏倚，从而影响Meta分析结果的可靠性。
综上所述，当前证据显示，与安慰剂相比，乌司他丁能够减少长体外循环后患者的术后机械通气时间，但不能减少ICU停留时间。受纳入研究数量和质量所限，上述结论尚需开展更多大样本、高质量的RCT进行验证。
体外循环技术（cardiopulmonary bypass，CPB）已广泛用于心脏手术，但其引发的全身炎性反应和多器官的缺血-再灌注损害对机体是不利的 [1-3]，因为全身炎症反应以及器官功能障碍势必增加ICU停留时间和延长机械通气时间 [3]。减少ICU停留时间和机械通气时间能避免许多不良事件的发生，如呼吸无力和机械通气相关性肺炎 [4-6]。乌司他丁是经人尿提取精制的糖蛋白，属于一类蛋白酶抑制剂，具有非选择性稳定溶酶体膜、抑制溶酶体酶释放、清楚氧自由基及抑制炎症介质释放的作用 [7]，能够减少缺血-再灌注引起的器官损伤 [8, 9]、改善CPB后器官功能 [10, 11]。但乌司他丁的这些疗效是否减少ICU停留时间和机械通气时间在以往的研究报道中存在分歧，目前尚无其有效性的系统评价。本研究采用系统评价和Meta分析的方法，对乌司他丁对患者CPB后ICU停留时间和机械通气时间的影响进行综合评价，以此为临床决策提供参考。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
随机对照试验（RCT）。
1.1.2 研究对象
接受CPB的患者，种族、性别、
国籍不限。排除存在严重肝肾功能不全、短期内有手术史的患者。
1.1.3 干预措施
试验组：任何类型和剂量的乌司他丁；对照组：空白对照或安慰对照。
1.1.4 结局指标
患者CPB后ICU停留时间和机械通气时间。
1.1.5 排除标准
正在进行的试验；在ClinicalTrial.gov网站上注册，虽已完成，但尚未报告结果的试验；重复发表的文献；联系作者后也无法获取原始研究数据的文献。
1.2 检索策略
计算机检索MEDLINE、EMbase、Web of Science、The Cochrane Library（2014年第5期）、CBM、CNKI、WanFang Data和VIP数据库，检索时限均为从建库至2014年5月，搜集乌司他丁对体外循环患者术后ICU停留时间和机械通气时间影响的相关RCT。此外，手工检索会议论文、学位论文等灰色文献，同时，追溯纳入研究的参考文献，以补充获取相关文献。
通过多次预检索确定检索策略，英文检索词包括：urinastatin、cardiopulmonary bypass；中文检索词包括：乌司他丁和体外循环。所有检索采用主题词与自由词相结合的方式，并根据具体数据库调整检索策略。以MEDLINE（Ovid）为例，其具体检索策略见框1。
框 1 MEDLINE（Ovid）检索策略
#1 exp cardiopulmonary yypass/ #2 (heart adj lung bypass$).tw. #3 cardiopulmonary bypasse$.tw. #4 #1 OR #2 OR #3 #5 exp urinastatin/ #6 urinastatin.tw. #7 UTI68.tw. #8 urinary trypsin inhibitor*.tw. #9 acid-stable protease inhibitor.tw. #10 urinary trypsin inhibitor.tw. #11 vMR 20.tw. #12 OR/#5-11 #13 #4 AND #12
1.3 文献筛选、资料提取与纳入研究的偏倚风险评估
由2名评价者独立筛选文献、提取资料和评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对，如遇分歧，讨论解决。资料提取内容包括：研究题目、发表杂志（年/卷/期/页码）、作者ID号和作者联系方式等研究基本资料；偏倚风险评估的关键要素；试验组与对照组患者基本资料，干预措施的具体细节；结局指标及结果测量数据。
纳入研究的偏倚风险采用Cochrane手册5.1.0版针对RCT的偏倚风险评估工具 [12]进行评价。
1.4 统计分析
采用Cochrane协作网推荐的RevMan 5.2软件进行统计分析。本研究关注的结局指标均为计量资料，因此我们采用均数差（MD）及其95%CI为效应分析统计量。首先采用χ2检验对各研究结果间的异质性进行分析（检验水准为α=0.1），同时结合I2定量判断异质性的大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。若各研究结果间存在明显的临床异质性性，则采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理。本研究根据CPB时间的长短进行亚组分析，并剔除了与其他研究年龄差异较大的研究进行了敏感性分析。Meta分析的检验水准设为α=0.05。
2 结果
2.1 文献检索结果
初检共得到相关文献301篇，经逐层筛选后，最终纳入7个RCT [13-19]，包括299例患者，其中试验组157例，对照组142例。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征
见表 1。
表1
纳入研究的基本特征
2.3 纳入研究的偏倚风险评估
结果见表 2。
表2
纳入研究的偏倚风险评估
2.4 Meta分析结果
2.4.1 术后ICU停留时间
共纳入6个研究 [13-16, 18, 19]。随机效应模型Meta分析结果显示，两组术后ICU停留时间差异无统计学意义[MD= -5.40，95%CI（-17.75，6.94），P=0.39]（图 2）。进一步的亚组分析结果显示，无论是CPB时间＜100 min亚组还是CPB时间＞100 min亚组，两组术后ICU停留时间差异均无统计学意义[CPB时间＜100 min：MD=1.32（-4.53，7.17）；CPB时间＞100 min：MD= -11.98（-40.04，16.09）]（图 2）。
图2
乌司他丁组和生理盐水组CPB术后患者ICU停留时间比较的Meta分析
2.4.2 术后机械通气时间
共纳入7个研究 [13-19]。随机效应模型Meta分析结果显示，乌司他丁组患者CPB术后机械通气时间明显短于生理盐水组，两组差异有统计学意义[MD= -6.58，95%CI（-10.61，-2.56），P=0.00 1]（图 3）。进一步的亚组分析结果显示，在CPB时间＜100 min亚组，两组的机械通气时间差异无统计学意义[MD= -1.39，95%CI（-3.22，0.45），P=0.14]，而在CPB时间＞100 min亚组，乌司他丁组的机械通气时间明显短于生理盐水组，其差异有统计学意义[MD= -13.85，95%CI（-21.28，-6.42），P=0.000 3]（图 3）。而剔除与其他6个研究受试者年龄相差较大的一个研究 [17]进行的敏感性分析显示，其结果与剔除前的结果一致。
图3
乌司他丁组和生理盐水组CPB术后患者机械通气时间比较的Meta分析
3 讨论
本研究采用系统评价和Meta分析的方法，比较了乌司他丁与空白对照或安慰剂对照对CPB患者术后ICU停留时间和机械通气时间的影响。结果显示：在CPB患者术后ICU停留时间方面，乌司他丁组与对照组无明显无明显差异；而在术后机械通气时间方面，乌司他丁组明显短于对照组，且两组的这种差异主要来自CPB时间＞100 min亚组，在CPB时间＜100 min亚组两组并无明显差异。
心肺转流后器官损伤与CPB引起的非感性的全身性炎性反应综合征有关 [1]。CPB期间，由于血液同人工材料表面接触、外科手术创伤、器官缺血-再灌注损伤、肠源性内毒素释放、手术温度变化等均会促进细胞因子的释放，导致全身炎性反应从而影响患者的预后 [1, 3, 4]。乌司他丁可以通过抑制CPB引起的中性粒细胞的激活和炎症因子的释放，有明显的肺保护作用 [7, 8, 11]。此外，它还能减少CPB期间的缺血-再灌注损伤 [8, 9]。因此乌司他丁可能有益于CPB术后患者恢复。
CPB时间不同，其导致的全身炎性反应和缺血-再灌注损伤程度可能不同，我们按CPB时间不同进行的亚组分析结果也证实，乌司他丁对长体外循环后患者作用更大，能明显减少术后机械辅助通气时间。乌司他丁减少CPB术后机械通气时间的效应可能与其抑制全身炎性反应以及缺血再灌注相关性肺损伤、改善CPB术后呼吸功能有关 [7, 20, 21]。纳入分析的7个研究中，1个研究受试者年龄明显小于其他6个研究，于是我们剔除该研究进行敏感性分析，结果较剔除该研究前未发生明显改变。但年龄是否会对乌司他丁的效果有影响，还需要进一步的研究进行验证，本次Meta分析纳入研究多为年龄较大的中老年患者，因此其结果外推到青年患者时需要谨慎。
本研究的局限性：纳入的7个RCT中仅4个对随机方法、分配隐藏及盲法进行了描述；纳入研究均未报道是否有病例退出；各研究中乌司他丁使用剂量、给药方式和时间点不尽相同。这些局限性均可能给Meta分析的结果带来偏倚，从而影响Meta分析结果的可靠性。
综上所述，当前证据显示，与安慰剂相比，乌司他丁能够减少长体外循环后患者的术后机械通气时间，但不能减少ICU停留时间。受纳入研究数量和质量所限，上述结论尚需开展更多大样本、高质量的RCT进行验证。
