引用本文： 刘瑛, 赵豫梅, 张旭祥, 宋滇平. 利格列汀治疗2型糖尿病有效性和安全性的Meta分析. 中国循证医学杂志, 2015, 15(9): 1068-1077. doi: 10.7507/1672-2531.20150177 复制
糖尿病是一组由多病因引起的以慢性高血糖为特征的代谢性疾病。近年来，全球糖尿病患病率急剧上升。据国际糖尿病联盟统计[1]，2011年全世界糖尿病患者已达3.66亿，较2010年的2.85亿增长近30%。而我国随着经济发展和生活水平的提高，糖尿病患病率也呈现快速增长趋势。目前我国糖尿病患病人数高达9 200万以上[2]，其中近90%为2型糖尿病。2型糖尿病的治疗多以口服经典四大类降糖药和注射胰岛素为主，但患者胰岛B细胞功能进行性衰退使血糖难以长期维持稳定。利格列汀是一种新型二肽基肽酶-4（DPP4）抑制剂，2011年5月获美国食品和药物管理局（FDA）批准上市，它通过抑制DPP-4的活性，减少体内胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）的降解，抑制胰高血糖素分泌，增加胰岛B细胞数量等作用，从而保护胰岛功能，有效控制血糖。利格列汀可单药或与其他降糖药联合治疗T2DM，但其与其他药物对比的效果如何，仍待于进一步研究。因此，本研究采用Meta分析方法，对利格列汀治疗2型糖尿病有效性和安全性进行综合评价，以期其临床应用提供更可靠的参考依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
随机对照试验（RCT）。
1.1.2 研究对象
年龄＞18岁，符合1999年世界卫生组织（WHO）2型糖尿病的诊断标准。研究对象不受性别、种族、病程及血糖控制情况的限制。排除有严重心、肝、肾功能不全以及妊娠及哺乳期患者。
1.1.3 干预措施
① 单药治疗：试验组采用利格列汀单药治疗，对照组采用安慰剂治疗；② 联合治疗：试验组采用利格列汀联用其他降糖药治疗；对照组采用安慰剂联用其他降糖药治疗（两组其他干预措施一致）。疗程＞12周。
1.1.4 结局指标
主要结局指标：糖化血红蛋白（HbA1c）水平；次要结局指标：空腹血糖（FPG）水平、不良反应发生率、低血糖发生率。
1.1.5 排除标准
非中、英文文献；重复发表的文献；仅有摘要，而未找到全文的文献；无法提取数据进行Meta分析的文献。
1.2 文献检索策略
计算机检索The Cochrane Library、EMbase、PubMed、CNKI、CBM、VIP和WanFang Data数据库，收集利格列汀治疗2型糖尿病的相关RCT，检索时限均为建库至2015年3月。中文检索词包括：利格列汀、安慰剂、随机对照试验等。英文检索词包括：linagliptin、tradjenta、BI 1356、placebo、randomized controlled trials等。以PubMed为例，其具体检索策略见框1。
框 1 PubMed检索策略
#1 linagliptin #2 tradjenta #3 BI 1356 #4 BI1356 #5 BI-1356 #6 #1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 #7 randomized controlled trials #8 placebo #9 clinical trial #10 #7 OR #8 OR #9 #11 #6 AND #10
1.3 文献筛选、资料提取和纳入研究的偏倚风险评价
由2名研究者独立进行文献筛选和资料提取，若遇分歧，则讨论解决。资料提取内容包括：① 纳入研究的基本特征：作者、发表年份、发表杂志等；② 纳入研究对象的基本特征：例数、年龄、BMI等；③ 偏倚风险评价的关键要素：随机方法、分配隐藏方法、盲法、失访、选择性报告结果、其他偏倚等；④ 干预措施和结局指标：试验组和对照组的干预措施、干预时间、HbA1c水平、FPG水平、不良反应发生率、低血糖发生率等。纳入研究的偏倚风险采用Cochrane系统评价员手册[3]针对RCT的偏倚风险评估工具进行评价。
1.4 统计学分析
采用RevMan 5.3软件进行统计分析。二分类资料采用比值比（OR）为效应指标，连续性变量采用均数差（MD）为效应指标，各效应指标均给出其点估计值和95%CI。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析（检验水准设为α=0.1），并结合I2定量判断异质性的大小。若各研究结果间无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。我们按利格列汀不同剂量进行了亚组分析。Meta分析的检验水准设为α=0.05。
2 结果
2.1 文献检索结果
初检共获得相关文献212篇，经过逐层筛选最终获得16个研究[4-19]。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征
纳入研究的基本特征见表 1。
表1
纳入研究的基本特征
2.3 纳入研究的偏倚风险评价
结果见表 2。
表2
纳入研究的偏倚风险评价
2.4 Meta分析结果
2.4.1 HbA1c水平
纳入的16个研究[4-19]均报告了治疗前后HbA1c水平的变化情况，其中5个研究[5, 7, 10, 11, 17]报告了利格列汀单药治疗与安慰剂相比的HbA1c水平变化情况，而11个研究[4, 6, 8, 9, 12-16, 18, 19]报告了利格列汀联合其他药物治疗与安慰剂联合其他药物治疗的HbA1c水平变化情况。1个研究[19]因数据不全无法纳入Meta分析，但其结果显示利格列汀组降低HbA1c水平的程度明显优于对照组。对其余研究的Meta分析结果显示：在单药治疗时，利格列汀组HbA1c水平降低程度明显优于对照组，且差异有统计学意义[MD= -0.76，95%CI（-0.85，-0.66）]；进一步按不同剂量进行的亚组分析结果显示，利格列汀5 mg亚组[MD= -0.72，95%CI（-0.83，-0.61）]和10 mg亚组[MD= -0.88，95%CI（-1.08，-0.68）]HbA1c水平降低程度均优于对照组，且差异均有统计学意义（图 2）。在与其他降糖药联合使用时，利格列汀组HbA1c水平降低程度明显优于安慰剂对照组，且差异有统计学意义[MD= -0.61，95%CI（-0.67，-0.56）]；进一步按不同剂量进行的亚组分析结果显示，利格列汀5 mg亚组[MD= -0.61，95%CI（-0.67，-0.55）]和10 mg亚组[MD= -0.66，95%CI（-0.93，-0.39）]HbA1c水平降低程度均明显优于安慰剂对照组，且差异均有统计学意义（图 3）。
图2
利格列汀单药治疗与安慰剂治疗对HbA1c水平影响的Meta分析
图3
利格列汀联合治疗与安慰剂联合治疗对HbA1c水平影响的Meta分析
2.4.2 FPG水平
纳入的16个研究[4-19]均报告了治疗前后FPG水平的变化。4个研究[8,13,15,19]因数据不全未纳入Meta分析，但其结果均显示在降低2型糖尿病患者FPG水平方面，利格列汀组优于对照组。对其余研究的Meta分析结果显示：在单药治疗时，利格列汀组FPG水平降低程度明显优于安慰剂对照组，且差异有统计学意义[MD= -1.12，95%CI（-1.28，-0.95）]；进一步按不同剂量进行的亚组分析结果显示，利格列汀5 mg亚组[MD= -1.13，95%CI（-1.34，-0.92）]和10 mg亚组[MD= -1.10，95%CI（-1.38，-0.82）]FPG水平降低程度均明显优于安慰剂对照组，且差异均有统计学意义[MD= -1.13，95%CI（-1.34，-0.92）；MD= -1.10，95%CI（-1.38，-0.82）]（图 4）。在与其他降糖药联合使用时，利格列汀组FPG水平降低程度也明显优于安慰剂对照组，且差异有统计学意义[MD= -0.79，95%CI（-0.96，-0.63）]（图 5）。
图4
利格列汀单药治疗与安慰剂治疗对FPG水平影响的Meta分析
图5
利格列汀联合治疗与安慰剂联合治疗对FPG水平影响的Meta分析
2.4.3 不良反应发生率
纳入的16个研究[4-19]均报告了治疗过程中不良反应的发生情况。Meta分析结果显示：无论是单药治疗，还是与其他降糖药联合使用，利格列汀组与安慰剂对照组的不良反应发生率差异均无统计学意义[单药：OR=0.86，95%CI（0.70，1.06）；联合用药：OR=1.07，95%CI（0.92，1.24）]（图 6、7）。
图6
利格列汀单药治疗组与安慰剂组不良反应发生率比较的Meta分析
图7
利格列汀联合治疗组与安慰剂联合治疗组不良反应发生率比较的Meta分析
2.4.4 低血糖发生率
纳入的16个研究[4-19]均报告了治疗过程中的低血糖发生率。Meta分析结果显示：在单药治疗时，利格列汀组与安慰剂对照组的低血糖发生率差异无统计学意义[OR= 1.19，95%CI（0.36，4.01）]（图 8）；但在与其他降糖药联合使用时，利格列汀组的低血糖发生率明显高于安慰剂对照组，且差异有统计学意义[OR=1.55，95%CI（1.19，2.02）]（图 9）。
图8
利格列汀单药治疗组与安慰剂组低血糖发生率比较的Meta分析
图9
利格列汀联合治疗组与安慰剂联合治疗组低血糖发生率比较的Meta分析
3 讨论
2011年5月，利格列汀经美国FDA批准上市，它是一种高效、高选择性的DPP-4抑制剂，可特异性抑制DPP-4酶的活性，增加GLP-1的半衰期，延长内源性GLP-1和GIP的作用时间，从而有效控制血糖[20]。利格列汀与其他DPP-4抑制剂具有大致相似的作用，但其主要优势在于经粪便排泄。口服给药后，经尿液排泄的量仅为用药量的约5%，即使静脉给药，也只有30.8%经尿液排出，故肾功能不全的患者，无需根据肾小球滤过率调整药物剂量[21, 22]。虽然利格列汀主要通过肝脏代谢，但主要的代谢产物CD1790无药理活性，故肝功能不全的患者也可以固定剂量使用。
本系统评价结果显示：利格列汀无论是单药治疗，还是与其他口服降糖药联合治疗，降低HbA1c水平及降低FPG水平的效果均优于对照组。治疗过程中最常见的不良反应有鼻咽炎、上呼吸道感染、头痛、泌尿系感染等，患者均可耐受，且利格列汀单药治疗或联合治疗不良反应发生率均与安慰剂相似；低血糖发生率方面，利格列汀单药治疗时与安慰剂相似，而联合治疗时高于安慰剂。但由于有5个研究[6, 12-14, 19]联合用药均含磺脲类促泌剂，将这几个研究剔除后进行统计发现，利格列汀联合二甲双胍或吡格列酮低血糖发生率低，与安慰剂相似，差异无统计学意义。因此，利格列汀联合磺脲类促泌剂可能会增加低血糖的发生，但仍需更多研究进行验证。
本系统评价的局限性：首先，本系统评价只纳入利格列汀与安慰剂比较的RCT，缺乏与其他阳性药物比较的数据，因此，无法判定其疗效是否优于同类DPP-4抑制剂如西格列汀、沙格列汀等，或是否优于其他类型口服降糖药。其次，本系统评价纳入的研究随访时间均较短，且缺乏与患者生存质量密切相关的终点指标的报告。一项关于沙格列汀的临床Ⅳ期研究[23]显示，沙格列汀增加2型糖尿病患者27%的心衰住院率，但总死亡率并不增加。因此，还需开展更多设计严格、长期随访的大样本RCT来评估同为DPP-4抑制剂的利格列汀的心血管安全性。
综上所述，当前证据显示，利格列汀能有效控制2型糖尿病患者的血糖，且安全性良好。然而，该药上市时间不长，其远期有效性和安全性还需开展更多大样本、长期随访的高质量RCT加以验证。
糖尿病是一组由多病因引起的以慢性高血糖为特征的代谢性疾病。近年来，全球糖尿病患病率急剧上升。据国际糖尿病联盟统计[1]，2011年全世界糖尿病患者已达3.66亿，较2010年的2.85亿增长近30%。而我国随着经济发展和生活水平的提高，糖尿病患病率也呈现快速增长趋势。目前我国糖尿病患病人数高达9 200万以上[2]，其中近90%为2型糖尿病。2型糖尿病的治疗多以口服经典四大类降糖药和注射胰岛素为主，但患者胰岛B细胞功能进行性衰退使血糖难以长期维持稳定。利格列汀是一种新型二肽基肽酶-4（DPP4）抑制剂，2011年5月获美国食品和药物管理局（FDA）批准上市，它通过抑制DPP-4的活性，减少体内胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）的降解，抑制胰高血糖素分泌，增加胰岛B细胞数量等作用，从而保护胰岛功能，有效控制血糖。利格列汀可单药或与其他降糖药联合治疗T2DM，但其与其他药物对比的效果如何，仍待于进一步研究。因此，本研究采用Meta分析方法，对利格列汀治疗2型糖尿病有效性和安全性进行综合评价，以期其临床应用提供更可靠的参考依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
随机对照试验（RCT）。
1.1.2 研究对象
年龄＞18岁，符合1999年世界卫生组织（WHO）2型糖尿病的诊断标准。研究对象不受性别、种族、病程及血糖控制情况的限制。排除有严重心、肝、肾功能不全以及妊娠及哺乳期患者。
1.1.3 干预措施
① 单药治疗：试验组采用利格列汀单药治疗，对照组采用安慰剂治疗；② 联合治疗：试验组采用利格列汀联用其他降糖药治疗；对照组采用安慰剂联用其他降糖药治疗（两组其他干预措施一致）。疗程＞12周。
1.1.4 结局指标
主要结局指标：糖化血红蛋白（HbA1c）水平；次要结局指标：空腹血糖（FPG）水平、不良反应发生率、低血糖发生率。
1.1.5 排除标准
非中、英文文献；重复发表的文献；仅有摘要，而未找到全文的文献；无法提取数据进行Meta分析的文献。
1.2 文献检索策略
计算机检索The Cochrane Library、EMbase、PubMed、CNKI、CBM、VIP和WanFang Data数据库，收集利格列汀治疗2型糖尿病的相关RCT，检索时限均为建库至2015年3月。中文检索词包括：利格列汀、安慰剂、随机对照试验等。英文检索词包括：linagliptin、tradjenta、BI 1356、placebo、randomized controlled trials等。以PubMed为例，其具体检索策略见框1。
框 1 PubMed检索策略
#1 linagliptin #2 tradjenta #3 BI 1356 #4 BI1356 #5 BI-1356 #6 #1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 #7 randomized controlled trials #8 placebo #9 clinical trial #10 #7 OR #8 OR #9 #11 #6 AND #10
1.3 文献筛选、资料提取和纳入研究的偏倚风险评价
由2名研究者独立进行文献筛选和资料提取，若遇分歧，则讨论解决。资料提取内容包括：① 纳入研究的基本特征：作者、发表年份、发表杂志等；② 纳入研究对象的基本特征：例数、年龄、BMI等；③ 偏倚风险评价的关键要素：随机方法、分配隐藏方法、盲法、失访、选择性报告结果、其他偏倚等；④ 干预措施和结局指标：试验组和对照组的干预措施、干预时间、HbA1c水平、FPG水平、不良反应发生率、低血糖发生率等。纳入研究的偏倚风险采用Cochrane系统评价员手册[3]针对RCT的偏倚风险评估工具进行评价。
1.4 统计学分析
采用RevMan 5.3软件进行统计分析。二分类资料采用比值比（OR）为效应指标，连续性变量采用均数差（MD）为效应指标，各效应指标均给出其点估计值和95%CI。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析（检验水准设为α=0.1），并结合I2定量判断异质性的大小。若各研究结果间无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。我们按利格列汀不同剂量进行了亚组分析。Meta分析的检验水准设为α=0.05。
2 结果
2.1 文献检索结果
初检共获得相关文献212篇，经过逐层筛选最终获得16个研究[4-19]。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征
纳入研究的基本特征见表 1。
表1
纳入研究的基本特征
2.3 纳入研究的偏倚风险评价
结果见表 2。
表2
纳入研究的偏倚风险评价
2.4 Meta分析结果
2.4.1 HbA1c水平
纳入的16个研究[4-19]均报告了治疗前后HbA1c水平的变化情况，其中5个研究[5, 7, 10, 11, 17]报告了利格列汀单药治疗与安慰剂相比的HbA1c水平变化情况，而11个研究[4, 6, 8, 9, 12-16, 18, 19]报告了利格列汀联合其他药物治疗与安慰剂联合其他药物治疗的HbA1c水平变化情况。1个研究[19]因数据不全无法纳入Meta分析，但其结果显示利格列汀组降低HbA1c水平的程度明显优于对照组。对其余研究的Meta分析结果显示：在单药治疗时，利格列汀组HbA1c水平降低程度明显优于对照组，且差异有统计学意义[MD= -0.76，95%CI（-0.85，-0.66）]；进一步按不同剂量进行的亚组分析结果显示，利格列汀5 mg亚组[MD= -0.72，95%CI（-0.83，-0.61）]和10 mg亚组[MD= -0.88，95%CI（-1.08，-0.68）]HbA1c水平降低程度均优于对照组，且差异均有统计学意义（图 2）。在与其他降糖药联合使用时，利格列汀组HbA1c水平降低程度明显优于安慰剂对照组，且差异有统计学意义[MD= -0.61，95%CI（-0.67，-0.56）]；进一步按不同剂量进行的亚组分析结果显示，利格列汀5 mg亚组[MD= -0.61，95%CI（-0.67，-0.55）]和10 mg亚组[MD= -0.66，95%CI（-0.93，-0.39）]HbA1c水平降低程度均明显优于安慰剂对照组，且差异均有统计学意义（图 3）。
图2
利格列汀单药治疗与安慰剂治疗对HbA1c水平影响的Meta分析
图3
利格列汀联合治疗与安慰剂联合治疗对HbA1c水平影响的Meta分析
2.4.2 FPG水平
纳入的16个研究[4-19]均报告了治疗前后FPG水平的变化。4个研究[8,13,15,19]因数据不全未纳入Meta分析，但其结果均显示在降低2型糖尿病患者FPG水平方面，利格列汀组优于对照组。对其余研究的Meta分析结果显示：在单药治疗时，利格列汀组FPG水平降低程度明显优于安慰剂对照组，且差异有统计学意义[MD= -1.12，95%CI（-1.28，-0.95）]；进一步按不同剂量进行的亚组分析结果显示，利格列汀5 mg亚组[MD= -1.13，95%CI（-1.34，-0.92）]和10 mg亚组[MD= -1.10，95%CI（-1.38，-0.82）]FPG水平降低程度均明显优于安慰剂对照组，且差异均有统计学意义[MD= -1.13，95%CI（-1.34，-0.92）；MD= -1.10，95%CI（-1.38，-0.82）]（图 4）。在与其他降糖药联合使用时，利格列汀组FPG水平降低程度也明显优于安慰剂对照组，且差异有统计学意义[MD= -0.79，95%CI（-0.96，-0.63）]（图 5）。
图4
利格列汀单药治疗与安慰剂治疗对FPG水平影响的Meta分析
图5
利格列汀联合治疗与安慰剂联合治疗对FPG水平影响的Meta分析
2.4.3 不良反应发生率
纳入的16个研究[4-19]均报告了治疗过程中不良反应的发生情况。Meta分析结果显示：无论是单药治疗，还是与其他降糖药联合使用，利格列汀组与安慰剂对照组的不良反应发生率差异均无统计学意义[单药：OR=0.86，95%CI（0.70，1.06）；联合用药：OR=1.07，95%CI（0.92，1.24）]（图 6、7）。
图6
利格列汀单药治疗组与安慰剂组不良反应发生率比较的Meta分析
图7
利格列汀联合治疗组与安慰剂联合治疗组不良反应发生率比较的Meta分析
2.4.4 低血糖发生率
纳入的16个研究[4-19]均报告了治疗过程中的低血糖发生率。Meta分析结果显示：在单药治疗时，利格列汀组与安慰剂对照组的低血糖发生率差异无统计学意义[OR= 1.19，95%CI（0.36，4.01）]（图 8）；但在与其他降糖药联合使用时，利格列汀组的低血糖发生率明显高于安慰剂对照组，且差异有统计学意义[OR=1.55，95%CI（1.19，2.02）]（图 9）。
图8
利格列汀单药治疗组与安慰剂组低血糖发生率比较的Meta分析
图9
利格列汀联合治疗组与安慰剂联合治疗组低血糖发生率比较的Meta分析
3 讨论
2011年5月，利格列汀经美国FDA批准上市，它是一种高效、高选择性的DPP-4抑制剂，可特异性抑制DPP-4酶的活性，增加GLP-1的半衰期，延长内源性GLP-1和GIP的作用时间，从而有效控制血糖[20]。利格列汀与其他DPP-4抑制剂具有大致相似的作用，但其主要优势在于经粪便排泄。口服给药后，经尿液排泄的量仅为用药量的约5%，即使静脉给药，也只有30.8%经尿液排出，故肾功能不全的患者，无需根据肾小球滤过率调整药物剂量[21, 22]。虽然利格列汀主要通过肝脏代谢，但主要的代谢产物CD1790无药理活性，故肝功能不全的患者也可以固定剂量使用。
本系统评价结果显示：利格列汀无论是单药治疗，还是与其他口服降糖药联合治疗，降低HbA1c水平及降低FPG水平的效果均优于对照组。治疗过程中最常见的不良反应有鼻咽炎、上呼吸道感染、头痛、泌尿系感染等，患者均可耐受，且利格列汀单药治疗或联合治疗不良反应发生率均与安慰剂相似；低血糖发生率方面，利格列汀单药治疗时与安慰剂相似，而联合治疗时高于安慰剂。但由于有5个研究[6, 12-14, 19]联合用药均含磺脲类促泌剂，将这几个研究剔除后进行统计发现，利格列汀联合二甲双胍或吡格列酮低血糖发生率低，与安慰剂相似，差异无统计学意义。因此，利格列汀联合磺脲类促泌剂可能会增加低血糖的发生，但仍需更多研究进行验证。
本系统评价的局限性：首先，本系统评价只纳入利格列汀与安慰剂比较的RCT，缺乏与其他阳性药物比较的数据，因此，无法判定其疗效是否优于同类DPP-4抑制剂如西格列汀、沙格列汀等，或是否优于其他类型口服降糖药。其次，本系统评价纳入的研究随访时间均较短，且缺乏与患者生存质量密切相关的终点指标的报告。一项关于沙格列汀的临床Ⅳ期研究[23]显示，沙格列汀增加2型糖尿病患者27%的心衰住院率，但总死亡率并不增加。因此，还需开展更多设计严格、长期随访的大样本RCT来评估同为DPP-4抑制剂的利格列汀的心血管安全性。
综上所述，当前证据显示，利格列汀能有效控制2型糖尿病患者的血糖，且安全性良好。然而，该药上市时间不长，其远期有效性和安全性还需开展更多大样本、长期随访的高质量RCT加以验证。
