引用本文： 李慧, 毛绍菊, 孙玮璇, 廖志林, 唐寒梅, 傅燕艳, 黄鹏. 镉与老年性痴呆相关性的Meta分析. 中国循证医学杂志, 2015, 15(9): 1030-1034. doi: 10.7507/1672-2531.20150172 复制
老年性痴呆，又名阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD），是一种慢性大脑退行性变性疾病，临床上主要表现为进行性记忆减退、认知功能障碍和精神症状；病理上以出现老年斑、神经纤维缠结及神经元丢损为主要特点 [1]。大于65岁的老年人，年龄每增5岁，其患病率约增加1倍 [2]。已有研究提示镉（Cadmium，Cd）可能是AD的病因学因素。长期镉暴露的工人记忆力、注意力均有下降 [3, 4]；而饮水中Cd和血清Cd水平均与认知能力之间呈负相关 [5-7]；AD患者血清、全血中Cd的浓度均高于正常老年人 [8-11]。但也有研究发现AD患者和正常老人血清、全血中Cd的浓度差别无统计学意义 [12-21]。因此，本研究拟采用系统评价的方法评价Cd与AD的相关性，为AD的防治提供依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究设计
病例-对照研究。
1.1.2 纳入标准
① 病例组为采用以下任何一种AD诊断标准确诊的AD患者：世界卫生组织的国际疾病分类第十版（The International Classification of Diseases，ICD-10），中国精神障碍分类与诊断标准第三版（Chinese Classification of Mental Disorders，CCMD-3），美国精神病学会制定的《诊断与统计手册：精神障碍》第4次修订版（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，DSM-IV），美国国立神经病及语言障碍疾病和脑卒中研究所、阿尔茨海默病及相关疾病协会（NINCDS-ADRDA）标准；② 对照组为认知功能正常人群且未患其他精神病和心血管疾病；③ Cd浓度的测定采用空腹静脉血；④ 能直接提取或计算AD组和对照组血清或全血Cd浓度的均数及标准差。
1.1.3 暴露因素
血清或全血Cd浓度高低。
1.1.4 排除标准
① 重复发表文献；② 数据不全或者数据无法利用的文献；③ 非中英文文献。
1.2 检索策略
计算机检索PubMed、EMbase、CNKI、WanFang Data和CBM数据库，搜集国内外关于Cd与AD关系的病例-对照研究，检索时限均为建库至2014年12月。同时，追溯纳入文献的参考文献。中文检索词包括镉、老年性痴呆、老年期痴呆、老年痴呆、阿尔茨海默病、阿尔茨海默氏病、阿尔茨海默；英文检索词包括cadmium，Alzheimer* disease。以PubMed为例，其具体检索策略见框1。
框 1 PubMed 检索策略
#1 cadmium #2 Alzheimer* disease #3 #1 AND #2
1.3 文献筛选、资料提取及纳入研究的偏倚风险评价
由2位评价员独立筛选文献、提取资料并评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对，如遇分歧，则咨询第三方协助判断，缺乏的资料尽量与作者联系予以补充。文献筛选时首先阅读文题，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和全文，以确定最终是否纳入。采用自制的资料提取表提取资料，提取内容主要包括：① 纳入研究的基本信息，包括第一作者、发表时间、研究地区等；② AD的诊断标准，对照组的来源，Cd来源；③ AD组和对照组的样本含量、年龄、Cd浓度；④ 偏倚风险评价的关键要素。采用NOS量表对纳入研究进行偏倚风险评估。
1.4 统计学分析
采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件进行Meta分析。考虑到不同的原始研究可能采用不同的方法或单位测量Cd浓度，故我们采用标准化均数差（SMD）为效应指标，各效应量均给出其点估计值和95%CI。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析（检验水准为α=0.1），同时结合I2定量判断异质性的大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，再排除明显临床异质性的影响后，采用随机随机效应模型进行Meta分析。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。
2 结果
2.1 文献检索结果
初检出相关文献552篇，经过逐层筛选，最终纳入11个病例-对照研究 [9-20]。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征和偏倚风险评价结果
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的偏倚风险评价
2.3 Meta分析结果
2.3.1 血清Cd浓度
鉴于刘坤彬 [12]和李亚健 [13]的研究所报告Cd测量结果明显不服从正态分布，故最终只纳入3个研究 [4, 9, 15]。固定效应模型Meta分析结果显示，AD组血清Cd浓度高于对照组[SMD=0.36，95%CI（0.12，0.59），P=0.003]（图 2）。
图2
AD组与对照组血清Cd浓度比较的Meta分析
2.3.2 全血Cd浓度
鉴于刘勤勤 [10]的研究所报告的Cd测量结果明显不服从正态分布，故最终纳入6个研究 [9, 11, 17-20]。随机效应模型Meta分析结果显示，AD组全血Cd浓度与对照组差异无统计学意义[SMD=0.35，95%CI（-0.14，0.84），P=0.16]（图 3）。
图3
AD组与对照组全血Cd浓度比较的Meta分析
3 讨论
本研究结果提示血清Cd与AD存在相关性，Ad患者血清中Cd浓度明显高于对照组。而在全血Cd浓度的研究中，我们未发现全血Cd浓度升高与AD发病具有相关性，因此本Meta分析所获结果并不能完全肯定AD与Cd存在关联。有研究结果提示Cd可能是AD的相关病因学因素，Cd在AD发生发展中存在可能的作用机制，Cd可增加AD患者脑内的神经炎性斑（老年斑）的主要成分-β淀粉样蛋白的沉积 [22, 23]，Cd也可促微管相关蛋白磷酸化聚集形成双股螺旋丝和束状细丝，从而形成神经纤维缠结 [24, 25]。
在脑组织中，Ca2+是神经元细胞内的重要信使，它能影响神经递质的合成和释放、突触的可塑性、神经兴奋性的维持及多种酶的代谢 [26]。Cd可能通过与钙的相互作用而与AD的发病具有相关性。袁燕等 [26]通过大鼠醋酸镉染毒发现，Cd可抑制细胞膜Ca2+-Mg2+-ATP酶、Na+-K+-ATP酶活力使细胞内Ca2+浓度升高。也有研究提示Cd能与Zn竞争性结合含锌酶中锌结合位点，将Zn置换出来，使酶活力丧失，故Cd与Zn在AD的发病过程中可能具有一定作用 [27]。此外，还有研究发现AD组比非AD组Cd/Zn比值升高 [8, 9]。这些均提示Cd可能与AD发病具有相关性。
Cd本身虽不可催化生成自由基，却能够间接地诱导活性氧（ROS）的形成 [28, 29]。Cd可通过减弱抗氧化物酶（体内主要清除自由基的酶）如超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶的活力来增加ROS的形成 [30-32]。还有研究认为 [33, 34]，Cd在肝脏中可以诱发炎症反应，产生IL-6、IL-1β、IL-8和TNF-α等炎症因子，由它们来刺激ROS的生成，造成氧化损伤，其还可通过增加β淀粉样蛋白的含量来促进ROS的产生 [35]。
本研究的局限性：① 纳入的文献数量较少、病例数不多，所获结果可能会存在一定的偏倚。② 选用SMD作为效应指标，所获结果的解释能力受限。③ 纳入研究仅限中、英文文献，存在语种偏倚的可能性。这些局限性均可能影响本次Meta分析结果的可靠性。
综上所述，当前证据显示，血清Cd浓度与AD具有相关性，但未发现全血Cd浓度与AD之间的关联。受纳入研究的数量和质量的限制，上述结论尚需更多研究来验证。
老年性痴呆，又名阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD），是一种慢性大脑退行性变性疾病，临床上主要表现为进行性记忆减退、认知功能障碍和精神症状；病理上以出现老年斑、神经纤维缠结及神经元丢损为主要特点 [1]。大于65岁的老年人，年龄每增5岁，其患病率约增加1倍 [2]。已有研究提示镉（Cadmium，Cd）可能是AD的病因学因素。长期镉暴露的工人记忆力、注意力均有下降 [3, 4]；而饮水中Cd和血清Cd水平均与认知能力之间呈负相关 [5-7]；AD患者血清、全血中Cd的浓度均高于正常老年人 [8-11]。但也有研究发现AD患者和正常老人血清、全血中Cd的浓度差别无统计学意义 [12-21]。因此，本研究拟采用系统评价的方法评价Cd与AD的相关性，为AD的防治提供依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究设计
病例-对照研究。
1.1.2 纳入标准
① 病例组为采用以下任何一种AD诊断标准确诊的AD患者：世界卫生组织的国际疾病分类第十版（The International Classification of Diseases，ICD-10），中国精神障碍分类与诊断标准第三版（Chinese Classification of Mental Disorders，CCMD-3），美国精神病学会制定的《诊断与统计手册：精神障碍》第4次修订版（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，DSM-IV），美国国立神经病及语言障碍疾病和脑卒中研究所、阿尔茨海默病及相关疾病协会（NINCDS-ADRDA）标准；② 对照组为认知功能正常人群且未患其他精神病和心血管疾病；③ Cd浓度的测定采用空腹静脉血；④ 能直接提取或计算AD组和对照组血清或全血Cd浓度的均数及标准差。
1.1.3 暴露因素
血清或全血Cd浓度高低。
1.1.4 排除标准
① 重复发表文献；② 数据不全或者数据无法利用的文献；③ 非中英文文献。
1.2 检索策略
计算机检索PubMed、EMbase、CNKI、WanFang Data和CBM数据库，搜集国内外关于Cd与AD关系的病例-对照研究，检索时限均为建库至2014年12月。同时，追溯纳入文献的参考文献。中文检索词包括镉、老年性痴呆、老年期痴呆、老年痴呆、阿尔茨海默病、阿尔茨海默氏病、阿尔茨海默；英文检索词包括cadmium，Alzheimer* disease。以PubMed为例，其具体检索策略见框1。
框 1 PubMed 检索策略
#1 cadmium #2 Alzheimer* disease #3 #1 AND #2
1.3 文献筛选、资料提取及纳入研究的偏倚风险评价
由2位评价员独立筛选文献、提取资料并评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对，如遇分歧，则咨询第三方协助判断，缺乏的资料尽量与作者联系予以补充。文献筛选时首先阅读文题，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和全文，以确定最终是否纳入。采用自制的资料提取表提取资料，提取内容主要包括：① 纳入研究的基本信息，包括第一作者、发表时间、研究地区等；② AD的诊断标准，对照组的来源，Cd来源；③ AD组和对照组的样本含量、年龄、Cd浓度；④ 偏倚风险评价的关键要素。采用NOS量表对纳入研究进行偏倚风险评估。
1.4 统计学分析
采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件进行Meta分析。考虑到不同的原始研究可能采用不同的方法或单位测量Cd浓度，故我们采用标准化均数差（SMD）为效应指标，各效应量均给出其点估计值和95%CI。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析（检验水准为α=0.1），同时结合I2定量判断异质性的大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，再排除明显临床异质性的影响后，采用随机随机效应模型进行Meta分析。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。
2 结果
2.1 文献检索结果
初检出相关文献552篇，经过逐层筛选，最终纳入11个病例-对照研究 [9-20]。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征和偏倚风险评价结果
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的偏倚风险评价
2.3 Meta分析结果
2.3.1 血清Cd浓度
鉴于刘坤彬 [12]和李亚健 [13]的研究所报告Cd测量结果明显不服从正态分布，故最终只纳入3个研究 [4, 9, 15]。固定效应模型Meta分析结果显示，AD组血清Cd浓度高于对照组[SMD=0.36，95%CI（0.12，0.59），P=0.003]（图 2）。
图2
AD组与对照组血清Cd浓度比较的Meta分析
2.3.2 全血Cd浓度
鉴于刘勤勤 [10]的研究所报告的Cd测量结果明显不服从正态分布，故最终纳入6个研究 [9, 11, 17-20]。随机效应模型Meta分析结果显示，AD组全血Cd浓度与对照组差异无统计学意义[SMD=0.35，95%CI（-0.14，0.84），P=0.16]（图 3）。
图3
AD组与对照组全血Cd浓度比较的Meta分析
3 讨论
本研究结果提示血清Cd与AD存在相关性，Ad患者血清中Cd浓度明显高于对照组。而在全血Cd浓度的研究中，我们未发现全血Cd浓度升高与AD发病具有相关性，因此本Meta分析所获结果并不能完全肯定AD与Cd存在关联。有研究结果提示Cd可能是AD的相关病因学因素，Cd在AD发生发展中存在可能的作用机制，Cd可增加AD患者脑内的神经炎性斑（老年斑）的主要成分-β淀粉样蛋白的沉积 [22, 23]，Cd也可促微管相关蛋白磷酸化聚集形成双股螺旋丝和束状细丝，从而形成神经纤维缠结 [24, 25]。
在脑组织中，Ca2+是神经元细胞内的重要信使，它能影响神经递质的合成和释放、突触的可塑性、神经兴奋性的维持及多种酶的代谢 [26]。Cd可能通过与钙的相互作用而与AD的发病具有相关性。袁燕等 [26]通过大鼠醋酸镉染毒发现，Cd可抑制细胞膜Ca2+-Mg2+-ATP酶、Na+-K+-ATP酶活力使细胞内Ca2+浓度升高。也有研究提示Cd能与Zn竞争性结合含锌酶中锌结合位点，将Zn置换出来，使酶活力丧失，故Cd与Zn在AD的发病过程中可能具有一定作用 [27]。此外，还有研究发现AD组比非AD组Cd/Zn比值升高 [8, 9]。这些均提示Cd可能与AD发病具有相关性。
Cd本身虽不可催化生成自由基，却能够间接地诱导活性氧（ROS）的形成 [28, 29]。Cd可通过减弱抗氧化物酶（体内主要清除自由基的酶）如超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶的活力来增加ROS的形成 [30-32]。还有研究认为 [33, 34]，Cd在肝脏中可以诱发炎症反应，产生IL-6、IL-1β、IL-8和TNF-α等炎症因子，由它们来刺激ROS的生成，造成氧化损伤，其还可通过增加β淀粉样蛋白的含量来促进ROS的产生 [35]。
本研究的局限性：① 纳入的文献数量较少、病例数不多，所获结果可能会存在一定的偏倚。② 选用SMD作为效应指标，所获结果的解释能力受限。③ 纳入研究仅限中、英文文献，存在语种偏倚的可能性。这些局限性均可能影响本次Meta分析结果的可靠性。
综上所述，当前证据显示，血清Cd浓度与AD具有相关性，但未发现全血Cd浓度与AD之间的关联。受纳入研究的数量和质量的限制，上述结论尚需更多研究来验证。
