引用本文： 时玥, 李宇, 马虹. 中国人腹部手术中使用右美托咪定对患者术后认知功能影响的Meta分析. 中国循证医学杂志, 2015, 15(10): 1168-1173. doi: 10.7507/1672-2531.20150194 复制
术后认知功能障碍（postoperative cognitive dysfunction，POCD）是手术麻醉后常出现的中枢神经系统并发症。患者术后发生POCD，常会导致患者死亡率增加、生活质量下降、生活依赖性增高及过早失去劳动力 [1]。目前，通常使用简易智能量表（mini-mental state examination，MMSE）对患者术后的认知功能进行评价。右美托咪定（dexmedetomidine，Dex）是一种新型高选择性的α-2受体激动剂，具有镇静催眠、止痛、抗焦虑、抑制交感神经、稳定心血管系统和保留自主呼吸等作用 [2]，现已被广泛应用于胃肠镜检查的麻醉 [3]，心脏外科术后 [4]及ICU患者的镇静 [5, 6]，儿童术后焦虑和谵妄的预防 [7-10]，及术后硬膜外神经阻滞患者的镇痛 [11, 12]等方面。近年来，许多学者以中国人群为基础，围绕术中使用Dex是否能够改善患者术后认知功能做了大量研究，但现有研究的样本量普遍较小，且研究结果并不一致。为全面探讨术中使用Dex对我国腹部手术患者术后认知功能的影响，我们采用Meta分析的方法对其进行系统评价，以期为临床决策提供依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
国内外公开发表的随机对照试验（RCT）。
1.1.2 研究对象
经腹部手术的中国患者，且患者分别在术前和术后进行了MMSE评分。
1.1.3 干预措施
试验组患者术中使用Dex，对照组患者术中不使用Dex，其他干预措施在两组间一致。
1.1.4 结局指标
患者腹部手术后的MMSE评分。
1.1.5 排除标准
① 重复发表的文献；② 数据不全且联系通讯作者也无法获取所需数据的文献；③ 非中、英文文献。
1.2 文献检索
计算机检索PubMed、Web of Science、CNKI、CBM、VIP和WanFang Data数据库，搜集有关腹部手术中使用Dex对患者术后认知功能影响的RCT，检索时限为从建库至2015年4月。中文检索词包括腹部手术、腹腔镜手术、右美托咪定、术后认知功能障碍、随机对照研究；英文检索词包括abdominal surgery、laparoscopic surgery、dexmedetomidine、postoperative cognitive dysfunction、randomized controlled trial。以PubMed为例，其具体检索策略见框1。
框 1 PubMed检索策略
#1 abdominal surgery #2 laparoscopic surgery #3 #1 OR #2 #4 dexmedetomidine #5 postoperative cognitive dysfunction #6 randomized controlled trial #7 #3 AND #4 AND #5 AND #6
1.3 文献筛选与资料提取
由2位研究员独立进行文献筛选和资料提取，并交叉核对，如遇分歧，则咨询第三方协助判断，缺乏的资料尽量与作者联系予以补充。文献筛选时首先阅读文题和摘要，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读全文，以确定最终是否纳入。资料提取主要内容包括：第一作者、发表时间、样本量、男性比例、平均年龄、对照组的选择、Dex的使用方法，以及试验组和对照组患者术后第1、2、3、7天MMSE评分。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由2位研究者采用Cochrane系统评价员手册5.1.0 [13]针对RCT的偏倚风险评估工具评价纳入研究的偏倚风险。
1.5 统计分析
采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。计数资料采用相对危险度（RR）为效应指标，计量资料采用均数差（MD）为效应指标，各效应量均给出其点估计值和95%CI。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析（检验水准为α=0.1），同时结合I2定量判断异质性的大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。选用敏感性分析评价Meta分析结果的稳定性，采用漏斗图对潜在的发表偏倚进行评估。以P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 文献检索结果
初检出相关文献439篇，其中英文12篇，中文427篇。经逐层筛选后，最终纳入8个RCT [14-21]，共546例患者，其中试验组276例，对照组270例。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的偏倚风险评价
2.3 Meta分析结果
2.3.1 术后第1天MMSE评分
共纳入6个研究 [14-16, 18, 19, 21]，随机效应模型Meta分析结果显示，试验组的MMSE评分明显高于对照组，且差异有统计学意义[MD=1.46分，95%CI（0.98，1.95），P＜0.000 01]（图 2）。
图2
腹部手术中使用与不使用右美托咪定组患者术后第1天MMSE评分比较的Meta分析
2.3.2 术后第2天MMSE评分
共纳入2个研究 [14, 15]，固定效应模型Meta分析结果显示，试验组的MMSE评分明显高于对照组，且差异有统计学意义[MD=2.46分，95%CI（2.11，2.81），P＜0.000 01]（图 3）。
图3
腹部手术中使用与不使用右美托咪定组患者术后第2天MMSE评分比较的Meta分析
2.3.3 术后第3天
MMSE评分共纳入4个研究 [14-16, 18]，随机效应模型Meta分析结果显示，试验组的MMSE评分明显高于对照组，且差异有统计学意义[MD=1.81分，95%CI（0.37，3.25），P=0.01]（图 4）。
图4
腹部手术中使用与不使用右美托咪定组患者术后第3天MMSE评分比较的Meta分析
2.3.4 术后第7天
MMSE评分共纳入3个研究 [17, 18, 20]，固定效应模型Meta分析结果显示，试验组的MMSE评分明显高于对照组，且差异有统计学意义[MD=2.03分，95%CI（1.64，2.43），P＜0.000 01]（图 5）。
图5
腹部手术中使用与不使用右美托咪定组患者术后第7天MMSE评分比较的Meta分析
3 讨论
近年来，POCD越来越受到人们的重视，许多学者对POCD的影响因素与防治措施进行了大量研究。高龄是目前唯一确定的POCD的影响因素 [22]，教育程度、酗酒、术前认知功能下降、心脏手术、丙泊酚与异氟烷等麻醉药的使用等被认为是POCD的可能影响因素。此外，POCD的发生机制尚不明确，多项研究表明 [22-25]炎症反应在POCD发生的过程中起重要作用。手术创伤引起的局部炎症反应可导致全身炎症反应增加 [26]，TNF-α、IL-1和IL-6等炎症因子可通过损伤神经元，或激活中枢神经系统中的小胶质细胞从而加重炎症反应，抑制海马区神经元的功能引发POCD [27]。
目前，许多研究者指出术中使用右美托咪定可明显降低患者POCD的发生率 [28]。尽管右美托咪定降低患者术后POCD发生率的机制尚未明确，但一些研究者做出了相关假说。有研究者认为POCD发生率的降低可能与右美托咪定能够抑制海马区产生IL-1β、TNF-α、Bax与半胱氨酸蛋白酶-3有关 [25]。右美托咪定可使术后1小时的IL-1β、IL-6和TNF-α水平基本恢复到术前，从而使试验组患者POCD的发生率小于对照组 [29]。另外，有研究者认为POCD的发生与术中低血压、麻醉药物用量大皮质醇水平增高有关 [30]，而右美托咪定作为一种辅助全麻的药物，具有的稳定血流动力学 [2, 31]、减少术中麻醉、镇痛药药量 [2, 32]和抑制皮质醇的作用 [33]，从而减少了患者术后POCD的发生。
本Meta分析结果显示，试验组患者腹部手术后第1、2、3、7天的MMSE评分均高于对照组患者，表明腹部手术中使用右美托咪定能够减少POCD的发生，与其他研究结果基本一致。此外，现有的关于腹部手术中使用右美托咪定对患者术后认知功能影响的研究多以中国人群为研究对象，并且受种族影响的遗传因素可能会造成一些偏倚，所以本文仅纳入以中国人群为研究对象的文献，尽量减少不同人群造成的差异。
本研究的局限性：① 纳入文献的数量不多，样本量不大，未进一步进行亚组分析。② 纳入研究患者在性别、年龄、对照组的选择和右美托咪定的使用方法方面不全相同，这可能带来潜在的异质性。③ 纳入研究的随访时间均在1周左右，因此本研究仅对短期认知功能进行研究，其对长期认知功能的影响仍需要大量的研究予以证实。
总之，当前证据显示，国人腹部手术中使用Dex能够有效缓解POCD。受纳入研究数量和质量限制，上述结论尚需开展更多高质量研究予以验证。
术后认知功能障碍（postoperative cognitive dysfunction，POCD）是手术麻醉后常出现的中枢神经系统并发症。患者术后发生POCD，常会导致患者死亡率增加、生活质量下降、生活依赖性增高及过早失去劳动力 [1]。目前，通常使用简易智能量表（mini-mental state examination，MMSE）对患者术后的认知功能进行评价。右美托咪定（dexmedetomidine，Dex）是一种新型高选择性的α-2受体激动剂，具有镇静催眠、止痛、抗焦虑、抑制交感神经、稳定心血管系统和保留自主呼吸等作用 [2]，现已被广泛应用于胃肠镜检查的麻醉 [3]，心脏外科术后 [4]及ICU患者的镇静 [5, 6]，儿童术后焦虑和谵妄的预防 [7-10]，及术后硬膜外神经阻滞患者的镇痛 [11, 12]等方面。近年来，许多学者以中国人群为基础，围绕术中使用Dex是否能够改善患者术后认知功能做了大量研究，但现有研究的样本量普遍较小，且研究结果并不一致。为全面探讨术中使用Dex对我国腹部手术患者术后认知功能的影响，我们采用Meta分析的方法对其进行系统评价，以期为临床决策提供依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
国内外公开发表的随机对照试验（RCT）。
1.1.2 研究对象
经腹部手术的中国患者，且患者分别在术前和术后进行了MMSE评分。
1.1.3 干预措施
试验组患者术中使用Dex，对照组患者术中不使用Dex，其他干预措施在两组间一致。
1.1.4 结局指标
患者腹部手术后的MMSE评分。
1.1.5 排除标准
① 重复发表的文献；② 数据不全且联系通讯作者也无法获取所需数据的文献；③ 非中、英文文献。
1.2 文献检索
计算机检索PubMed、Web of Science、CNKI、CBM、VIP和WanFang Data数据库，搜集有关腹部手术中使用Dex对患者术后认知功能影响的RCT，检索时限为从建库至2015年4月。中文检索词包括腹部手术、腹腔镜手术、右美托咪定、术后认知功能障碍、随机对照研究；英文检索词包括abdominal surgery、laparoscopic surgery、dexmedetomidine、postoperative cognitive dysfunction、randomized controlled trial。以PubMed为例，其具体检索策略见框1。
框 1 PubMed检索策略
#1 abdominal surgery #2 laparoscopic surgery #3 #1 OR #2 #4 dexmedetomidine #5 postoperative cognitive dysfunction #6 randomized controlled trial #7 #3 AND #4 AND #5 AND #6
1.3 文献筛选与资料提取
由2位研究员独立进行文献筛选和资料提取，并交叉核对，如遇分歧，则咨询第三方协助判断，缺乏的资料尽量与作者联系予以补充。文献筛选时首先阅读文题和摘要，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读全文，以确定最终是否纳入。资料提取主要内容包括：第一作者、发表时间、样本量、男性比例、平均年龄、对照组的选择、Dex的使用方法，以及试验组和对照组患者术后第1、2、3、7天MMSE评分。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由2位研究者采用Cochrane系统评价员手册5.1.0 [13]针对RCT的偏倚风险评估工具评价纳入研究的偏倚风险。
1.5 统计分析
采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。计数资料采用相对危险度（RR）为效应指标，计量资料采用均数差（MD）为效应指标，各效应量均给出其点估计值和95%CI。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析（检验水准为α=0.1），同时结合I2定量判断异质性的大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。选用敏感性分析评价Meta分析结果的稳定性，采用漏斗图对潜在的发表偏倚进行评估。以P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 文献检索结果
初检出相关文献439篇，其中英文12篇，中文427篇。经逐层筛选后，最终纳入8个RCT [14-21]，共546例患者，其中试验组276例，对照组270例。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的偏倚风险评价
2.3 Meta分析结果
2.3.1 术后第1天MMSE评分
共纳入6个研究 [14-16, 18, 19, 21]，随机效应模型Meta分析结果显示，试验组的MMSE评分明显高于对照组，且差异有统计学意义[MD=1.46分，95%CI（0.98，1.95），P＜0.000 01]（图 2）。
图2
腹部手术中使用与不使用右美托咪定组患者术后第1天MMSE评分比较的Meta分析
2.3.2 术后第2天MMSE评分
共纳入2个研究 [14, 15]，固定效应模型Meta分析结果显示，试验组的MMSE评分明显高于对照组，且差异有统计学意义[MD=2.46分，95%CI（2.11，2.81），P＜0.000 01]（图 3）。
图3
腹部手术中使用与不使用右美托咪定组患者术后第2天MMSE评分比较的Meta分析
2.3.3 术后第3天
MMSE评分共纳入4个研究 [14-16, 18]，随机效应模型Meta分析结果显示，试验组的MMSE评分明显高于对照组，且差异有统计学意义[MD=1.81分，95%CI（0.37，3.25），P=0.01]（图 4）。
图4
腹部手术中使用与不使用右美托咪定组患者术后第3天MMSE评分比较的Meta分析
2.3.4 术后第7天
MMSE评分共纳入3个研究 [17, 18, 20]，固定效应模型Meta分析结果显示，试验组的MMSE评分明显高于对照组，且差异有统计学意义[MD=2.03分，95%CI（1.64，2.43），P＜0.000 01]（图 5）。
图5
腹部手术中使用与不使用右美托咪定组患者术后第7天MMSE评分比较的Meta分析
3 讨论
近年来，POCD越来越受到人们的重视，许多学者对POCD的影响因素与防治措施进行了大量研究。高龄是目前唯一确定的POCD的影响因素 [22]，教育程度、酗酒、术前认知功能下降、心脏手术、丙泊酚与异氟烷等麻醉药的使用等被认为是POCD的可能影响因素。此外，POCD的发生机制尚不明确，多项研究表明 [22-25]炎症反应在POCD发生的过程中起重要作用。手术创伤引起的局部炎症反应可导致全身炎症反应增加 [26]，TNF-α、IL-1和IL-6等炎症因子可通过损伤神经元，或激活中枢神经系统中的小胶质细胞从而加重炎症反应，抑制海马区神经元的功能引发POCD [27]。
目前，许多研究者指出术中使用右美托咪定可明显降低患者POCD的发生率 [28]。尽管右美托咪定降低患者术后POCD发生率的机制尚未明确，但一些研究者做出了相关假说。有研究者认为POCD发生率的降低可能与右美托咪定能够抑制海马区产生IL-1β、TNF-α、Bax与半胱氨酸蛋白酶-3有关 [25]。右美托咪定可使术后1小时的IL-1β、IL-6和TNF-α水平基本恢复到术前，从而使试验组患者POCD的发生率小于对照组 [29]。另外，有研究者认为POCD的发生与术中低血压、麻醉药物用量大皮质醇水平增高有关 [30]，而右美托咪定作为一种辅助全麻的药物，具有的稳定血流动力学 [2, 31]、减少术中麻醉、镇痛药药量 [2, 32]和抑制皮质醇的作用 [33]，从而减少了患者术后POCD的发生。
本Meta分析结果显示，试验组患者腹部手术后第1、2、3、7天的MMSE评分均高于对照组患者，表明腹部手术中使用右美托咪定能够减少POCD的发生，与其他研究结果基本一致。此外，现有的关于腹部手术中使用右美托咪定对患者术后认知功能影响的研究多以中国人群为研究对象，并且受种族影响的遗传因素可能会造成一些偏倚，所以本文仅纳入以中国人群为研究对象的文献，尽量减少不同人群造成的差异。
本研究的局限性：① 纳入文献的数量不多，样本量不大，未进一步进行亚组分析。② 纳入研究患者在性别、年龄、对照组的选择和右美托咪定的使用方法方面不全相同，这可能带来潜在的异质性。③ 纳入研究的随访时间均在1周左右，因此本研究仅对短期认知功能进行研究，其对长期认知功能的影响仍需要大量的研究予以证实。
总之，当前证据显示，国人腹部手术中使用Dex能够有效缓解POCD。受纳入研究数量和质量限制，上述结论尚需开展更多高质量研究予以验证。
