引用本文： 李光清, 吴昭萍, 李小波, 亓占中, 李硕, 梁颖隽, 吴明亚, 张琼, 袁娇, 夏志强, 李东, 陈秋伶, 王馨平, 白洪光. IL-6基因-634G/C多态性与肺癌相关性的Meta分析. 中国循证医学杂志, 2015, 15(12): 1372-1377. doi: 10.7507/1672-2531.20150225 复制
肺癌是全世界高发恶性肿瘤之一，其流行趋势日益严重。在我国，其也已经成为恶性肿瘤死亡原因的首位 [1, 2]。肺癌发病机制复杂，除吸烟、空气污染等均与肺癌发病风险相关外，遗传易感性也与肺癌发病机制密切相关。肺癌的易感基因主要有P53 [3]、GSTM1 [4]、GSTT1、NOQ1 [5]等。此外，炎症因子与肺癌的相关性近年来也有报道，如IL-6基因。IL-6是重要的细胞因子成员之一，其参与了肿瘤发生的多种炎症反应过程。已有研究报道IL-6基因-634G/C多态性可能与肺癌发病风险相关 [6-8]，但研究结论不统一。因此，本研究采用Meta分析的方法对IL-6基因-634G/C多态性与肺癌发病的相关性进行综合评价，以期为后续研究提供理论基础。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
病例-对照研究。
1.1.2 研究对象
病例组为经临床明确诊断为肺癌的患者，对照组为医院的非肺癌患者或健康人群。
1.1.3 暴露因素
IL-6基因-634G/C多态性。
1.1.4 结局指标
肺癌的发病风险。
1.1.5 排除标准
① 重复发表的文献；② 原始研究数据无法提取；③ 仅有摘要而未找到全文的文献；④ 对照组基因型频率分布不符合哈迪-温伯格平衡（HWE）；⑤ 非中、英文文献。
1.2 文献检索
计算机检索PubMed、EMbase、CNKI和WanFang Data数据库，搜集国内外关于IL-6基因-634G/C多态性与肺癌相关性的病例-对照研究，检索时限均为从建库至2015年10月。采用主题词与自由词相结合的方式进行检索。中文检索词包括肺癌、多态性、IL-6基因；英文检索词包括lung cancer、polymorphism、IL-6、interleukin-6。以PubMed为例，其具体检索策略见框1。
框 1 PubMed检索策略
#1 polymorphism #2 lung cancer #3 IL-6 OR interleukin-6 #4 #1 AND #2 AND #3
1.3 文献筛选、资料提取与方法学质量评价
由2位研究者独立筛选文献、提取资料和评价纳入研究的质量评价。如遇分歧则讨论解决或交由第三方协助裁定。采用自制的资料提取表提取资料，提取内容主要包括：① 纳入研究的基本信息，包括研究题目、第一作者、发表杂志和时间等；② 方法学质量评价的关键要素；③ 病例组和对照组基因型分布频率。纳入研究的方法学质量评价参照STREGA标准 [9]。STREGA标准包括：① 样本量充分与否；② 诊断标准交代清楚与否；③ 分组匹配情况；④ 对照组与病例组是否具有可比性，对照组基因型分布是否符合HWE；⑤ 基因检测方法合理与否；⑥ 数据充分与否。以上6项，每满足一项记为1分，总分≥ 3分者为质量可靠。
1.4 统计分析
采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。首先对纳入研究的对照组基因型进行HWE检验，若P＜0.05，则对照组基因型不符合HWE。然后分别计算5种遗传模型（GG+GC vs. CC，GG vs. CC+GC，GG vs. CC，GC vs. CC，G vs. C）下的遗传效应。采用OR值及其95%CI为合并分析效应量，以α=0.05为Meta分析的检验水准。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析（检验水准设为α=0.1），并结合I2定量判断异质性的大小。若各研究结果间无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检共获得相关文献432篇，经过逐层筛选，最终纳入11篇文献 [1, 2, 10-18]，共包括12个病例-对照研究，其中3 657例肺癌患者，4 100例对照。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征和方法学质量评价
纳入研究的基本特征和方法学质量评价结果见表 1。
表1
纳入研究的基本特征和方法学质量评价
2.3 Meta分析结果
2.3.1 GG+GC vs. CC
共纳入3 657例肺癌患者和4 100例对照。以基因型GG+GC为暴露因素，基因型CC为非暴露因素，随机效应模型Meta分析结果显示，该多态性与肺癌肿瘤发病风险不具有相关性[OR=1.11，95%CI（0.89，1.39），P=0.37]（图 2）。
图2
IL-6基因-634G/C多态性与肺癌相关性的Meta分析：GG+GC vs. CC
2.3.2 GG vs. CC+GC
共纳入3 657例肺癌患者和4 100例对照。以基因型GG为暴露因素，基因型GC+CC为非暴露因素，随机效应模型Meta分析结果显示，该多态性与肺癌肿瘤发病风险不具有相关性[OR=1.17，95%CI（0.88，1.55），P=0.27]（图 3）。
图3
IL-6基因-634G/C多态性与肺癌相关性的Meta分析：GG vs. CC+GC
2.3.3 GG vs. CC
共2 344例肺癌患者和2 760例对照。以基因型GG为暴露因素，基因型CC为非暴露因素，随机效应模型Meta分析结果显示，该多态性与肺癌肿瘤发病风险不具有相关性[OR=1.27，95%CI（0.93，1.72），P=0.13]（图 4）。
图4
IL-6基因-634G/C多态性与肺癌相关性的Meta分析：GG vs. CC
2.3.4 GC vs. CC
共纳入3 431例肺癌患者和3 876例对照。以基因型GC为暴露因素，基因型CC为非暴露因素，随机效应模型Meta分析结果显示，该多态性与肺癌肿瘤发病风险不具有相关性[OR=1.12，95%CI（0.89，1.40），P=0.33]（图 5）。
图5
IL-6基因-634G/C多态性与肺癌相关性的Meta分析：GC vs. CC
2.3.5 G vs. C
共纳入3 657例肺癌患者和4 100例对照。以基因型G为暴露因素，基因型C为非暴露因素，随机效应模型Meta分析结果显示，该多态性与肺癌肿瘤发病风险不具有相关性[OR=1.08，95%CI（0.89，1.30），P=0.43]（图 6）。
图6
IL-6基因-634G/C多态性与肺癌相关性的Meta分析：G vs. C
3 讨论
已有研究表明，炎症相关因子基因多态性与肺癌的发病风险可能具有相关性。IL-6基因-634G/C多态性可能是肺癌发病的风险因子。但是由于先前的研究结论尚不统一，本研究通过对既往有关IL-6基因-634G/C多态性与肺癌关系的研究进行Meta分析后发现，该多态性可能与肺癌发病风险不具有相关性。无论在显性模型还是隐性模型，我们均未发现具有统计学意义的相关性。该结果提示IL-6可能不是肺癌易感性筛查的候选基因。由于本次Meta分析纳入研究多是基于亚洲人群，其中又以中国人种居多，因此本研究结果在推论到其他人种时需谨慎。
本研究的局限性：首先，由于本研究所纳入的病例-对照研究均是基于亚洲人种开展的研究，因此，本研究结论的外推性具有一定的局限性。其次，本研究存在一定的异质性。异质性的来源可能与对照组的选择、年龄、性别和生活环境等因素相关。第三，本研究纳入文献均为已经发表的文献，其他未发表的文献未纳入，可能存在潜在的发表偏倚。
总之，本研究发现IL-6基因-634G/C多态性与肺癌的发病风险不具有相关性。受纳入研究的数量和质量的限制，上述结论尚需要更多高质量研究予以证实。
肺癌是全世界高发恶性肿瘤之一，其流行趋势日益严重。在我国，其也已经成为恶性肿瘤死亡原因的首位 [1, 2]。肺癌发病机制复杂，除吸烟、空气污染等均与肺癌发病风险相关外，遗传易感性也与肺癌发病机制密切相关。肺癌的易感基因主要有P53 [3]、GSTM1 [4]、GSTT1、NOQ1 [5]等。此外，炎症因子与肺癌的相关性近年来也有报道，如IL-6基因。IL-6是重要的细胞因子成员之一，其参与了肿瘤发生的多种炎症反应过程。已有研究报道IL-6基因-634G/C多态性可能与肺癌发病风险相关 [6-8]，但研究结论不统一。因此，本研究采用Meta分析的方法对IL-6基因-634G/C多态性与肺癌发病的相关性进行综合评价，以期为后续研究提供理论基础。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
病例-对照研究。
1.1.2 研究对象
病例组为经临床明确诊断为肺癌的患者，对照组为医院的非肺癌患者或健康人群。
1.1.3 暴露因素
IL-6基因-634G/C多态性。
1.1.4 结局指标
肺癌的发病风险。
1.1.5 排除标准
① 重复发表的文献；② 原始研究数据无法提取；③ 仅有摘要而未找到全文的文献；④ 对照组基因型频率分布不符合哈迪-温伯格平衡（HWE）；⑤ 非中、英文文献。
1.2 文献检索
计算机检索PubMed、EMbase、CNKI和WanFang Data数据库，搜集国内外关于IL-6基因-634G/C多态性与肺癌相关性的病例-对照研究，检索时限均为从建库至2015年10月。采用主题词与自由词相结合的方式进行检索。中文检索词包括肺癌、多态性、IL-6基因；英文检索词包括lung cancer、polymorphism、IL-6、interleukin-6。以PubMed为例，其具体检索策略见框1。
框 1 PubMed检索策略
#1 polymorphism #2 lung cancer #3 IL-6 OR interleukin-6 #4 #1 AND #2 AND #3
1.3 文献筛选、资料提取与方法学质量评价
由2位研究者独立筛选文献、提取资料和评价纳入研究的质量评价。如遇分歧则讨论解决或交由第三方协助裁定。采用自制的资料提取表提取资料，提取内容主要包括：① 纳入研究的基本信息，包括研究题目、第一作者、发表杂志和时间等；② 方法学质量评价的关键要素；③ 病例组和对照组基因型分布频率。纳入研究的方法学质量评价参照STREGA标准 [9]。STREGA标准包括：① 样本量充分与否；② 诊断标准交代清楚与否；③ 分组匹配情况；④ 对照组与病例组是否具有可比性，对照组基因型分布是否符合HWE；⑤ 基因检测方法合理与否；⑥ 数据充分与否。以上6项，每满足一项记为1分，总分≥ 3分者为质量可靠。
1.4 统计分析
采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。首先对纳入研究的对照组基因型进行HWE检验，若P＜0.05，则对照组基因型不符合HWE。然后分别计算5种遗传模型（GG+GC vs. CC，GG vs. CC+GC，GG vs. CC，GC vs. CC，G vs. C）下的遗传效应。采用OR值及其95%CI为合并分析效应量，以α=0.05为Meta分析的检验水准。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析（检验水准设为α=0.1），并结合I2定量判断异质性的大小。若各研究结果间无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检共获得相关文献432篇，经过逐层筛选，最终纳入11篇文献 [1, 2, 10-18]，共包括12个病例-对照研究，其中3 657例肺癌患者，4 100例对照。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征和方法学质量评价
纳入研究的基本特征和方法学质量评价结果见表 1。
表1
纳入研究的基本特征和方法学质量评价
2.3 Meta分析结果
2.3.1 GG+GC vs. CC
共纳入3 657例肺癌患者和4 100例对照。以基因型GG+GC为暴露因素，基因型CC为非暴露因素，随机效应模型Meta分析结果显示，该多态性与肺癌肿瘤发病风险不具有相关性[OR=1.11，95%CI（0.89，1.39），P=0.37]（图 2）。
图2
IL-6基因-634G/C多态性与肺癌相关性的Meta分析：GG+GC vs. CC
2.3.2 GG vs. CC+GC
共纳入3 657例肺癌患者和4 100例对照。以基因型GG为暴露因素，基因型GC+CC为非暴露因素，随机效应模型Meta分析结果显示，该多态性与肺癌肿瘤发病风险不具有相关性[OR=1.17，95%CI（0.88，1.55），P=0.27]（图 3）。
图3
IL-6基因-634G/C多态性与肺癌相关性的Meta分析：GG vs. CC+GC
2.3.3 GG vs. CC
共2 344例肺癌患者和2 760例对照。以基因型GG为暴露因素，基因型CC为非暴露因素，随机效应模型Meta分析结果显示，该多态性与肺癌肿瘤发病风险不具有相关性[OR=1.27，95%CI（0.93，1.72），P=0.13]（图 4）。
图4
IL-6基因-634G/C多态性与肺癌相关性的Meta分析：GG vs. CC
2.3.4 GC vs. CC
共纳入3 431例肺癌患者和3 876例对照。以基因型GC为暴露因素，基因型CC为非暴露因素，随机效应模型Meta分析结果显示，该多态性与肺癌肿瘤发病风险不具有相关性[OR=1.12，95%CI（0.89，1.40），P=0.33]（图 5）。
图5
IL-6基因-634G/C多态性与肺癌相关性的Meta分析：GC vs. CC
2.3.5 G vs. C
共纳入3 657例肺癌患者和4 100例对照。以基因型G为暴露因素，基因型C为非暴露因素，随机效应模型Meta分析结果显示，该多态性与肺癌肿瘤发病风险不具有相关性[OR=1.08，95%CI（0.89，1.30），P=0.43]（图 6）。
图6
IL-6基因-634G/C多态性与肺癌相关性的Meta分析：G vs. C
3 讨论
已有研究表明，炎症相关因子基因多态性与肺癌的发病风险可能具有相关性。IL-6基因-634G/C多态性可能是肺癌发病的风险因子。但是由于先前的研究结论尚不统一，本研究通过对既往有关IL-6基因-634G/C多态性与肺癌关系的研究进行Meta分析后发现，该多态性可能与肺癌发病风险不具有相关性。无论在显性模型还是隐性模型，我们均未发现具有统计学意义的相关性。该结果提示IL-6可能不是肺癌易感性筛查的候选基因。由于本次Meta分析纳入研究多是基于亚洲人群，其中又以中国人种居多，因此本研究结果在推论到其他人种时需谨慎。
本研究的局限性：首先，由于本研究所纳入的病例-对照研究均是基于亚洲人种开展的研究，因此，本研究结论的外推性具有一定的局限性。其次，本研究存在一定的异质性。异质性的来源可能与对照组的选择、年龄、性别和生活环境等因素相关。第三，本研究纳入文献均为已经发表的文献，其他未发表的文献未纳入，可能存在潜在的发表偏倚。
总之，本研究发现IL-6基因-634G/C多态性与肺癌的发病风险不具有相关性。受纳入研究的数量和质量的限制，上述结论尚需要更多高质量研究予以证实。
