引用本文： 雷军强, 马文婷, 王寅中, 卢翼, 姜楠, 杨克虎. 特异性肝胆对比剂钆塞酸二钠对肝转移瘤的诊断价值的Meta分析. 中国循证医学杂志, 2015, 15(12): 1378-1386. doi: 10.7507/1672-2531.20150226 复制
其他部位的恶性肿瘤转移到肝脏称为继发性肝癌。呼吸系统、消化系统、泌尿生殖系统、造血系统等部位的恶性肿瘤均可转移到肝脏 [1]。据报道，25%～50%的肿瘤死亡患者均有肝转移。发生肝转移的患者预后往往不良，生存期短，自确诊为肝转移癌而未经治疗的患者中位生存时间仅为5个月。手术切除肝转移灶及肝移植是可能治愈肝转移癌的有效手段。但是，肝转移癌患者大多数无法进行手术切除。在初诊时，真正具有手术条件的患者仅占10%～25%；晚期患者对全身化疗及介入治疗耐受较差，治疗效果往往不理想 [2-5]。因此，早期诊断和治疗是肝转移癌的诊治重点。
肝转移性肿瘤的早期诊断主要依赖于影像学检查，肝脏MR动态增强检查是一种常用的有效方法，特别适合于微小转移灶的检出和诊断。钆塞酸二钠（gadolinium ethoxybenzyl diethylenetriamine pentaacetic acid，Gd-EOB-DTPA），商品名Primovist，是由德国拜耳公司生产的一种新型肝细胞特异性造影剂，对肝脏结节的诊断具有一定优势，“三期”扫描后延时20分钟为其特异期，非瘤区肝组织呈略高信号，而转移瘤相对低信号，与三期对比增强扫描联合使用可以大大提高诊断精确度 [6]。目前已经有许多研究报告了Gd-EOB-DTPA动态对比增强MRI对肝转移的诊断价值，但已有研究结果样本量较小，且研究结果不一致。因此，本研究采用Meta分析方法，对Gd-EOB-DTPA在肝转移瘤的诊断中的价值进行评估，以期为临床使用和诊断提供证据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
GD-EOB-DTPA增强MRI对肝转移瘤诊断价值的诊断性试验。
1.1.2 研究对象
怀疑患有肝脏转移病灶患者，年龄、性别、种族及国别不限。
1.1.3 金标准
病理检查（包括穿刺活检和手术切片），术中观察和/或随访超声，CT或MR检查。
1.1.4 诊断方法
MR平扫（T1WI及T2WI）和GD-EOB-DTPA增强MR检查，或仅GD-EOB-DTPA增强检查。
1.1.5 结局指标
敏感度（sensitivity，Sen）、特异度（specificity，Spe）、阳性似然比（positive likelihood ratio，+LR）、阴性似然比（negative likelihood ratio，- LR）、诊断比值比（diagnosis odds ratios，DOR），以及综合受试者工作特征（SROC）曲线下面积（AUC）。
1.1.6 排除标准
① 不是按结节个数统计的研究；② 不能提取四格表数据的文献；③ 只有摘要未找到全文的文献；④ 动物研究；⑤ 非中、英文文献。
1.2 文献检索策略
计算机检索CNKI、CBM、VIP、WanFang Data、PubMed、The Cochrane Library和EMbase数据库，搜集特异性肝胆对比剂Gd-EOB-DTPA用于肝转移瘤诊断的相关诊断性试验，检索时限均为2011年1月至2014年12月。此外，追溯纳入研究的参考文献，以补充获取相关文献。参考The Bayes Library of Diagnostic Studies and Reviews [7]制订检索策略，并根据具体数据库调整。采用主题词与自由词相结合的方式进行检索。英文检索词包括Gadolinium-EOB-DTPA gadoxetic acid Disodium、Gd-EOB-DTPA、eovist、primovist、liver metastases、hepatic metastases、liver lesions；中文检索词包括钆塞酸二钠、普美显、肝脏特异性对比剂、Gd-EOB-DTPA、肝转移、肝脏转移瘤。以PubMed为例，其具体检索策略见框1。
框 1 PubMed检索策略
#1 “Gadolinium-EOB-DTPA gadoxetic acid Disodium” [Title/Abstract] OR “Gd-EOB-DTPA” [Title/Abstract] OR “primovist” [Title/Abstract] OR “eovist” [Title/Abstract] #2 “Liver metastases” [Title/Abstract] OR “hepatic metastases” [Title/Abstract] OR “liver lesions” [Title/Abstract] #3 “Neoplasm Metastasis”[MeSH Terms] #4 “gadolinium ethoxybenzyl DTPA ” [MeSH Terms] #5 #1 OR #4 #6 #2 OR #3 #7 #5 AND #6
1.3 文献筛选、资料提取和纳入研究的偏倚风险评价
由2名研究人员独立筛选文献、提取资料并交叉核对，如遇分歧，则协商解决。缺乏的资料尽量与作者联系予以补充。文献筛选时首先阅读文题和摘要，在排除明显不相关的文献后，进一步全文，以确定最终是否纳入。资料提取内容主要包括：纳入研究的基本信息，包括作者、年份、国家、发表语言、患者年龄；纳入患者的基本特征，包括患者数目、金标准实施方法、纳入结节数、转移原发病灶；纳入统计资料的四格表数据，包括真阳性（true positive，TP）、假阳性（false positive，FP）、假阴性（false negative，FN）、真阴性（true negative，TN）；偏倚风险评价的关键要素。由2位评价员按照QUADAS-2工具独立评价纳入研究的偏倚风险。
1.4 统计分析
各研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析（检验水准为α=0.1），并结合I2定量判断异质性的大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析，并按可能产生异质性的因素进行亚组分析，探索其异质性来源。采用敏感性分析评价Meta分析结果的稳定性。Meta分析的检验水准为α=0.05。采用Stata 12.0 软件计算合并Sen、Spe、+LR、-LR、DOR，以及绘制SROC曲线并计算曲线下面积。如存在异质性，首先分析异质性来源，若排除阈值效应引起的异质性则可行亚组或者Meta回归分析。
2 结果
2.1 文献检索结果
初检共获得相关文献486篇，经逐层筛选后，最终纳入15篇文献 [9-23]。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征
纳入研究的基本特征见表 1。纳入的15个研究分别来自7个国家，共包括701例患者，2 040个结节。其中英文文献14篇 [9-23]，中文文献1篇 [13]。研究病灶笼统描述为肝脏转移或者多脏器肿瘤肝脏转移的文献共有5篇 [9-11, 13, 14]，结肠直肠癌肝转移的文献有3篇 [12, 15, 16]。1篇为前瞻性研究 [9]，其余为回顾性研究。8个研究 [9, 12-16, 18, 23]使用1.5T磁共振，6个研究 [10, 11, 17, 19, 20, 21]使用3.0T磁共振，1个研究 [22]同时使用1.5T及3.0T磁共振。
表1
纳入研究的基本特征
2.3 纳入研究的偏倚风险评价
图2
纳入研究的总体偏倚风险评价
图3
纳入各个研究的偏倚风险评价
2.4 Meta分析结果
2.4.1 异质性检验
本研究采用秩相关系数检验来检测异质性是否是由于阈值效应引起。检测结果为0.235（P=0.462），提示纳入研究间不存在阈值效应所致异质性。
2.4.2 合并分析结果
结果见图 4～7。GD-EOB-DTPA增强磁共振对于肝转移瘤的诊断价值的合并Sen、Spe、DOR、+LR和-LR分别为0.92[95%CI（0.89，0.95）]、0.94[95%CI（0.89，0.97）]、177.98[95%CI （89.50，353.94）]、14.51[95%CI（8.01，26.28）]和0.08[95%CI（0.06，0.12）]，SROC AUC=0.97[95%CI（0.95，0.98）]。
图4
Gd-EOB-DTPA诊断肝转移瘤敏感度的Meta分析
图5
Gd-EOB-DTPA诊断肝转移瘤特异度的Meta分析
图6
Gd-EOB-DTPA诊断肝转移瘤阳性似然比的Meta分析
图7
Gd-EOB-DTPA诊断肝转移瘤阴性似然比的Meta分析
图8
Gd-EOB-DTPA诊断肝转移瘤诊断比值比的Meta分析
图9
Gd-EOB-DTPA诊断肝转移瘤的SROC曲线
2.4.3 亚组分析
由于纳入研究的敏感度之间存在明显的异质性（P＜0.001），按照纳入研究的结节的大小、使用磁共振场强、研究人群的不同进行亚组分析。亚组分析结果显示：Gd-EOB-DTPA对于≤ 10 mm的结节的Sen合并=0.75[95%CI（0.65，0.85）]，对于＞10 mm的结节的Sen合并=0.97[95%CI（0.94，0.99）]，两组差异有统计学意义（P＜0.001）；针对亚洲人群的研究Sen合并=0.94[（95%CI（0.91，0.96）]，针对欧洲人群的研究Sen合并=0.89[95%CI（0.82，0.93）]，两组差异无统计学意义（P=0.105）。使用1.5T磁共振的研究Sen合并=0.90[95%CI（0.87，0.94）]，使用3.0T磁共振的研究Sen合并=0.95[95%CI（0.92-0.97）]，两组差异有统计学意义（P=0.001）（表 3）。
表3
亚组分析结果
3 讨论
本研究纳入文献的研究对象代表性、金标准的合理性、试验的间隔时间、部分证实偏倚、嵌入偏倚、诊断试验盲法评估及临床信息的研究设计质量均较好。对不同证实偏倚及金标准盲法评估试验设计质量参差不齐，总体质量较差。发生偏倚的可能性较高。对不确定情况及失访情况的描述所有研究均不清楚，发生偏倚的可能性较高，在今后的研究中建议尽量采用诊断性试验报告标准（STARD）[24]，提高诊断性试验的报告质量，以利于临床决策。
本次Meta分析结果显示：Sen合并、Spe合并分别为92%、94%，提示漏诊率及误诊率均较低，敏感度和特异度较高；+LR合并为14.51，提示诊断结果为阳性时，该结节为肝转移瘤的可能性大；-LR合并为0.08，提示诊断结果为阴性时，排除肝转移瘤的可能性很大；DOR合并为177.98及SROC曲线下面积为0.97，提示Gd-EOB-DTPA的诊断效能较高。
根据纳入研究特点的不同进行的亚组分析结果显示，LM结节的直径对诊断敏感度有显著影响，直径＞10 mm的结节诊断敏感度明显要高于直径≤ 10 mm的结节。但≤ 10 mm结节组内P值＜0.001，表明可能有更多影响诊断敏感度的因素存在。磁共振场强同样对诊断敏感度有显著影响，3.0T的磁共振的诊断敏感度要明显优于1.5T磁共振，但由于该组研究数据存在组内异质性，因此对该亚组结果的解读应该更加慎重，需要更多高质量研究来证实。针对亚洲人群与欧洲人群的研究间未见明显差异，这需要后续的研究进一步证实。
本研究的局限性：首先，纳入研究的每个结节的诊断金标准并不全为病理，部分研究采用病理加临床随访或者随访的MR或者CT诊断，这在一定程度上降低了纳入研究的质量。其次，本次研究的合并敏感度异质性较高，这是开展亚组分析的原因。但是由于资料信息的不足，我们只能提取3个亚组的数据，而全面分析异质性的来源则需要更多的亚组数据。最后，本次研究的纳入文献数量相对较少，需要更多设计良好、质量较高的研究来进一步证实Gd-EOB-DTPA对肝转移瘤的诊断价值。而随着Gd-EOB-DTPA在中国及其他国家的应用，这样高质量的试验相信会越来越多。
总之，本研究显示肝特异性对比剂Gd-EOB-DTPA对肝转移瘤有着明确的诊断价值，尤其对于直径＞10 mm的结节或者使用3.0T磁共振成像系统的病例具有更好的诊断敏感度。受纳入研究的数量和质量的限制，上述结论尚需要更多高质量研究予以证实。
其他部位的恶性肿瘤转移到肝脏称为继发性肝癌。呼吸系统、消化系统、泌尿生殖系统、造血系统等部位的恶性肿瘤均可转移到肝脏 [1]。据报道，25%～50%的肿瘤死亡患者均有肝转移。发生肝转移的患者预后往往不良，生存期短，自确诊为肝转移癌而未经治疗的患者中位生存时间仅为5个月。手术切除肝转移灶及肝移植是可能治愈肝转移癌的有效手段。但是，肝转移癌患者大多数无法进行手术切除。在初诊时，真正具有手术条件的患者仅占10%～25%；晚期患者对全身化疗及介入治疗耐受较差，治疗效果往往不理想 [2-5]。因此，早期诊断和治疗是肝转移癌的诊治重点。
肝转移性肿瘤的早期诊断主要依赖于影像学检查，肝脏MR动态增强检查是一种常用的有效方法，特别适合于微小转移灶的检出和诊断。钆塞酸二钠（gadolinium ethoxybenzyl diethylenetriamine pentaacetic acid，Gd-EOB-DTPA），商品名Primovist，是由德国拜耳公司生产的一种新型肝细胞特异性造影剂，对肝脏结节的诊断具有一定优势，“三期”扫描后延时20分钟为其特异期，非瘤区肝组织呈略高信号，而转移瘤相对低信号，与三期对比增强扫描联合使用可以大大提高诊断精确度 [6]。目前已经有许多研究报告了Gd-EOB-DTPA动态对比增强MRI对肝转移的诊断价值，但已有研究结果样本量较小，且研究结果不一致。因此，本研究采用Meta分析方法，对Gd-EOB-DTPA在肝转移瘤的诊断中的价值进行评估，以期为临床使用和诊断提供证据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
GD-EOB-DTPA增强MRI对肝转移瘤诊断价值的诊断性试验。
1.1.2 研究对象
怀疑患有肝脏转移病灶患者，年龄、性别、种族及国别不限。
1.1.3 金标准
病理检查（包括穿刺活检和手术切片），术中观察和/或随访超声，CT或MR检查。
1.1.4 诊断方法
MR平扫（T1WI及T2WI）和GD-EOB-DTPA增强MR检查，或仅GD-EOB-DTPA增强检查。
1.1.5 结局指标
敏感度（sensitivity，Sen）、特异度（specificity，Spe）、阳性似然比（positive likelihood ratio，+LR）、阴性似然比（negative likelihood ratio，- LR）、诊断比值比（diagnosis odds ratios，DOR），以及综合受试者工作特征（SROC）曲线下面积（AUC）。
1.1.6 排除标准
① 不是按结节个数统计的研究；② 不能提取四格表数据的文献；③ 只有摘要未找到全文的文献；④ 动物研究；⑤ 非中、英文文献。
1.2 文献检索策略
计算机检索CNKI、CBM、VIP、WanFang Data、PubMed、The Cochrane Library和EMbase数据库，搜集特异性肝胆对比剂Gd-EOB-DTPA用于肝转移瘤诊断的相关诊断性试验，检索时限均为2011年1月至2014年12月。此外，追溯纳入研究的参考文献，以补充获取相关文献。参考The Bayes Library of Diagnostic Studies and Reviews [7]制订检索策略，并根据具体数据库调整。采用主题词与自由词相结合的方式进行检索。英文检索词包括Gadolinium-EOB-DTPA gadoxetic acid Disodium、Gd-EOB-DTPA、eovist、primovist、liver metastases、hepatic metastases、liver lesions；中文检索词包括钆塞酸二钠、普美显、肝脏特异性对比剂、Gd-EOB-DTPA、肝转移、肝脏转移瘤。以PubMed为例，其具体检索策略见框1。
框 1 PubMed检索策略
#1 “Gadolinium-EOB-DTPA gadoxetic acid Disodium” [Title/Abstract] OR “Gd-EOB-DTPA” [Title/Abstract] OR “primovist” [Title/Abstract] OR “eovist” [Title/Abstract] #2 “Liver metastases” [Title/Abstract] OR “hepatic metastases” [Title/Abstract] OR “liver lesions” [Title/Abstract] #3 “Neoplasm Metastasis”[MeSH Terms] #4 “gadolinium ethoxybenzyl DTPA ” [MeSH Terms] #5 #1 OR #4 #6 #2 OR #3 #7 #5 AND #6
1.3 文献筛选、资料提取和纳入研究的偏倚风险评价
由2名研究人员独立筛选文献、提取资料并交叉核对，如遇分歧，则协商解决。缺乏的资料尽量与作者联系予以补充。文献筛选时首先阅读文题和摘要，在排除明显不相关的文献后，进一步全文，以确定最终是否纳入。资料提取内容主要包括：纳入研究的基本信息，包括作者、年份、国家、发表语言、患者年龄；纳入患者的基本特征，包括患者数目、金标准实施方法、纳入结节数、转移原发病灶；纳入统计资料的四格表数据，包括真阳性（true positive，TP）、假阳性（false positive，FP）、假阴性（false negative，FN）、真阴性（true negative，TN）；偏倚风险评价的关键要素。由2位评价员按照QUADAS-2工具独立评价纳入研究的偏倚风险。
1.4 统计分析
各研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析（检验水准为α=0.1），并结合I2定量判断异质性的大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析，并按可能产生异质性的因素进行亚组分析，探索其异质性来源。采用敏感性分析评价Meta分析结果的稳定性。Meta分析的检验水准为α=0.05。采用Stata 12.0 软件计算合并Sen、Spe、+LR、-LR、DOR，以及绘制SROC曲线并计算曲线下面积。如存在异质性，首先分析异质性来源，若排除阈值效应引起的异质性则可行亚组或者Meta回归分析。
2 结果
2.1 文献检索结果
初检共获得相关文献486篇，经逐层筛选后，最终纳入15篇文献 [9-23]。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征
纳入研究的基本特征见表 1。纳入的15个研究分别来自7个国家，共包括701例患者，2 040个结节。其中英文文献14篇 [9-23]，中文文献1篇 [13]。研究病灶笼统描述为肝脏转移或者多脏器肿瘤肝脏转移的文献共有5篇 [9-11, 13, 14]，结肠直肠癌肝转移的文献有3篇 [12, 15, 16]。1篇为前瞻性研究 [9]，其余为回顾性研究。8个研究 [9, 12-16, 18, 23]使用1.5T磁共振，6个研究 [10, 11, 17, 19, 20, 21]使用3.0T磁共振，1个研究 [22]同时使用1.5T及3.0T磁共振。
表1
纳入研究的基本特征
2.3 纳入研究的偏倚风险评价
图2
纳入研究的总体偏倚风险评价
图3
纳入各个研究的偏倚风险评价
2.4 Meta分析结果
2.4.1 异质性检验
本研究采用秩相关系数检验来检测异质性是否是由于阈值效应引起。检测结果为0.235（P=0.462），提示纳入研究间不存在阈值效应所致异质性。
2.4.2 合并分析结果
结果见图 4～7。GD-EOB-DTPA增强磁共振对于肝转移瘤的诊断价值的合并Sen、Spe、DOR、+LR和-LR分别为0.92[95%CI（0.89，0.95）]、0.94[95%CI（0.89，0.97）]、177.98[95%CI （89.50，353.94）]、14.51[95%CI（8.01，26.28）]和0.08[95%CI（0.06，0.12）]，SROC AUC=0.97[95%CI（0.95，0.98）]。
图4
Gd-EOB-DTPA诊断肝转移瘤敏感度的Meta分析
图5
Gd-EOB-DTPA诊断肝转移瘤特异度的Meta分析
图6
Gd-EOB-DTPA诊断肝转移瘤阳性似然比的Meta分析
图7
Gd-EOB-DTPA诊断肝转移瘤阴性似然比的Meta分析
图8
Gd-EOB-DTPA诊断肝转移瘤诊断比值比的Meta分析
图9
Gd-EOB-DTPA诊断肝转移瘤的SROC曲线
2.4.3 亚组分析
由于纳入研究的敏感度之间存在明显的异质性（P＜0.001），按照纳入研究的结节的大小、使用磁共振场强、研究人群的不同进行亚组分析。亚组分析结果显示：Gd-EOB-DTPA对于≤ 10 mm的结节的Sen合并=0.75[95%CI（0.65，0.85）]，对于＞10 mm的结节的Sen合并=0.97[95%CI（0.94，0.99）]，两组差异有统计学意义（P＜0.001）；针对亚洲人群的研究Sen合并=0.94[（95%CI（0.91，0.96）]，针对欧洲人群的研究Sen合并=0.89[95%CI（0.82，0.93）]，两组差异无统计学意义（P=0.105）。使用1.5T磁共振的研究Sen合并=0.90[95%CI（0.87，0.94）]，使用3.0T磁共振的研究Sen合并=0.95[95%CI（0.92-0.97）]，两组差异有统计学意义（P=0.001）（表 3）。
表3
亚组分析结果
3 讨论
本研究纳入文献的研究对象代表性、金标准的合理性、试验的间隔时间、部分证实偏倚、嵌入偏倚、诊断试验盲法评估及临床信息的研究设计质量均较好。对不同证实偏倚及金标准盲法评估试验设计质量参差不齐，总体质量较差。发生偏倚的可能性较高。对不确定情况及失访情况的描述所有研究均不清楚，发生偏倚的可能性较高，在今后的研究中建议尽量采用诊断性试验报告标准（STARD）[24]，提高诊断性试验的报告质量，以利于临床决策。
本次Meta分析结果显示：Sen合并、Spe合并分别为92%、94%，提示漏诊率及误诊率均较低，敏感度和特异度较高；+LR合并为14.51，提示诊断结果为阳性时，该结节为肝转移瘤的可能性大；-LR合并为0.08，提示诊断结果为阴性时，排除肝转移瘤的可能性很大；DOR合并为177.98及SROC曲线下面积为0.97，提示Gd-EOB-DTPA的诊断效能较高。
根据纳入研究特点的不同进行的亚组分析结果显示，LM结节的直径对诊断敏感度有显著影响，直径＞10 mm的结节诊断敏感度明显要高于直径≤ 10 mm的结节。但≤ 10 mm结节组内P值＜0.001，表明可能有更多影响诊断敏感度的因素存在。磁共振场强同样对诊断敏感度有显著影响，3.0T的磁共振的诊断敏感度要明显优于1.5T磁共振，但由于该组研究数据存在组内异质性，因此对该亚组结果的解读应该更加慎重，需要更多高质量研究来证实。针对亚洲人群与欧洲人群的研究间未见明显差异，这需要后续的研究进一步证实。
本研究的局限性：首先，纳入研究的每个结节的诊断金标准并不全为病理，部分研究采用病理加临床随访或者随访的MR或者CT诊断，这在一定程度上降低了纳入研究的质量。其次，本次研究的合并敏感度异质性较高，这是开展亚组分析的原因。但是由于资料信息的不足，我们只能提取3个亚组的数据，而全面分析异质性的来源则需要更多的亚组数据。最后，本次研究的纳入文献数量相对较少，需要更多设计良好、质量较高的研究来进一步证实Gd-EOB-DTPA对肝转移瘤的诊断价值。而随着Gd-EOB-DTPA在中国及其他国家的应用，这样高质量的试验相信会越来越多。
总之，本研究显示肝特异性对比剂Gd-EOB-DTPA对肝转移瘤有着明确的诊断价值，尤其对于直径＞10 mm的结节或者使用3.0T磁共振成像系统的病例具有更好的诊断敏感度。受纳入研究的数量和质量的限制，上述结论尚需要更多高质量研究予以证实。
