引用本文： 陈丹丹, 阳志军, 李力. 伊立替康在宫颈癌新辅助化疗中有效性和安全性的Meta分析. 中国循证医学杂志, 2015, 15(10): 1196-1201. doi: 10.7507/1672-2531.20150198 复制
宫颈癌是发生于宫颈的恶性肿瘤，是常见的妇科肿瘤之一。2014年全球肿瘤流行病统计数据（GLOBOCAN）显示，美国2014年宫颈癌新发病例约12 360例，死亡约4 020例 [1]。随着宫颈癌治疗模式的改变和生活水平的提高，宫颈癌治疗面临着新的挑战。术前新辅助治疗可降低手术分期、减小手术难度、防止术中播散、降低远处转移、减少手术并发症，有利于局部控制、改善预后、减少放疗引起的阴道损伤，提高术后患者生活质量 [2]。
伊立替康化学式为C33H38N4O6，属于半合成水溶性喜树碱类衍生物，其活性代谢物SN-38可与拓扑异构酶I-DNA复合物结合，阻止断裂单链的再连接，实现其细胞毒性作用 [3]。早期研究中伊立替康多应用治疗晚期、转移、复发宫颈癌，且已取得一定疗效 [4]。近年来，该药已应用于宫颈癌新辅助治疗，且常联合铂类使用，其疗效已受到国内外研究者关注。伊立替康用于宫颈癌新辅助化疗的临床疗效和安全性已有相关研究，但由于各研究的样本量较小、随访时间短、研究的质量参差不齐，尚无统一结论。本研究旨在采用系统评价/Meta分析方法评价伊立替康在宫颈癌新辅助化疗中的有效性和安全性，为其临床应用提供循证医学证据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
随机对照试验（RCT）和临床对照试验（CCT），无论是否采用盲法。
1.1.2 研究对象
经临床病理检查确诊为宫颈癌，采用国际妇产科联盟（FIGO）的分期标准。患者的种族、年龄和国籍不限。
1.1.3 干预措施
试验组在宫颈癌根治术前采用伊立替康新辅助化疗。对照组采用单纯宫颈癌根治术（RS）或在宫颈癌根治术前联用其他疗化药物新辅助化疗。
1.1.4 结局指标
化疗有效率、不良反应发生率、手术时间、术中出血量、淋巴结转移率、宫旁浸润发生率、切缘阳性率、癌栓发生率、深肌层浸润率、3年总生存率（OS）。
1.1.5 排除标准
① 重复发表的文献；② 无法获取全文的研究；③ 非中、英文文献。
1.2 检索策略
计算机检索PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2014年第10期）、CBM、CNKI、VIP和WanFang Data数据库，纳入宫颈癌根治术前采用伊立替康新辅助化疗与单纯宫颈癌根治术或宫颈癌根治术前采用其他化疗药物新辅助化疗比较的临床研究。英文检索词包括：cervical cancer、cervical carcinoma、cervix cancer、uterine cervical neoplasms、uterine cervix tumor、irinotecan、CPT-11、camptosar、neoadjuvant chemotherapy、preoperative chemotherapy；中文检索词包括：宫颈癌、宫颈肿瘤、伊立替康、艾力、开普拓、新辅助化疗、术前化疗。以PubMed为例，其具体检索策略见框1。
框 1 PubMed检索策略
#1 (cervical cancer) OR (cervical carcinoma) OR (cervix cancer) OR (uterine cervical neoplasms) OR (uterine cervix tumor) #2 irinotecan OR CPT-11 OR camptosar #3 (neoadjuvant chemotherapy) OR (preoperative chemotherapy) #4 #1 AND #2 AND #3
1.3 文献筛选、资料提取与纳入研究的方法学质量评价
由2位研究者独立进行文献筛选和提取资料，并交叉核对，若遇分歧，则交由第三方裁定。资料提取主要内容包括：① 纳入研究的基本信息，包括题目、作者、发表时间、文献来源；② 研究设计类型；③ 研究对象的基本特征，包括纳入例数、FIGO分期、年龄；④ 干预措施的具体细节；⑤ 关注的结局指标和结果测量数据。纳入RCT的偏倚风险采用Cochrane手册5.1.0针对RCT的偏倚风险评价工具 [5]进行评价，纳入CCT的方法学质量采用MINORS 量表 [6]进行评价。
1.4 统计分析
采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。计数资料采用优势比（OR）为效应指标，计量资料采用均数差（MD）为效应指标，各效应量均给出其点估计值和95%CI。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析（检验水准为α=0.1），同时结合I2定量判断异质性的大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，再排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。
2 结果
2.1 文献检索结果
初检出相关文献668篇，经逐层筛选后，最终纳入6个研究 [7-12]，包括4个RCT和2个CCT，共596例患者。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征与方法学质量评价结果
纳入研究的基本特征见表 1，方法学质量评价结果见表 2和表 3。
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入RCT的偏倚风险评价
表3
纳入CCT的方法学质量评价
2.3 Meta分析结果
2.3.1 伊立替康+RS vs. 紫杉醇+RS
2.3.1.1 临床有效率
共纳入2个研究 [8, 12]。随机效应模型Meta分析结果显示，两组临床有效率差异无统计学意义[OR=1.58，95%CI（0.20，12.32），P=0.66]（图 2）。
图2
宫颈癌根治术前采用伊立替康新辅助化疗与紫杉醇新辅助化疗临床有效率比较的Meta分析
2.3.1.2 Ⅲ度以上不良反应发生率
共纳入2个研究 [8, 12]。固定效应模型Meta分析结果显示，两组Ⅲ度以上不良反应发生率差异无统计学意义。[OR=2.27，95%CI（0.62，8.27），P=0.21]（图 3）。
图3
宫颈癌根治术前采用伊立替康新辅助化疗与紫杉醇新辅助化疗Ⅲ度以上不良反应发生率比较的Meta分析
2.3.2 伊立替康+RS vs. RS
2.3.2.1 手术时间
共纳入2个研究 [7, 10]。固定效应模型Meta分析结果显示，伊立替康组的手术时间明显短于RS组，且差异有统计学意义[MD= -16.17，95%CI（-21.88，-10.46），P＜0.000 01]（图 4）。
图4
宫颈癌根治术前采用伊立替康新辅助化疗与单纯宫颈癌根治术手术时间比较的Meta分析
2.3.2.2 术中出血量
共纳入2个研究 [7, 10]。固定效应模型Meta分析结果显示，伊立替康组术中出血量明显少于RS组，且差异有统计学意义[MD= -39.56，95%CI（-51.96，-27.17），P＜0.000 01]（图 5）。
图5
宫颈癌根治术前采用伊立替康新辅助化疗与单纯宫颈癌根治术术中出血量比较的Meta分析
2.3.2.3 3年总生存率
共纳入2个研究 [7, 10]。固定效应模型Meta分析结果显示，伊立替康组的3年总生存率明显高于RS组，且差异有统计学意义[OR=0.29，95%CI（0.15，0.57），P=0.000 3]（图 6）。
图6
宫颈癌根治术前采用伊立替康新辅助化疗与单纯宫颈癌根治术3年总生存率比较的Meta分析
2.3.2.4 术后病理结果
2个研究 [10, 11]报告了术后淋巴结转移率，2个研究 [9, 10]报告了术后宫旁浸润率，2个研究 [10, 11]报告了术后切缘阳性率，2个研究 [9, 11]报告了术后脉管癌栓阳性率。Meta分析结果显示，伊立替康组的宫旁浸润率和脉管癌栓阳性率均明显低于RS组（P值均＜0.05），但两者术后淋巴结转移率及切缘阳性率差异无统计学意义（P＞0.05）（表 4）。
表4
宫颈癌根治术前采用伊立替康新辅助化疗与单纯宫颈癌根治术术后病理结果比较的Meta分析结果汇总
3 讨论
本系统评价结果显示，与单纯行宫颈癌根治术相比，宫颈癌根治术前采用伊立替康新辅助化疗的手术时间更短，术中出血量更少，3年总生存率更高，术后病理结果更优。经过1～2个疗程的新辅助化疗，宫颈局部肿瘤缩小，宫旁组织变软，术中有利于止血，减小手术难度。有研究报告，术前行新辅助化疗出血量明显少于单纯根治手术，但两者手术时间无统计学差异 [13]，本次Meta分析结果与该研究在出血量方面一致，但在手术时间上存在差异，分析造成这种差异的主要原因与外科医生的“学习曲线”，以及手术方式是腹腔镜还是开腹等有关 [14, 15]。此外，纳入研究均未报告患者是否存在因盆腹腔多次手术导致的盆腹腔脏器之间的粘连，这也可能是影响手术时间及出血量的重要因素。
新辅助化疗在宫颈癌Ⅰb1-Ⅱb期近期疗效已得到一定的肯定，但其能否改善无瘤生存率和长期生存率尚存在争议 [16-18]。本系统评价结果显示INAC组3年OS优于RS组。而Yin等 [18]的研究结果也显示术前新辅助化疗生存率优于RS组，两者结果类似，说明宫颈癌术前新辅助化疗近期疗效是确切的，而伊立替康行术前新辅助化疗是有效的。但由于样本量和随访时间有限，新辅助化疗对长期OS及PFS的影响，尚需开展更多大样本的随机研究进行验证。
淋巴结转移、宫旁浸润、切缘阳性是复发的高危因素，而病灶＞4 cm、深层间质浸润、淋巴血管间隙受侵是宫颈癌复发的中危因素，术后病理中如存在高危因素均需行同步放化疗。有研究显示，有效的新辅助化疗可降低宫颈癌复发的危险因素，降低术后需行放化疗的患者比例，从而提高患者的生活质量 [17, 19]。本次Meta分析结果显示，INAC可减少宫旁浸润率及脉管癌栓率，而两者淋巴结转移率及切缘阳性率相同，提示INAC对降低术后复发危险因素是有效的。
临床常应用的新辅助化疗方案是以铂类为基础的联合方案，而紫杉醇联合铂类是有效方案之一 [20, 21]。含伊立替康的化疗方案主要副作用为腹泻和白细胞减少 [22]。本研究纳入的2个RCT比较了伊立替康与紫杉醇行新辅助化疗宫颈癌的临床有效率及不良反应发生率，其结果显示两者临床有效率及不良反应发生率均无统计学差异。在临床有效率方面，在宫颈癌术采用伊立替康与紫杉醇进行新辅助化疗无统计学差异，提示两者的疗效相当，但不良反应发生率与先前研究不一致，其原因可能是部分不良反应未详细报告。已有研究报告，伊立替康的不良反应可能与基因UGT1A1多态性相关 [23]，可通过评估患者的UGT1A1来预测患者使用伊立替康的安全性。
本研究的局限性：① 纳入研究未实施盲法，会导致本研究结果存在一定的偏倚。② 纳入研究的样本量较小，可能导致Meta分析的检验效能不足。③ 本研究部分测量指标会受到外科医生的学习曲线及临床经验的影响。④ 纳入研究多为国外报道，且报道的指标不全，评价结果的外推受到一定的限制。
总之，本研究结果提示INAC治疗宫颈癌是有效且可耐受的。受纳入研究的数量和质量所限，本研究结论尚需开展更多多中心、大样本的高质量RCT进行验证。
宫颈癌是发生于宫颈的恶性肿瘤，是常见的妇科肿瘤之一。2014年全球肿瘤流行病统计数据（GLOBOCAN）显示，美国2014年宫颈癌新发病例约12 360例，死亡约4 020例 [1]。随着宫颈癌治疗模式的改变和生活水平的提高，宫颈癌治疗面临着新的挑战。术前新辅助治疗可降低手术分期、减小手术难度、防止术中播散、降低远处转移、减少手术并发症，有利于局部控制、改善预后、减少放疗引起的阴道损伤，提高术后患者生活质量 [2]。
伊立替康化学式为C33H38N4O6，属于半合成水溶性喜树碱类衍生物，其活性代谢物SN-38可与拓扑异构酶I-DNA复合物结合，阻止断裂单链的再连接，实现其细胞毒性作用 [3]。早期研究中伊立替康多应用治疗晚期、转移、复发宫颈癌，且已取得一定疗效 [4]。近年来，该药已应用于宫颈癌新辅助治疗，且常联合铂类使用，其疗效已受到国内外研究者关注。伊立替康用于宫颈癌新辅助化疗的临床疗效和安全性已有相关研究，但由于各研究的样本量较小、随访时间短、研究的质量参差不齐，尚无统一结论。本研究旨在采用系统评价/Meta分析方法评价伊立替康在宫颈癌新辅助化疗中的有效性和安全性，为其临床应用提供循证医学证据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
随机对照试验（RCT）和临床对照试验（CCT），无论是否采用盲法。
1.1.2 研究对象
经临床病理检查确诊为宫颈癌，采用国际妇产科联盟（FIGO）的分期标准。患者的种族、年龄和国籍不限。
1.1.3 干预措施
试验组在宫颈癌根治术前采用伊立替康新辅助化疗。对照组采用单纯宫颈癌根治术（RS）或在宫颈癌根治术前联用其他疗化药物新辅助化疗。
1.1.4 结局指标
化疗有效率、不良反应发生率、手术时间、术中出血量、淋巴结转移率、宫旁浸润发生率、切缘阳性率、癌栓发生率、深肌层浸润率、3年总生存率（OS）。
1.1.5 排除标准
① 重复发表的文献；② 无法获取全文的研究；③ 非中、英文文献。
1.2 检索策略
计算机检索PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2014年第10期）、CBM、CNKI、VIP和WanFang Data数据库，纳入宫颈癌根治术前采用伊立替康新辅助化疗与单纯宫颈癌根治术或宫颈癌根治术前采用其他化疗药物新辅助化疗比较的临床研究。英文检索词包括：cervical cancer、cervical carcinoma、cervix cancer、uterine cervical neoplasms、uterine cervix tumor、irinotecan、CPT-11、camptosar、neoadjuvant chemotherapy、preoperative chemotherapy；中文检索词包括：宫颈癌、宫颈肿瘤、伊立替康、艾力、开普拓、新辅助化疗、术前化疗。以PubMed为例，其具体检索策略见框1。
框 1 PubMed检索策略
#1 (cervical cancer) OR (cervical carcinoma) OR (cervix cancer) OR (uterine cervical neoplasms) OR (uterine cervix tumor) #2 irinotecan OR CPT-11 OR camptosar #3 (neoadjuvant chemotherapy) OR (preoperative chemotherapy) #4 #1 AND #2 AND #3
1.3 文献筛选、资料提取与纳入研究的方法学质量评价
由2位研究者独立进行文献筛选和提取资料，并交叉核对，若遇分歧，则交由第三方裁定。资料提取主要内容包括：① 纳入研究的基本信息，包括题目、作者、发表时间、文献来源；② 研究设计类型；③ 研究对象的基本特征，包括纳入例数、FIGO分期、年龄；④ 干预措施的具体细节；⑤ 关注的结局指标和结果测量数据。纳入RCT的偏倚风险采用Cochrane手册5.1.0针对RCT的偏倚风险评价工具 [5]进行评价，纳入CCT的方法学质量采用MINORS 量表 [6]进行评价。
1.4 统计分析
采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。计数资料采用优势比（OR）为效应指标，计量资料采用均数差（MD）为效应指标，各效应量均给出其点估计值和95%CI。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析（检验水准为α=0.1），同时结合I2定量判断异质性的大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，再排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。
2 结果
2.1 文献检索结果
初检出相关文献668篇，经逐层筛选后，最终纳入6个研究 [7-12]，包括4个RCT和2个CCT，共596例患者。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征与方法学质量评价结果
纳入研究的基本特征见表 1，方法学质量评价结果见表 2和表 3。
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入RCT的偏倚风险评价
表3
纳入CCT的方法学质量评价
2.3 Meta分析结果
2.3.1 伊立替康+RS vs. 紫杉醇+RS
2.3.1.1 临床有效率
共纳入2个研究 [8, 12]。随机效应模型Meta分析结果显示，两组临床有效率差异无统计学意义[OR=1.58，95%CI（0.20，12.32），P=0.66]（图 2）。
图2
宫颈癌根治术前采用伊立替康新辅助化疗与紫杉醇新辅助化疗临床有效率比较的Meta分析
2.3.1.2 Ⅲ度以上不良反应发生率
共纳入2个研究 [8, 12]。固定效应模型Meta分析结果显示，两组Ⅲ度以上不良反应发生率差异无统计学意义。[OR=2.27，95%CI（0.62，8.27），P=0.21]（图 3）。
图3
宫颈癌根治术前采用伊立替康新辅助化疗与紫杉醇新辅助化疗Ⅲ度以上不良反应发生率比较的Meta分析
2.3.2 伊立替康+RS vs. RS
2.3.2.1 手术时间
共纳入2个研究 [7, 10]。固定效应模型Meta分析结果显示，伊立替康组的手术时间明显短于RS组，且差异有统计学意义[MD= -16.17，95%CI（-21.88，-10.46），P＜0.000 01]（图 4）。
图4
宫颈癌根治术前采用伊立替康新辅助化疗与单纯宫颈癌根治术手术时间比较的Meta分析
2.3.2.2 术中出血量
共纳入2个研究 [7, 10]。固定效应模型Meta分析结果显示，伊立替康组术中出血量明显少于RS组，且差异有统计学意义[MD= -39.56，95%CI（-51.96，-27.17），P＜0.000 01]（图 5）。
图5
宫颈癌根治术前采用伊立替康新辅助化疗与单纯宫颈癌根治术术中出血量比较的Meta分析
2.3.2.3 3年总生存率
共纳入2个研究 [7, 10]。固定效应模型Meta分析结果显示，伊立替康组的3年总生存率明显高于RS组，且差异有统计学意义[OR=0.29，95%CI（0.15，0.57），P=0.000 3]（图 6）。
图6
宫颈癌根治术前采用伊立替康新辅助化疗与单纯宫颈癌根治术3年总生存率比较的Meta分析
2.3.2.4 术后病理结果
2个研究 [10, 11]报告了术后淋巴结转移率，2个研究 [9, 10]报告了术后宫旁浸润率，2个研究 [10, 11]报告了术后切缘阳性率，2个研究 [9, 11]报告了术后脉管癌栓阳性率。Meta分析结果显示，伊立替康组的宫旁浸润率和脉管癌栓阳性率均明显低于RS组（P值均＜0.05），但两者术后淋巴结转移率及切缘阳性率差异无统计学意义（P＞0.05）（表 4）。
表4
宫颈癌根治术前采用伊立替康新辅助化疗与单纯宫颈癌根治术术后病理结果比较的Meta分析结果汇总
3 讨论
本系统评价结果显示，与单纯行宫颈癌根治术相比，宫颈癌根治术前采用伊立替康新辅助化疗的手术时间更短，术中出血量更少，3年总生存率更高，术后病理结果更优。经过1～2个疗程的新辅助化疗，宫颈局部肿瘤缩小，宫旁组织变软，术中有利于止血，减小手术难度。有研究报告，术前行新辅助化疗出血量明显少于单纯根治手术，但两者手术时间无统计学差异 [13]，本次Meta分析结果与该研究在出血量方面一致，但在手术时间上存在差异，分析造成这种差异的主要原因与外科医生的“学习曲线”，以及手术方式是腹腔镜还是开腹等有关 [14, 15]。此外，纳入研究均未报告患者是否存在因盆腹腔多次手术导致的盆腹腔脏器之间的粘连，这也可能是影响手术时间及出血量的重要因素。
新辅助化疗在宫颈癌Ⅰb1-Ⅱb期近期疗效已得到一定的肯定，但其能否改善无瘤生存率和长期生存率尚存在争议 [16-18]。本系统评价结果显示INAC组3年OS优于RS组。而Yin等 [18]的研究结果也显示术前新辅助化疗生存率优于RS组，两者结果类似，说明宫颈癌术前新辅助化疗近期疗效是确切的，而伊立替康行术前新辅助化疗是有效的。但由于样本量和随访时间有限，新辅助化疗对长期OS及PFS的影响，尚需开展更多大样本的随机研究进行验证。
淋巴结转移、宫旁浸润、切缘阳性是复发的高危因素，而病灶＞4 cm、深层间质浸润、淋巴血管间隙受侵是宫颈癌复发的中危因素，术后病理中如存在高危因素均需行同步放化疗。有研究显示，有效的新辅助化疗可降低宫颈癌复发的危险因素，降低术后需行放化疗的患者比例，从而提高患者的生活质量 [17, 19]。本次Meta分析结果显示，INAC可减少宫旁浸润率及脉管癌栓率，而两者淋巴结转移率及切缘阳性率相同，提示INAC对降低术后复发危险因素是有效的。
临床常应用的新辅助化疗方案是以铂类为基础的联合方案，而紫杉醇联合铂类是有效方案之一 [20, 21]。含伊立替康的化疗方案主要副作用为腹泻和白细胞减少 [22]。本研究纳入的2个RCT比较了伊立替康与紫杉醇行新辅助化疗宫颈癌的临床有效率及不良反应发生率，其结果显示两者临床有效率及不良反应发生率均无统计学差异。在临床有效率方面，在宫颈癌术采用伊立替康与紫杉醇进行新辅助化疗无统计学差异，提示两者的疗效相当，但不良反应发生率与先前研究不一致，其原因可能是部分不良反应未详细报告。已有研究报告，伊立替康的不良反应可能与基因UGT1A1多态性相关 [23]，可通过评估患者的UGT1A1来预测患者使用伊立替康的安全性。
本研究的局限性：① 纳入研究未实施盲法，会导致本研究结果存在一定的偏倚。② 纳入研究的样本量较小，可能导致Meta分析的检验效能不足。③ 本研究部分测量指标会受到外科医生的学习曲线及临床经验的影响。④ 纳入研究多为国外报道，且报道的指标不全，评价结果的外推受到一定的限制。
总之，本研究结果提示INAC治疗宫颈癌是有效且可耐受的。受纳入研究的数量和质量所限，本研究结论尚需开展更多多中心、大样本的高质量RCT进行验证。
