引用本文： 赵秀秀, 李博, 吴煜. 六君子汤对中晚期原发性肝癌患者生活质量影响的Meta分析. 中国循证医学杂志, 2016, 16(1): 96-101. doi: 10.7507/1672-2531.20160018 复制
原发性肝癌是指原发于肝细胞或肝内胆管细胞的恶性肿瘤，是临床常见的恶性肿瘤之一，发病率为22/10万。我国每年约有13万患者死于该病，占全球肝癌患者死亡总数的42%。肝癌起病隐匿，恶性程度高，发展变化快，早期即有肝内播散，就诊时往往已进入中晚期，加之患者多合并肝硬化，因此，能获得手术治疗的病例仅占20% [1]。而对于中晚期患者无法耐受各种西医治疗时，中医药作为重要的治疗手段，可以改善患者症状，提高生存质量，延长生存期 [2]。中医学并无原发性肝癌的病名，根据其临床表现多属于“肝积”、“脾积”、“症瘕”、“积聚”、“黄疸”、“鼓胀”、“胁痛”、“肥气”、“癖黄”等范畴。肝癌本质属于本虚标实，治疗当以标本兼治，扶正祛邪为原则。其辨证可分为五型：气滞型、血瘀型、脾虚型、湿热型和阴虚型，其中对于典型脾虚型临床医生通常使用六君子汤治疗以健脾益气，扶正祛邪。有研究显示，六君子汤可以提高肝癌患者的生活质量，减轻其临床症状，但由于单个研究样本量较小，质量参差不齐，目前尚无确切结论。本研究旨在采用系统评价和Meta分析方法对六君子汤治疗肝癌对患者生活质量的影响进行综合评价，以期为临床决策提供参考。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
随机对照试验（RCT）。
1.1.2 研究对象
不适宜或不耐受或不愿意接受手术治疗、化学治疗、放射治疗、介入及消融治疗的中晚期原发性肝癌患者。肝癌临床分期参照原发性肝癌临床分期的推荐意见 [3]：早期（Ⅰ期）对应TNM分期中的Ⅰ、Ⅱ期；中期（Ⅱ期）对应TNM分期中的ⅢA期；晚期（Ⅲ期）对应TNM分期中的ⅢB、ⅣA、ⅣB期。
1.1.3 干预措施
试验组采用六君子汤加减联合对症支持治疗，对照组采用单纯对症支持治疗。六君子汤加减是指六君子汤更换（换或增或减）药味不超过6味，剂量不限，且不得变换君药。对症支持治疗是指给予葡醛内酯、肌苷、联苯双酯、维生素C、甲氰咪胍、维生素K4、普萘洛尔、人血白蛋白或血浆等支持治疗和阿片类药物缓解患者疼痛及针对腹胀、纳呆、胃肠道出血、腹水等对症处理 [4]。
1.1.4 结局指标
生活质量稳定率、治疗后卡氏评分、中医证候有效率。生活质量评价按照卡氏评分标准，增加≥ 10分为改善，减少≥ 10分为下降，无变化者为稳定 [5]。生活质量稳定率=（改善例数+稳定例数）/总例数×100%。中医证候评定按《中药新药临床研究指导原则》 [6]结合临床经验，选择胁痛、口干、胁痛、口苦、困倦、乏力、眩晕、心烦易怒、失眠、黄疸、食欲不振、恶心呕吐、腹胀、便干、便溏等15项临床症状作为观察指标进行症状分级及疗效评定，各单项症候评分和中医症候计分依据治疗前后积分变化情况评定。对于证候疗效，临床证候积分值下降≥ 2/3为显著改善，积分值下降≥ 1/3为部分改善，积分值下降＜1/3为无改善。中医证候有效率=（显著改善例数+部分改善例数）/总例数×100%。
1.1.5 排除标准
① 重复发表的文献；② 数据资料不全或数据有问题的文献。
1.2 检索策略
计算机检索MEDLINE、EMbase、SCI、The Cochrane Library（2014年第2期）、CBM、CNKI、VIP和WanFang Data数据库，搜集六君子汤治疗中晚期原发性肝癌的相关RCT，检索时限均为从建库至2014年7月。同时，采用以下补充检索策略：① 检索WHO国际临床试验注册平台、英国国家卫生部国家研究注册资料库（NHS R&D National Research Register，NRR）和ClinicalTrial.gov；② 与本领域专家、相关作者和厂家联系收集会议论文等灰色论文；③ 通过Google学术搜索在互联网查找相关文献 [7]。文献检索无语种限制。
检索采用自由词与主题词相结合的方式进行。中文检索词包括肝肿瘤、肝脏肿瘤、原发性肝癌、晚期原发性肝癌、中医治法、中医疗法、中草药、中药疗法、经方、中药治疗、中医药治疗、中医治疗、对照试验、临床试验等；英文检索词包括nondrug prescription、traditional Chinese medicine、classical prescription、Chinese herbal medicine、TCM therapy、Zhong Yi Xue、prescriptions、hepatic cancer、hepatocellular cancer、hepatic neoplasms、liver cell carcinoma、liver neoplasms、liver cancer等。以CBM为例，其具体检索策略见框1。
框 1 CBM检索策略
#1 对照试验 #2 临床观察 #3 #1 OR #2 #4 原发性肝癌 #5 肝肿瘤 #6 #4 OR#5 #7 中医药治疗 #8 中医疗法 #9 中药治疗 #10 经方 #11 #7 OR #8 OR #9 OR #10
1.3 文献筛选、资料提取与偏倚风险评价
由2位评价员独立筛选文献、提取资料和评价纳入研究的偏倚风险，如遇分歧，则讨论解决或交由第三方协助裁定，缺乏的资料尽量与原作者联系予以补充。采用自制的资料提取表提取资料，提取内容主要包括：① 纳入研究的基本信息，包括研究题目、第一作者、发表杂志及时间等；② 研究对象的基本特征，包括各组的样本数、年龄、性别和证型等；③ 干预措施的具体细节；④ 偏倚风险评价的关键要素；⑤ 所关注的结局指标和结果测量数据。
由2名评价员采用Cochrane系统评价员手册针对RCT的偏倚风险评估工具 [8]评价纳入研究的偏倚风险。
1.4 统计分析
采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件进行Meta分析。计数资料采用相对危险度（RR）为效应指标，连续型资料采用均数差（MD）为效应指标，各效应量均给出其点估计值和95%CI。Meta分析时采用符合方案（PP）数据进行分析。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析（检验水准为α=0.1），同时结合I2定量判断异质性的大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析 [9]。发表偏倚采用失安全系数法定量分析。
2 结果
2.1 研究筛选过程的报告
初检索出相关文献3 676篇，最终纳入7个研究 [10-16]，共458例患者。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征及偏倚风险评价
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的偏倚风险评价
2.3 Meta分析结果
2.3.1 生活质量稳定率
共纳入3个研究 [10, 11, 16]。固定效应模型Meta分析结果显示，试验组的生活质量稳定率显著高于对照组，且差异有统计学意义[RR=0.76，95%CI（0.64，0.91），P=0.002]（图 2）。
图2
六君子汤加减联合对症支持治疗组与单纯对症支持治疗组患者生活质量稳定率比较的Meta分析
2.3.2 治疗后卡氏评分
共纳入4个研究 [12-15]。固定效应模型Meta分析结果显示，试验组的治疗后卡氏评分高于对照组，且差异有统计学意义[MD=4.47，95%CI（2.74，6.21），P＜0.000 01]（图 3）。
图3
六君子汤加减联合对症支持治疗组与单纯对症支持治疗组患者卡氏评分比较的Meta分析
2.3.3 中医证候有效率
共纳入4个研究 [10, 11, 14, 15]。固定效应模型Meta分析结果显示，试验组的中医证候有效率显著高于对照组，且差异有统计学意义[RR=0.70，95%CI（0.59，0.83），P＜0.000 1]（图 4）。
图4
六君子汤加减联合对症支持治疗组与单纯对症支持治疗组患者中医证候有效率比较的Meta分析
2.4 发表偏倚分析
本次Meta分析3个结局指标纳入研究数最多的仅4个，不适合作漏斗图，故计算失安全系数以定量分析发表偏倚情况。结果显示，中医证候有效率（Z=5.446，失安全系数=7.028，5k+10=30）和生活质量稳定率（Z=3.607，失安全系数=1.838，5k+10=25）两个指标均存在发表偏倚。
3 讨论
本系统评价共纳入7个RCT，458例患者。Meta分析结果显示，六君子汤加减联合对症支持治疗组在生活质量稳定率和中医证候有效率上较单纯对症支持治疗组分别高了30.7%和42.0%，在生活质量评分上较单纯对症支持治疗组高4.47分，说明六君子汤对于肝癌患者生活质量的改善及临床症状的缓解有效。中医药治疗肿瘤与化疗的机制完全不同，临床研究显示其不仅能局部治疗，而且能够改善和提高患者的生活质量，延长生命周期，在预防肿瘤发生、发展、复发、转移，改善生存质量及减少药物不良反应等方面均发挥着不可替代的作用 [14]。中医药具有多靶点，多环节的抗肿瘤效应，中医通过调整机体、平衡阴阳，预防和治疗由抗癌治疗引起的不良反应，提高机体免疫功能，改善生活质量 [17]。六君子汤中，党参、白术、茯苓、甘草益气健脾；半夏、陈皮理气和胃，降逆止呕。全方具有健脾理气，降逆止呕的功效。此方通补兼施，使脾气升发，运化正常，胃气和降，肝气条达，升降复常，则疾病自去。但本次Meta分析没有关注胃肠功能及免疫功能的疗效，这两方面可能是中医药的优势所在。
本系统评价的局限性：① 纳入研究数较少，且各指标纳入Meta分析的研究更少，不排除阴性结果的研究未发表的可能；② 纳入研究均存在较大偏倚风险，可能降低Meta分析结果的可靠性；③ 纳入研究的治疗时间不统一，使得纳入研究间可比性不理想，合并效应量有产生较大异质性的可能性，从而降低结果的可靠性；④ 目前国外重视对肿瘤药物的时间指标和瘤体缓解的效应评价，尤其重视对总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、无病生存期（DFS）等时间指标的评价。从近年来美国食品药品监督管理局（FDA）和欧盟医药产品管理机构（EMEA）批准的抗肿瘤新药及新增适应证的补充申请来看，主要的上市依据仍是对时间指标的考察 [18]。而本研究仅对生活质量指标进行了评价，未对有重要意义的时间指标和瘤体缓解指标进行评价，这在一定程度上降低了本研究的实用价值。
中医药对于不能够或者不愿意进行手术、放化疗、介入或者消融治疗的中晚期肝癌患者可能是一种较好的选择，尤其六君子汤在其中作用突出，应用广泛 [19]。然而，中医药临床研究的质量有待提高。有研究显示，研究设计的严谨程度和方法学质量对干预的效果评价会有直接的影响，RCT实施的各个环节都有可能产生偏倚 [20]。临床开展RCT，在方法学上应注意：① 提前注册，并按照CONSORT标准 [21]进行报告；② 随机分配和分配隐藏方法应充分，并正确地的实施盲法；③ 如实记录研究中的失访/退出病例数及其原因。
综上所述，当前证据表明，六君子汤加减可通过提高中晚期肝癌患者的生活质量稳定率、治疗后生活质量评分及中医证候有效率，从而改善患者的生活质量，减轻患者的临床症状，尤其适用于肝癌脾虚证患者。受纳入研究质量和数量所限，上述结论仍需开展更多高质量的RCT加以验证。
原发性肝癌是指原发于肝细胞或肝内胆管细胞的恶性肿瘤，是临床常见的恶性肿瘤之一，发病率为22/10万。我国每年约有13万患者死于该病，占全球肝癌患者死亡总数的42%。肝癌起病隐匿，恶性程度高，发展变化快，早期即有肝内播散，就诊时往往已进入中晚期，加之患者多合并肝硬化，因此，能获得手术治疗的病例仅占20% [1]。而对于中晚期患者无法耐受各种西医治疗时，中医药作为重要的治疗手段，可以改善患者症状，提高生存质量，延长生存期 [2]。中医学并无原发性肝癌的病名，根据其临床表现多属于“肝积”、“脾积”、“症瘕”、“积聚”、“黄疸”、“鼓胀”、“胁痛”、“肥气”、“癖黄”等范畴。肝癌本质属于本虚标实，治疗当以标本兼治，扶正祛邪为原则。其辨证可分为五型：气滞型、血瘀型、脾虚型、湿热型和阴虚型，其中对于典型脾虚型临床医生通常使用六君子汤治疗以健脾益气，扶正祛邪。有研究显示，六君子汤可以提高肝癌患者的生活质量，减轻其临床症状，但由于单个研究样本量较小，质量参差不齐，目前尚无确切结论。本研究旨在采用系统评价和Meta分析方法对六君子汤治疗肝癌对患者生活质量的影响进行综合评价，以期为临床决策提供参考。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
随机对照试验（RCT）。
1.1.2 研究对象
不适宜或不耐受或不愿意接受手术治疗、化学治疗、放射治疗、介入及消融治疗的中晚期原发性肝癌患者。肝癌临床分期参照原发性肝癌临床分期的推荐意见 [3]：早期（Ⅰ期）对应TNM分期中的Ⅰ、Ⅱ期；中期（Ⅱ期）对应TNM分期中的ⅢA期；晚期（Ⅲ期）对应TNM分期中的ⅢB、ⅣA、ⅣB期。
1.1.3 干预措施
试验组采用六君子汤加减联合对症支持治疗，对照组采用单纯对症支持治疗。六君子汤加减是指六君子汤更换（换或增或减）药味不超过6味，剂量不限，且不得变换君药。对症支持治疗是指给予葡醛内酯、肌苷、联苯双酯、维生素C、甲氰咪胍、维生素K4、普萘洛尔、人血白蛋白或血浆等支持治疗和阿片类药物缓解患者疼痛及针对腹胀、纳呆、胃肠道出血、腹水等对症处理 [4]。
1.1.4 结局指标
生活质量稳定率、治疗后卡氏评分、中医证候有效率。生活质量评价按照卡氏评分标准，增加≥ 10分为改善，减少≥ 10分为下降，无变化者为稳定 [5]。生活质量稳定率=（改善例数+稳定例数）/总例数×100%。中医证候评定按《中药新药临床研究指导原则》 [6]结合临床经验，选择胁痛、口干、胁痛、口苦、困倦、乏力、眩晕、心烦易怒、失眠、黄疸、食欲不振、恶心呕吐、腹胀、便干、便溏等15项临床症状作为观察指标进行症状分级及疗效评定，各单项症候评分和中医症候计分依据治疗前后积分变化情况评定。对于证候疗效，临床证候积分值下降≥ 2/3为显著改善，积分值下降≥ 1/3为部分改善，积分值下降＜1/3为无改善。中医证候有效率=（显著改善例数+部分改善例数）/总例数×100%。
1.1.5 排除标准
① 重复发表的文献；② 数据资料不全或数据有问题的文献。
1.2 检索策略
计算机检索MEDLINE、EMbase、SCI、The Cochrane Library（2014年第2期）、CBM、CNKI、VIP和WanFang Data数据库，搜集六君子汤治疗中晚期原发性肝癌的相关RCT，检索时限均为从建库至2014年7月。同时，采用以下补充检索策略：① 检索WHO国际临床试验注册平台、英国国家卫生部国家研究注册资料库（NHS R&D National Research Register，NRR）和ClinicalTrial.gov；② 与本领域专家、相关作者和厂家联系收集会议论文等灰色论文；③ 通过Google学术搜索在互联网查找相关文献 [7]。文献检索无语种限制。
检索采用自由词与主题词相结合的方式进行。中文检索词包括肝肿瘤、肝脏肿瘤、原发性肝癌、晚期原发性肝癌、中医治法、中医疗法、中草药、中药疗法、经方、中药治疗、中医药治疗、中医治疗、对照试验、临床试验等；英文检索词包括nondrug prescription、traditional Chinese medicine、classical prescription、Chinese herbal medicine、TCM therapy、Zhong Yi Xue、prescriptions、hepatic cancer、hepatocellular cancer、hepatic neoplasms、liver cell carcinoma、liver neoplasms、liver cancer等。以CBM为例，其具体检索策略见框1。
框 1 CBM检索策略
#1 对照试验 #2 临床观察 #3 #1 OR #2 #4 原发性肝癌 #5 肝肿瘤 #6 #4 OR#5 #7 中医药治疗 #8 中医疗法 #9 中药治疗 #10 经方 #11 #7 OR #8 OR #9 OR #10
1.3 文献筛选、资料提取与偏倚风险评价
由2位评价员独立筛选文献、提取资料和评价纳入研究的偏倚风险，如遇分歧，则讨论解决或交由第三方协助裁定，缺乏的资料尽量与原作者联系予以补充。采用自制的资料提取表提取资料，提取内容主要包括：① 纳入研究的基本信息，包括研究题目、第一作者、发表杂志及时间等；② 研究对象的基本特征，包括各组的样本数、年龄、性别和证型等；③ 干预措施的具体细节；④ 偏倚风险评价的关键要素；⑤ 所关注的结局指标和结果测量数据。
由2名评价员采用Cochrane系统评价员手册针对RCT的偏倚风险评估工具 [8]评价纳入研究的偏倚风险。
1.4 统计分析
采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件进行Meta分析。计数资料采用相对危险度（RR）为效应指标，连续型资料采用均数差（MD）为效应指标，各效应量均给出其点估计值和95%CI。Meta分析时采用符合方案（PP）数据进行分析。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析（检验水准为α=0.1），同时结合I2定量判断异质性的大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析 [9]。发表偏倚采用失安全系数法定量分析。
2 结果
2.1 研究筛选过程的报告
初检索出相关文献3 676篇，最终纳入7个研究 [10-16]，共458例患者。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征及偏倚风险评价
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的偏倚风险评价
2.3 Meta分析结果
2.3.1 生活质量稳定率
共纳入3个研究 [10, 11, 16]。固定效应模型Meta分析结果显示，试验组的生活质量稳定率显著高于对照组，且差异有统计学意义[RR=0.76，95%CI（0.64，0.91），P=0.002]（图 2）。
图2
六君子汤加减联合对症支持治疗组与单纯对症支持治疗组患者生活质量稳定率比较的Meta分析
2.3.2 治疗后卡氏评分
共纳入4个研究 [12-15]。固定效应模型Meta分析结果显示，试验组的治疗后卡氏评分高于对照组，且差异有统计学意义[MD=4.47，95%CI（2.74，6.21），P＜0.000 01]（图 3）。
图3
六君子汤加减联合对症支持治疗组与单纯对症支持治疗组患者卡氏评分比较的Meta分析
2.3.3 中医证候有效率
共纳入4个研究 [10, 11, 14, 15]。固定效应模型Meta分析结果显示，试验组的中医证候有效率显著高于对照组，且差异有统计学意义[RR=0.70，95%CI（0.59，0.83），P＜0.000 1]（图 4）。
图4
六君子汤加减联合对症支持治疗组与单纯对症支持治疗组患者中医证候有效率比较的Meta分析
2.4 发表偏倚分析
本次Meta分析3个结局指标纳入研究数最多的仅4个，不适合作漏斗图，故计算失安全系数以定量分析发表偏倚情况。结果显示，中医证候有效率（Z=5.446，失安全系数=7.028，5k+10=30）和生活质量稳定率（Z=3.607，失安全系数=1.838，5k+10=25）两个指标均存在发表偏倚。
3 讨论
本系统评价共纳入7个RCT，458例患者。Meta分析结果显示，六君子汤加减联合对症支持治疗组在生活质量稳定率和中医证候有效率上较单纯对症支持治疗组分别高了30.7%和42.0%，在生活质量评分上较单纯对症支持治疗组高4.47分，说明六君子汤对于肝癌患者生活质量的改善及临床症状的缓解有效。中医药治疗肿瘤与化疗的机制完全不同，临床研究显示其不仅能局部治疗，而且能够改善和提高患者的生活质量，延长生命周期，在预防肿瘤发生、发展、复发、转移，改善生存质量及减少药物不良反应等方面均发挥着不可替代的作用 [14]。中医药具有多靶点，多环节的抗肿瘤效应，中医通过调整机体、平衡阴阳，预防和治疗由抗癌治疗引起的不良反应，提高机体免疫功能，改善生活质量 [17]。六君子汤中，党参、白术、茯苓、甘草益气健脾；半夏、陈皮理气和胃，降逆止呕。全方具有健脾理气，降逆止呕的功效。此方通补兼施，使脾气升发，运化正常，胃气和降，肝气条达，升降复常，则疾病自去。但本次Meta分析没有关注胃肠功能及免疫功能的疗效，这两方面可能是中医药的优势所在。
本系统评价的局限性：① 纳入研究数较少，且各指标纳入Meta分析的研究更少，不排除阴性结果的研究未发表的可能；② 纳入研究均存在较大偏倚风险，可能降低Meta分析结果的可靠性；③ 纳入研究的治疗时间不统一，使得纳入研究间可比性不理想，合并效应量有产生较大异质性的可能性，从而降低结果的可靠性；④ 目前国外重视对肿瘤药物的时间指标和瘤体缓解的效应评价，尤其重视对总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、无病生存期（DFS）等时间指标的评价。从近年来美国食品药品监督管理局（FDA）和欧盟医药产品管理机构（EMEA）批准的抗肿瘤新药及新增适应证的补充申请来看，主要的上市依据仍是对时间指标的考察 [18]。而本研究仅对生活质量指标进行了评价，未对有重要意义的时间指标和瘤体缓解指标进行评价，这在一定程度上降低了本研究的实用价值。
中医药对于不能够或者不愿意进行手术、放化疗、介入或者消融治疗的中晚期肝癌患者可能是一种较好的选择，尤其六君子汤在其中作用突出，应用广泛 [19]。然而，中医药临床研究的质量有待提高。有研究显示，研究设计的严谨程度和方法学质量对干预的效果评价会有直接的影响，RCT实施的各个环节都有可能产生偏倚 [20]。临床开展RCT，在方法学上应注意：① 提前注册，并按照CONSORT标准 [21]进行报告；② 随机分配和分配隐藏方法应充分，并正确地的实施盲法；③ 如实记录研究中的失访/退出病例数及其原因。
综上所述，当前证据表明，六君子汤加减可通过提高中晚期肝癌患者的生活质量稳定率、治疗后生活质量评分及中医证候有效率，从而改善患者的生活质量，减轻患者的临床症状，尤其适用于肝癌脾虚证患者。受纳入研究质量和数量所限，上述结论仍需开展更多高质量的RCT加以验证。
