引用本文： 王平, 盛志新, 宿宝华, 冉学红. 沙利度胺一线治疗策略对骨髓瘤患者复发后生存率影响的Meta分析. 中国循证医学杂志, 2016, 16(1): 66-72. doi: 10.7507/1672-2531.20160014 复制
多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种浆细胞恶性克隆性疾病，发病率逐年增加，已位居血液肿瘤的第二位，近年来随着分子生物学、造血干细胞移植、单克隆抗体技术的发展，MM的治疗取得了长足进步。但骨髓瘤仍是一种完全缓解率低、复发率高、传统方法不能治愈的疾病，大多数骨髓瘤患者经数个联合化疗方案后都会进入复发阶段。因此，临床上迫切需要寻找一种既安全、又有效的治疗复发性骨髓瘤的方法。新一代抗骨髓瘤药物，如沙利度胺、来那度胺和硼替佐米，明显提高了骨髓瘤患者的缓解率和生存率，改变了骨髓瘤治疗的模式。多项临床研究已证实一线应用沙利度胺治疗能够提高患者的缓解率和无进展生存率，而其对总生存率的影响结果仍不一致。目前，已有两项Meta分析系统性评价了沙利度胺一线治疗的疗效，一项研究发现无论沙利度胺用于移植后的维持阶段还是非移植患者的诱导及维持阶段，都能提高患者的总生存率 [1]。而在另一项研究中，一线应用沙利度胺联合标准化疗方案（MP方案）并不能显著提高总生存率 [2]。关于沙利度胺对骨髓瘤总生存率的影响，两个研究结论不一致。部分学者认为一线应用沙利度胺治疗导致患者复发后生存率降低，削弱了其对总生存率的优势 [3-5]，另有学者对此持有异议 [6-9]。因此，本研究采用Meta分析方法，对已发表的相关研究进行综合评价，以探讨一线应用沙利度胺对骨髓瘤患者复发后生存率的影响。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
随机对照试验（RCT）。
1.1.2 研究对象
初诊多发性骨髓瘤患者。
1.1.3 干预措施
试验组以沙利度胺为一线化疗方案（沙利度胺诱导和/或维持治疗），对照组以常规传统方案为一线化疗方案。
1.1.4 结局指标
主要指标为复发后生存率，次要指标为无病生存率和总生存率。
1.1.5 排除标准
① 重复发表的文献；② 数据不全或无法获取数据的文献；③ 非中、英文文献。
1.2 检索策略
计算机检索PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2007年第1期）和Web of Science数据库，搜集沙利度胺一线治疗多发性骨髓瘤的相关RCT，检索时限从2006年至2011年。此外，追溯纳入文献的参考文献，以补充获取相关文献。英文检索词包括multiple myeloma、thalidomide、randomized control trial；中文检索词包括：多发性骨髓瘤、沙利度胺、随机对照试验。以PubMed为例，其具体检索策略见框1。
框 1 PubMed检索策略
#1 multiple myeloma #2 thalidomide #3 randomized control trial #4 #1 AND #2 AND #3
1.3 文献筛选及资料提取
由2位评价员独立筛选文献、提取资料并交叉核对，如遇分歧则咨询第三方协助判断，缺乏的资料尽量与作者联系予以补充，文献筛选时首先阅读文题和摘要，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读全文，以确定最终是否纳入。资料提取内容主要包括：① 纳入研究的基本信息，包括研究题目、第一作者、发表杂志及时间等；② 研究对象的基线特征和干预措施的具体细节，包括各组的样本数、具体化疗方案、复发后补救性治疗方案、复发后生存期的具体值等；③ 偏倚风险评价的关键要素；④ 所关注的结局指标和结果测量数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由2名评价员按照Cochrane手册针对RCT的偏倚风险评估工具评价纳入研究的偏倚风险。
1.5 统计分析
采用RevMan 5.1软件进行Meta分析。因本次Meta分析关注的结局资料类型均为二分类变量，故我们采用尺度风险比（HR）为效应指标，各效应量均给出其点估计值和95%CI。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析（检验水准为α=0.1），同时结合I2定量判断异质性的大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。Meta分析的检验水准设为α=0.05。
2 结果
2.1 文献检索结果
初检出相关文献448篇，经逐层筛选，最终纳入16个RCT [3-12, 15, 17-22]，共6 097例患者。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的偏倚风险评价结果
2.3 Meta分析结果
2.3.1 复发后1年生存率
8个RCT [3-9, 17]报道了复发后1年生存率，固定效应模型Meta分析结果显示，早期应用沙利度胺组复发后1年生存率低于常规化疗组[HR=1.25，95%CI（1.09，1.42），P=0.001]。进一步的亚组分析结果显示：移植后应用沙利度胺维持治疗与常规化疗组的差异无统计学意义[HR=0.90，95%CI（0.57，1.41），P=0.64]，而移植前应用沙利度胺诱导治疗[HR=1.21，95%CI（1.01，1.45），P=0.04]及移植前应用沙利度胺诱导治疗联合移植后应用沙利度胺维持治疗[HR=1.41，95%CI（1.13，1.76），P=0.002]的复发后1年生存率均低于常规化疗组，且差异有统计学意义（图 2）。
图2
沙利度胺对接受移植治疗的骨髓瘤患者复发后1年生存率影响的Meta分析
2.3.2 2年无病生存率
16个RCT [3-9, 11, 12, 15, 17-22]均报道了2年无病生存率，随机效应模型Meta分析结果显示，早期应用沙利度胺组2年无病生存率明显高于常规化疗组，且差异有统计学意义[HR=0.71，95%CI（0.62，0.80），P＜0.000 01]。进一步的亚组分析结果显示：无论是移植前应用沙利度胺诱导治疗[HR=0.73，95%CI（0.62，0.87），P＜0.000 01]、移植后维持治疗[HR=0.61，95%CI（0.44，0.83），P=0.002]，还是移植前诱导治疗+移植后维持治疗[HR=0.68，95%CI（0.59，0.79），P＜0.000 01]，其2年无病生存率均高于常规化疗组，且差异均有统计学意义（图 3）。
图3
沙利度胺对接受移植治疗的骨髓瘤患者2年无病生存率影响的Meta分析
2.3.3 2年总生存率
15个RCT [3-9, 12, 15, 17-22]报道了2年总生存率，随机效应模型Meta分析结果显示，早期应用沙利度胺组2年总生存率低于常规化疗组[HR=0.84，95%CI（0.72，0.97），P=0.02]。进一步的亚组分析结果显示：移植前应用沙利度胺诱导治疗[HR=0.88，95%CI（0.73，1.05），P=0.16]和移植前应用沙利度胺诱导治疗+移植后应用沙利度胺维持治疗[HR=0.87，95%CI（0.73，1.04），P=0.14]，与常规化疗组的2年决生存率差异均无统计学意义，而移植后应用沙利度胺维持治疗2年总生存率明显低于常规化疗组，且差异有统计学意义[HR=0.54，95%CI（0.36，0.80），P=0.002]（图 4）。
图4
沙利度胺对接受移植治疗的骨髓瘤患者2年总生存率影响的Meta分析
3 讨论
MM是最常见的一种单克隆性恶性浆细胞病，尽管随着现代治疗手段（造血干细胞移植、单克隆技术）的应用，MM的治疗取得了一定的进步，但其仍是一种低缓解率、高复发率、难以治愈的疾病。因此寻找一种安全有效的治疗复发性MM的治疗方法成为临床上最急切的需求。近来，有研究表明新一代抗骨髓药物（沙利度胺、来那度胺、硼替佐米）联合传统化疗方法可明显提高患者的缓解率，且一线应用沙利度胺可提高患者的无进展生存率 [1, 2]，但其对总生存率的影响结果尚不一致 [3-5]。因此，我们采用系统评价和Meta分析的方法，对一线应用沙利度胺对骨髓瘤患者复发后生存率的影响进行了综合评价。
本Meta分析结果显示，早期应用沙利度胺的复发后1年生存率明显降低，采用传统化疗的患者复发后能获得较高的二次缓解率。沙利度胺对挽救性治疗的高失败率提示，早期应用沙利度胺治疗会改变骨髓瘤细胞对后续治疗的敏感性。该结果可能与纳入研究在对两组患者（常规化疗组和沙利度胺组）复发后并未接受相同的挽救性治疗有关联，将来仍需更多的临床对照试验进一步证实。本研究还发现：移植后应用沙利度胺维持治疗能够明确地提高无病生存率，一定程度上提高总生存率；而在诱导和维持阶段都应用沙利度胺的患者虽然可提高无病生存率，但同时会降低复发后生存率，因此总生存率并未提高。沙利度胺诱导维持治疗未能获得生存优势可能有下列原因：① 复发后生存率的降低抵消了沙利度胺组无病生存率的优势，使得患者总生存率没有提高；② 随访时间可能较短，而不足以观测到患者的生存优势。
本研究的局限性：① 本次Meta分析数据均基于文献报告的数据，并未纳入每一患者的原始数据，故存在试验条件偏倚。② 由于入组患者的基本特征不同，用药剂量、干预措施、随访时间不一，可能是造成研究间异质性的因素，从而影响Meta分析结果的可靠性和临床使用价值。
综上所述，在自体干细胞移植后应用沙利度胺维持治疗为一种较佳的治疗方案，复发后生存率未见明显降低，总生存率明显提升。受纳入研究数量和质量的限制，本研究结论尚需开展更多高质量研究予以验证。
多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种浆细胞恶性克隆性疾病，发病率逐年增加，已位居血液肿瘤的第二位，近年来随着分子生物学、造血干细胞移植、单克隆抗体技术的发展，MM的治疗取得了长足进步。但骨髓瘤仍是一种完全缓解率低、复发率高、传统方法不能治愈的疾病，大多数骨髓瘤患者经数个联合化疗方案后都会进入复发阶段。因此，临床上迫切需要寻找一种既安全、又有效的治疗复发性骨髓瘤的方法。新一代抗骨髓瘤药物，如沙利度胺、来那度胺和硼替佐米，明显提高了骨髓瘤患者的缓解率和生存率，改变了骨髓瘤治疗的模式。多项临床研究已证实一线应用沙利度胺治疗能够提高患者的缓解率和无进展生存率，而其对总生存率的影响结果仍不一致。目前，已有两项Meta分析系统性评价了沙利度胺一线治疗的疗效，一项研究发现无论沙利度胺用于移植后的维持阶段还是非移植患者的诱导及维持阶段，都能提高患者的总生存率 [1]。而在另一项研究中，一线应用沙利度胺联合标准化疗方案（MP方案）并不能显著提高总生存率 [2]。关于沙利度胺对骨髓瘤总生存率的影响，两个研究结论不一致。部分学者认为一线应用沙利度胺治疗导致患者复发后生存率降低，削弱了其对总生存率的优势 [3-5]，另有学者对此持有异议 [6-9]。因此，本研究采用Meta分析方法，对已发表的相关研究进行综合评价，以探讨一线应用沙利度胺对骨髓瘤患者复发后生存率的影响。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
随机对照试验（RCT）。
1.1.2 研究对象
初诊多发性骨髓瘤患者。
1.1.3 干预措施
试验组以沙利度胺为一线化疗方案（沙利度胺诱导和/或维持治疗），对照组以常规传统方案为一线化疗方案。
1.1.4 结局指标
主要指标为复发后生存率，次要指标为无病生存率和总生存率。
1.1.5 排除标准
① 重复发表的文献；② 数据不全或无法获取数据的文献；③ 非中、英文文献。
1.2 检索策略
计算机检索PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2007年第1期）和Web of Science数据库，搜集沙利度胺一线治疗多发性骨髓瘤的相关RCT，检索时限从2006年至2011年。此外，追溯纳入文献的参考文献，以补充获取相关文献。英文检索词包括multiple myeloma、thalidomide、randomized control trial；中文检索词包括：多发性骨髓瘤、沙利度胺、随机对照试验。以PubMed为例，其具体检索策略见框1。
框 1 PubMed检索策略
#1 multiple myeloma #2 thalidomide #3 randomized control trial #4 #1 AND #2 AND #3
1.3 文献筛选及资料提取
由2位评价员独立筛选文献、提取资料并交叉核对，如遇分歧则咨询第三方协助判断，缺乏的资料尽量与作者联系予以补充，文献筛选时首先阅读文题和摘要，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读全文，以确定最终是否纳入。资料提取内容主要包括：① 纳入研究的基本信息，包括研究题目、第一作者、发表杂志及时间等；② 研究对象的基线特征和干预措施的具体细节，包括各组的样本数、具体化疗方案、复发后补救性治疗方案、复发后生存期的具体值等；③ 偏倚风险评价的关键要素；④ 所关注的结局指标和结果测量数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由2名评价员按照Cochrane手册针对RCT的偏倚风险评估工具评价纳入研究的偏倚风险。
1.5 统计分析
采用RevMan 5.1软件进行Meta分析。因本次Meta分析关注的结局资料类型均为二分类变量，故我们采用尺度风险比（HR）为效应指标，各效应量均给出其点估计值和95%CI。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析（检验水准为α=0.1），同时结合I2定量判断异质性的大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。Meta分析的检验水准设为α=0.05。
2 结果
2.1 文献检索结果
初检出相关文献448篇，经逐层筛选，最终纳入16个RCT [3-12, 15, 17-22]，共6 097例患者。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的偏倚风险评价结果
2.3 Meta分析结果
2.3.1 复发后1年生存率
8个RCT [3-9, 17]报道了复发后1年生存率，固定效应模型Meta分析结果显示，早期应用沙利度胺组复发后1年生存率低于常规化疗组[HR=1.25，95%CI（1.09，1.42），P=0.001]。进一步的亚组分析结果显示：移植后应用沙利度胺维持治疗与常规化疗组的差异无统计学意义[HR=0.90，95%CI（0.57，1.41），P=0.64]，而移植前应用沙利度胺诱导治疗[HR=1.21，95%CI（1.01，1.45），P=0.04]及移植前应用沙利度胺诱导治疗联合移植后应用沙利度胺维持治疗[HR=1.41，95%CI（1.13，1.76），P=0.002]的复发后1年生存率均低于常规化疗组，且差异有统计学意义（图 2）。
图2
沙利度胺对接受移植治疗的骨髓瘤患者复发后1年生存率影响的Meta分析
2.3.2 2年无病生存率
16个RCT [3-9, 11, 12, 15, 17-22]均报道了2年无病生存率，随机效应模型Meta分析结果显示，早期应用沙利度胺组2年无病生存率明显高于常规化疗组，且差异有统计学意义[HR=0.71，95%CI（0.62，0.80），P＜0.000 01]。进一步的亚组分析结果显示：无论是移植前应用沙利度胺诱导治疗[HR=0.73，95%CI（0.62，0.87），P＜0.000 01]、移植后维持治疗[HR=0.61，95%CI（0.44，0.83），P=0.002]，还是移植前诱导治疗+移植后维持治疗[HR=0.68，95%CI（0.59，0.79），P＜0.000 01]，其2年无病生存率均高于常规化疗组，且差异均有统计学意义（图 3）。
图3
沙利度胺对接受移植治疗的骨髓瘤患者2年无病生存率影响的Meta分析
2.3.3 2年总生存率
15个RCT [3-9, 12, 15, 17-22]报道了2年总生存率，随机效应模型Meta分析结果显示，早期应用沙利度胺组2年总生存率低于常规化疗组[HR=0.84，95%CI（0.72，0.97），P=0.02]。进一步的亚组分析结果显示：移植前应用沙利度胺诱导治疗[HR=0.88，95%CI（0.73，1.05），P=0.16]和移植前应用沙利度胺诱导治疗+移植后应用沙利度胺维持治疗[HR=0.87，95%CI（0.73，1.04），P=0.14]，与常规化疗组的2年决生存率差异均无统计学意义，而移植后应用沙利度胺维持治疗2年总生存率明显低于常规化疗组，且差异有统计学意义[HR=0.54，95%CI（0.36，0.80），P=0.002]（图 4）。
图4
沙利度胺对接受移植治疗的骨髓瘤患者2年总生存率影响的Meta分析
3 讨论
MM是最常见的一种单克隆性恶性浆细胞病，尽管随着现代治疗手段（造血干细胞移植、单克隆技术）的应用，MM的治疗取得了一定的进步，但其仍是一种低缓解率、高复发率、难以治愈的疾病。因此寻找一种安全有效的治疗复发性MM的治疗方法成为临床上最急切的需求。近来，有研究表明新一代抗骨髓药物（沙利度胺、来那度胺、硼替佐米）联合传统化疗方法可明显提高患者的缓解率，且一线应用沙利度胺可提高患者的无进展生存率 [1, 2]，但其对总生存率的影响结果尚不一致 [3-5]。因此，我们采用系统评价和Meta分析的方法，对一线应用沙利度胺对骨髓瘤患者复发后生存率的影响进行了综合评价。
本Meta分析结果显示，早期应用沙利度胺的复发后1年生存率明显降低，采用传统化疗的患者复发后能获得较高的二次缓解率。沙利度胺对挽救性治疗的高失败率提示，早期应用沙利度胺治疗会改变骨髓瘤细胞对后续治疗的敏感性。该结果可能与纳入研究在对两组患者（常规化疗组和沙利度胺组）复发后并未接受相同的挽救性治疗有关联，将来仍需更多的临床对照试验进一步证实。本研究还发现：移植后应用沙利度胺维持治疗能够明确地提高无病生存率，一定程度上提高总生存率；而在诱导和维持阶段都应用沙利度胺的患者虽然可提高无病生存率，但同时会降低复发后生存率，因此总生存率并未提高。沙利度胺诱导维持治疗未能获得生存优势可能有下列原因：① 复发后生存率的降低抵消了沙利度胺组无病生存率的优势，使得患者总生存率没有提高；② 随访时间可能较短，而不足以观测到患者的生存优势。
本研究的局限性：① 本次Meta分析数据均基于文献报告的数据，并未纳入每一患者的原始数据，故存在试验条件偏倚。② 由于入组患者的基本特征不同，用药剂量、干预措施、随访时间不一，可能是造成研究间异质性的因素，从而影响Meta分析结果的可靠性和临床使用价值。
综上所述，在自体干细胞移植后应用沙利度胺维持治疗为一种较佳的治疗方案，复发后生存率未见明显降低，总生存率明显提升。受纳入研究数量和质量的限制，本研究结论尚需开展更多高质量研究予以验证。
