引用本文： 李艳君, 李乐, 唐艳红. 厄贝沙坦联合胺碘酮与单用胺碘酮比较治疗阵发性房颤的Meta分析. 中国循证医学杂志, 2015, 15(9): 1078-1083. doi: 10.7507/1672-2531.20150178 复制
阵发性房颤是临床上最常见的心律失常之一，随着我国老龄化人口的不断增加，其发病率也在不断提高，目前，总发病率已达0.4%～0.9% [1]。据统计，房颤在50岁左右人群中的发病率约为0.5%，在80～90岁的人群中发病率高达10.0% [2]。房颤发病可能与内分泌、血流动力学、代谢异常等因素有关，且具有较高的致残率和致死率。房颤治疗方法有很多，包括药物、外科手术、射频消融等。虽然目前射频消融术和微创等治疗技术取得显著进展，但药物治疗仍然是房颤治疗的主要手段之一。其中胺碘酮是临床使用最广泛的药物，最常用于复律和维持窦律，其有效率为40%～60% [3]。近年来有文献报道，肾素-血管紧张素系统参与了房颤的电重构和结构重构，而血管紧张素受体拮抗剂如厄贝沙坦，可抑制这种重构而减少房颤的发生。临床上已有较多研究报道了厄贝沙坦与胺碘酮联用治疗房颤，但目前对厄贝沙坦与胺碘酮联用的疗效和安全性尚无定论。本研究旨在采用系统评价和Meta分析方法，对厄贝沙坦与胺碘酮联用与单用胺碘酮比较治疗房颤的疗效进行综合评价，以期为临床用药提供参考依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
随机对照试验（RCT），无论是否采用盲法。
1.1.2 研究对象
纳入阵发性房颤患者，其种族、国籍、病程不限。阵发性房颤的诊断根据病史、体征、症状、心电图和超声结果，包括：① 有反复房颤发作的病史，并至少经两次心电图证实；② 心功能≤ Ⅲ级（NYHA）；③ 房颤发作时有心悸、胸闷、头昏、出汗等症；④ 有厄贝沙坦和胺碘酮治疗适应症。排除：① 有胺碘酮和厄贝沙坦治疗禁忌证者；② 电解质紊乱和甲亢所致的房颤；③ 低血压、肝肾功能不全以及患有严重心力衰竭患者；④ 经超声检查测量，左心房内径（LAD）＞54 mm。
1.1.3 干预措施
试验组采用厄贝沙坦与胺碘酮治疗，胺碘酮的剂量为第1周600 mg/d，第2周减至400 mg/d，第3周为200 mg/d，厄贝沙坦的剂量根据产品规格和实际情况服用75～150 mg/d，并一直给予同量维持。对照组患者仅口服胺碘酮或加用安慰剂，胺碘酮的剂量为第1周600 mg/d，第2周减至400 mg/d，第3周为200 mg/d，并一直给予同量维持，疗程为12个月或以上。
1.1.4 结局指标
① 窦性心律的维持率；② 左心房内径的大小。
1.1.5 排除标准
① 仅有摘要而未找到全文的文献；② 重复发表的文献；③ 数据不全且联系作者后也无法获取的文献；④ 治疗时间较短，疗程＜12个月；④ 试验组除了联用厄贝沙坦和胺碘酮，还采用了其他对照组未使用的治疗方法；⑤ 非中、英文文献。
1.2 文献检索策略
计算机检索PubMed、CENTRAL、EMbase、VIP、CNKI和WanFang Data数据库，搜集厄贝沙坦联合胺碘酮与单用胺碘酮比较治疗阵发性房颤的相关RCT，检索时限为2000年到2014年。此外，追溯纳入研究的参考文献，以补充获取相关文献。英文检索词包括：amiodarone、irbesartan、atrial fibrillation、paroxysmal；中文检索词包括：胺碘酮、厄贝沙坦、心房颤动、阵发性。以PubMed为例，其具体检索策略见框1。
框 1 PubMed检索策略
#1 irbesartan OR avapro OR ARB #2 amiodarone OR amiobeta OR cordarex OR cordarone OR kordaron OR trangorex #3 atrial fibrillation OR AF OR auricular fibrillation #4 #1 AND #2 AND #3
1.3 文献筛选、资料提取和纳入研究的偏倚风险评价
由2位评价员独立筛选文献、提取资料和评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对，如遇到分歧，则咨询第三方协助判断，缺乏的资料尽量与作者联系予以补充。文献筛选首先阅读文题和摘要进行初筛，排除明显不相关的文献后，进一步阅读全文进行复筛，以决定最终是否纳入。采用自制的资料提取表提取资料，提取内容主要包括：纳入研究的基本信息；研究对象的基线特征；干预措施的具体细节；偏倚风险评价的关键要素；所关注的结局指标和结果测量数据。纳入研究的偏倚风险由2名评价员按照Cochrane手册针对RCT的偏倚风险评估工具进行评价。
1.4 统计分析
采用RevMan 5.2软件进行Meta分析。计数资料采用相对危险度（RR）为效应指标，计量资料采用均数差（MD）为效应指标，各效应量均给出其点估计值和95%CI。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析（检验水准为α=0.1），同时结合I2定量判断异质性的大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。
2 结果
2.1 文献检索结果
初检出相关文献614篇，经逐层筛选后，最终纳入9个RCT [4-12]，共998例患者。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征和偏倚风险评价
纳入研究的基本特征见表 1。由表 1可见各研究均通过超声心动图检测左心房内径，动态心电图来检测窦性心律维持率，两组患者的年龄、身高、体重、病程和左心房内径等指标无显著差异，且具有可比性。纳入研究的偏倚风险评价结果见表 2。
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的偏倚风险评价
2.3 Meta分析结果
2.3.1 左心房内径
9个研究均报告了该指标。随机效应模型Meta分析结果显示：治疗12个月后，厄贝沙坦联合胺碘酮组的左心房内径明显小于单用胺碘酮组，且差异有统计学意义[MD= -1.49，95%CI（-1.82，-1.15），P＜0.000 01]（图 2）。
图2
两组对阵发性房颤患者左心房内径影响的Meta分析
2.3.2 窦性心律维持率
9个研究均报告了该指标。固定效应模型的Meta分析结果显示：厄贝沙坦联合胺碘酮组的窦性心律维持率明显高于与单用胺碘酮组，且差异有统计学意义[OR=3.02，95%CI（2.21，4.11），P＜0.000 01]（图 3）。
图3
两组对阵发性房颤患者窦性心律维持率影响的Meta分析
2.3.3 发表偏倚
基于窦性心律维持率漏斗图的分析结果显示，图形对称性欠佳，提示存在发表偏倚的可能（图 4）。
图4
基于窦性心律维持率的漏斗图
3 讨论
在心血管系统疾病中，心律失常是最为严重的病症之一，而房颤是最常见的慢性持续性心律失常，严重威胁着人类的生存与健康，其患者的中风风险及痴呆危险性都大幅度高于普通人 [13]。顽固性房颤一直以来都是临床治疗的难点和热点，对于其发生机制存在不同的假说，如折返学说、多重微波假说等，但基于这些假说所研制的药物尚不能积极有效的预防房颤，给临床治疗带来诸多障碍。虽然射频消融用于房颤治疗取得较好疗效，但由于技术和基础设施要求较高，仍未能在基层组织中普及，当前药物治疗仍然是控制心房颤动的主要手段。
目前较多的学者认为房颤的病理生理机制主要集中在以下几个方面：电重构、结构重构、自主神经系统功能改变和Ca2+调控异常四个方面。有研究表明氧化应激、钙超负荷、心房扩大、微小RNA、炎症、肌成纤维细胞激活都可影响心房重构 [14]。电重构指各种心脏疾病引起的心房肌细胞离子通道、离子泵、离子交换体、缝隙连接等功能、表达或分布异常，可导致心房肌异位激动和折返形成，诱发房颤 [15]。其研究主要集中在离子机制、分子机制等，重要的离子通道有 [16]：① L型Ca2+通道电流；② 短暂性外向钾电流；③ 快钠通道钠离子流。肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）在房颤的发生中具有重要作用。房颤时，RAAS系统被激活，局部血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）增加，Na-Ca2+交换增加，Ca2+内流增加，造成细胞内钙超载，导致心房颤动的电重构 [17]；ARB对心房电重构的抑制也可能与其预防心钙超负荷作用有关。
心房重构主要包括心房腔扩大和心房肌纤维化，心房大小是维持房颤折返持久性的重要决定因素，纤维化可机械性地打乱心房肌细胞纵向连接，并增加成纤维细胞-心肌细胞间的接触，从而干扰兴奋传导，增加心房自发异位兴奋 [18]。其详细机制还不是很清楚，目前认为肾素-血管紧张素-醛固酮系统、TGF-β以及氧化应激和微小RNA等信号通路参与了纤维化，AngⅡ刺激成纤维细胞的增生，降低胶原酶活性，可能与心房颤动的结构重构有关。人体中血管紧张素Ⅱ的1型受体（AT1）被激活后可引起心房肥厚和纤维化，而血管紧张素Ⅱ的2型受体（AT2）被激活后则产生与AT1相拮抗的作用。
胺碘酮属于Ⅲ类抗心律失常药物，同时兼有Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ类抗心律失常药的电生理效应，可明显抑制心房及心肌传导纤维的快钠离子内流，减慢传导速度，延长心肌动作电位时程和有效不应期，消除折返，扩张冠脉及周围血管，增加冠状动脉血供，降低收缩压和后负荷，负性肌力作用轻微 [19]。在房颤治疗中有较大优势，能较好地转服及维持窦性心律，是目前临床运用最广泛的抗心律失常药物。
ARB制剂厄贝沙坦治疗心房颤动的机理 [20]主要为以下几点：① 厄贝沙坦是一种较新的强效 ARB，对AngⅡ受体具有极高的亲和力，通过阻断AngⅡ受体，进而阻断RAAS系统；② 通过阻断由AngⅡ介导的心房肌细胞内的钙超载，保持了正常的不应期频率适应机制；③ 可显著降低心房结构重塑，尤以对心房间质纤维化的抑制最为重要；④ 降低交感系统活性，改善钙和钠离子通道的活性；⑤ 阻断 AT1 受体而使AT2发挥作用，且不影响心房的有效不应期；⑥ 有效降低心房压，抑制心房纤维细胞生长，延缓心肌细胞凋亡；⑦ 不抑制血管紧张素转换酶（ACE），不产生由缓激肽诱发的干咳等副作用。有研究 [21]发现，85例行风湿性瓣膜病外科手术的患者随机分入胺碘酮联合厄贝沙坦组和单用胺碘酮组，结果显示，联合组术后1年内无心房颤动的生存时间明显长于单独口服胺碘酮组。故目前认为，厄贝沙坦能有效用于房颤治疗，抑制心房电重构和结构重构，胺碘酮是公认的治疗房颤的有效药物，两者合用，相互补充，能更好的用于房颤治疗，且低血压、窦性心动过缓、QT间期延长等不良反应明显少于对照组。
本研究结果显示，与单独用胺碘酮治疗相比，厄贝沙坦联合胺碘酮治疗能明显减小左心房内径，同时保持较高的窦性心律维持率，这说明厄贝沙坦联合胺碘酮能有效延缓房颤的发生发展，但其是否能发挥长效作用，影响患者的终点指标如生活质量、死亡率等，则仍需进行更多研究加以验证。同时，因为本次研究纳入的9个研究虽然名为“随机对照试验”，但均未提及具体的随机分组方法，也未提及是否采用分配隐藏和盲法，因此可能存在较大偏倚风险，且部分研究没有详细介绍受试者的详细资料，样本量小，故临床上使用本研究结果时仍需谨慎，需结合患者病情进行综合考虑，并开展更多高质量研究予以验证。
阵发性房颤是临床上最常见的心律失常之一，随着我国老龄化人口的不断增加，其发病率也在不断提高，目前，总发病率已达0.4%～0.9% [1]。据统计，房颤在50岁左右人群中的发病率约为0.5%，在80～90岁的人群中发病率高达10.0% [2]。房颤发病可能与内分泌、血流动力学、代谢异常等因素有关，且具有较高的致残率和致死率。房颤治疗方法有很多，包括药物、外科手术、射频消融等。虽然目前射频消融术和微创等治疗技术取得显著进展，但药物治疗仍然是房颤治疗的主要手段之一。其中胺碘酮是临床使用最广泛的药物，最常用于复律和维持窦律，其有效率为40%～60% [3]。近年来有文献报道，肾素-血管紧张素系统参与了房颤的电重构和结构重构，而血管紧张素受体拮抗剂如厄贝沙坦，可抑制这种重构而减少房颤的发生。临床上已有较多研究报道了厄贝沙坦与胺碘酮联用治疗房颤，但目前对厄贝沙坦与胺碘酮联用的疗效和安全性尚无定论。本研究旨在采用系统评价和Meta分析方法，对厄贝沙坦与胺碘酮联用与单用胺碘酮比较治疗房颤的疗效进行综合评价，以期为临床用药提供参考依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
随机对照试验（RCT），无论是否采用盲法。
1.1.2 研究对象
纳入阵发性房颤患者，其种族、国籍、病程不限。阵发性房颤的诊断根据病史、体征、症状、心电图和超声结果，包括：① 有反复房颤发作的病史，并至少经两次心电图证实；② 心功能≤ Ⅲ级（NYHA）；③ 房颤发作时有心悸、胸闷、头昏、出汗等症；④ 有厄贝沙坦和胺碘酮治疗适应症。排除：① 有胺碘酮和厄贝沙坦治疗禁忌证者；② 电解质紊乱和甲亢所致的房颤；③ 低血压、肝肾功能不全以及患有严重心力衰竭患者；④ 经超声检查测量，左心房内径（LAD）＞54 mm。
1.1.3 干预措施
试验组采用厄贝沙坦与胺碘酮治疗，胺碘酮的剂量为第1周600 mg/d，第2周减至400 mg/d，第3周为200 mg/d，厄贝沙坦的剂量根据产品规格和实际情况服用75～150 mg/d，并一直给予同量维持。对照组患者仅口服胺碘酮或加用安慰剂，胺碘酮的剂量为第1周600 mg/d，第2周减至400 mg/d，第3周为200 mg/d，并一直给予同量维持，疗程为12个月或以上。
1.1.4 结局指标
① 窦性心律的维持率；② 左心房内径的大小。
1.1.5 排除标准
① 仅有摘要而未找到全文的文献；② 重复发表的文献；③ 数据不全且联系作者后也无法获取的文献；④ 治疗时间较短，疗程＜12个月；④ 试验组除了联用厄贝沙坦和胺碘酮，还采用了其他对照组未使用的治疗方法；⑤ 非中、英文文献。
1.2 文献检索策略
计算机检索PubMed、CENTRAL、EMbase、VIP、CNKI和WanFang Data数据库，搜集厄贝沙坦联合胺碘酮与单用胺碘酮比较治疗阵发性房颤的相关RCT，检索时限为2000年到2014年。此外，追溯纳入研究的参考文献，以补充获取相关文献。英文检索词包括：amiodarone、irbesartan、atrial fibrillation、paroxysmal；中文检索词包括：胺碘酮、厄贝沙坦、心房颤动、阵发性。以PubMed为例，其具体检索策略见框1。
框 1 PubMed检索策略
#1 irbesartan OR avapro OR ARB #2 amiodarone OR amiobeta OR cordarex OR cordarone OR kordaron OR trangorex #3 atrial fibrillation OR AF OR auricular fibrillation #4 #1 AND #2 AND #3
1.3 文献筛选、资料提取和纳入研究的偏倚风险评价
由2位评价员独立筛选文献、提取资料和评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对，如遇到分歧，则咨询第三方协助判断，缺乏的资料尽量与作者联系予以补充。文献筛选首先阅读文题和摘要进行初筛，排除明显不相关的文献后，进一步阅读全文进行复筛，以决定最终是否纳入。采用自制的资料提取表提取资料，提取内容主要包括：纳入研究的基本信息；研究对象的基线特征；干预措施的具体细节；偏倚风险评价的关键要素；所关注的结局指标和结果测量数据。纳入研究的偏倚风险由2名评价员按照Cochrane手册针对RCT的偏倚风险评估工具进行评价。
1.4 统计分析
采用RevMan 5.2软件进行Meta分析。计数资料采用相对危险度（RR）为效应指标，计量资料采用均数差（MD）为效应指标，各效应量均给出其点估计值和95%CI。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析（检验水准为α=0.1），同时结合I2定量判断异质性的大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。
2 结果
2.1 文献检索结果
初检出相关文献614篇，经逐层筛选后，最终纳入9个RCT [4-12]，共998例患者。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征和偏倚风险评价
纳入研究的基本特征见表 1。由表 1可见各研究均通过超声心动图检测左心房内径，动态心电图来检测窦性心律维持率，两组患者的年龄、身高、体重、病程和左心房内径等指标无显著差异，且具有可比性。纳入研究的偏倚风险评价结果见表 2。
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的偏倚风险评价
2.3 Meta分析结果
2.3.1 左心房内径
9个研究均报告了该指标。随机效应模型Meta分析结果显示：治疗12个月后，厄贝沙坦联合胺碘酮组的左心房内径明显小于单用胺碘酮组，且差异有统计学意义[MD= -1.49，95%CI（-1.82，-1.15），P＜0.000 01]（图 2）。
图2
两组对阵发性房颤患者左心房内径影响的Meta分析
2.3.2 窦性心律维持率
9个研究均报告了该指标。固定效应模型的Meta分析结果显示：厄贝沙坦联合胺碘酮组的窦性心律维持率明显高于与单用胺碘酮组，且差异有统计学意义[OR=3.02，95%CI（2.21，4.11），P＜0.000 01]（图 3）。
图3
两组对阵发性房颤患者窦性心律维持率影响的Meta分析
2.3.3 发表偏倚
基于窦性心律维持率漏斗图的分析结果显示，图形对称性欠佳，提示存在发表偏倚的可能（图 4）。
图4
基于窦性心律维持率的漏斗图
3 讨论
在心血管系统疾病中，心律失常是最为严重的病症之一，而房颤是最常见的慢性持续性心律失常，严重威胁着人类的生存与健康，其患者的中风风险及痴呆危险性都大幅度高于普通人 [13]。顽固性房颤一直以来都是临床治疗的难点和热点，对于其发生机制存在不同的假说，如折返学说、多重微波假说等，但基于这些假说所研制的药物尚不能积极有效的预防房颤，给临床治疗带来诸多障碍。虽然射频消融用于房颤治疗取得较好疗效，但由于技术和基础设施要求较高，仍未能在基层组织中普及，当前药物治疗仍然是控制心房颤动的主要手段。
目前较多的学者认为房颤的病理生理机制主要集中在以下几个方面：电重构、结构重构、自主神经系统功能改变和Ca2+调控异常四个方面。有研究表明氧化应激、钙超负荷、心房扩大、微小RNA、炎症、肌成纤维细胞激活都可影响心房重构 [14]。电重构指各种心脏疾病引起的心房肌细胞离子通道、离子泵、离子交换体、缝隙连接等功能、表达或分布异常，可导致心房肌异位激动和折返形成，诱发房颤 [15]。其研究主要集中在离子机制、分子机制等，重要的离子通道有 [16]：① L型Ca2+通道电流；② 短暂性外向钾电流；③ 快钠通道钠离子流。肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）在房颤的发生中具有重要作用。房颤时，RAAS系统被激活，局部血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）增加，Na-Ca2+交换增加，Ca2+内流增加，造成细胞内钙超载，导致心房颤动的电重构 [17]；ARB对心房电重构的抑制也可能与其预防心钙超负荷作用有关。
心房重构主要包括心房腔扩大和心房肌纤维化，心房大小是维持房颤折返持久性的重要决定因素，纤维化可机械性地打乱心房肌细胞纵向连接，并增加成纤维细胞-心肌细胞间的接触，从而干扰兴奋传导，增加心房自发异位兴奋 [18]。其详细机制还不是很清楚，目前认为肾素-血管紧张素-醛固酮系统、TGF-β以及氧化应激和微小RNA等信号通路参与了纤维化，AngⅡ刺激成纤维细胞的增生，降低胶原酶活性，可能与心房颤动的结构重构有关。人体中血管紧张素Ⅱ的1型受体（AT1）被激活后可引起心房肥厚和纤维化，而血管紧张素Ⅱ的2型受体（AT2）被激活后则产生与AT1相拮抗的作用。
胺碘酮属于Ⅲ类抗心律失常药物，同时兼有Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ类抗心律失常药的电生理效应，可明显抑制心房及心肌传导纤维的快钠离子内流，减慢传导速度，延长心肌动作电位时程和有效不应期，消除折返，扩张冠脉及周围血管，增加冠状动脉血供，降低收缩压和后负荷，负性肌力作用轻微 [19]。在房颤治疗中有较大优势，能较好地转服及维持窦性心律，是目前临床运用最广泛的抗心律失常药物。
ARB制剂厄贝沙坦治疗心房颤动的机理 [20]主要为以下几点：① 厄贝沙坦是一种较新的强效 ARB，对AngⅡ受体具有极高的亲和力，通过阻断AngⅡ受体，进而阻断RAAS系统；② 通过阻断由AngⅡ介导的心房肌细胞内的钙超载，保持了正常的不应期频率适应机制；③ 可显著降低心房结构重塑，尤以对心房间质纤维化的抑制最为重要；④ 降低交感系统活性，改善钙和钠离子通道的活性；⑤ 阻断 AT1 受体而使AT2发挥作用，且不影响心房的有效不应期；⑥ 有效降低心房压，抑制心房纤维细胞生长，延缓心肌细胞凋亡；⑦ 不抑制血管紧张素转换酶（ACE），不产生由缓激肽诱发的干咳等副作用。有研究 [21]发现，85例行风湿性瓣膜病外科手术的患者随机分入胺碘酮联合厄贝沙坦组和单用胺碘酮组，结果显示，联合组术后1年内无心房颤动的生存时间明显长于单独口服胺碘酮组。故目前认为，厄贝沙坦能有效用于房颤治疗，抑制心房电重构和结构重构，胺碘酮是公认的治疗房颤的有效药物，两者合用，相互补充，能更好的用于房颤治疗，且低血压、窦性心动过缓、QT间期延长等不良反应明显少于对照组。
本研究结果显示，与单独用胺碘酮治疗相比，厄贝沙坦联合胺碘酮治疗能明显减小左心房内径，同时保持较高的窦性心律维持率，这说明厄贝沙坦联合胺碘酮能有效延缓房颤的发生发展，但其是否能发挥长效作用，影响患者的终点指标如生活质量、死亡率等，则仍需进行更多研究加以验证。同时，因为本次研究纳入的9个研究虽然名为“随机对照试验”，但均未提及具体的随机分组方法，也未提及是否采用分配隐藏和盲法，因此可能存在较大偏倚风险，且部分研究没有详细介绍受试者的详细资料，样本量小，故临床上使用本研究结果时仍需谨慎，需结合患者病情进行综合考虑，并开展更多高质量研究予以验证。
