引用本文： 李向莲, 唐雪莉, 李幼平, 李萃萃, 张小红. EGFR-TKI与化疗比较一线治疗晚期非小细胞肺癌有效性和安全性的系统评价. 中国循证医学杂志, 2016, 16(2): 191-199. doi: 10.7507/1672-2531.20160031 复制
肺癌居全球恶性肿瘤之首，发病率和死亡率居高不下，给社会造成重大疾病负担和经济负担 [1]。80%的肺癌患者确诊时已是晚期，多数失去手术机会，药物治疗成为主要手段。非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌85%，晚期NSCLC若不治疗，中位生存期仅为4～5个月，1年生存率<10% [2]。含铂双药化疗是经典的一线治疗方案，各方案间疗效无明显差异，但总有效率仅25%～35% [3, 4]，严重毒副反应明显影响患者生存质量 [5]。
表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）是治疗晚期NSCLC患者中最重要的一类靶向药物，包括第一代TKI（吉非替尼、厄洛替尼及我国自主研发的埃克替尼）和第二代TKI（阿法替尼）。吉非替尼、厄洛替尼已被多国指南 [6-10]推荐用于晚期患者。本研究旨在采用相同评价和Meta分析方法，对EGFR-TKI与含铂双药化疗一线治疗晚期NSCLC的疗效和安全性进行综合评价，以期为临床合理使用EFGR-TKI提供决策依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
随机对照试验（RCT）。
1.1.2 研究对象
未接受过化疗或EGFR-TKI治疗的ⅢB-Ⅳ期局部或术后复NSCLC患者。排除患者合并小细胞肺癌或其他恶性肿瘤、肝肾功能损伤者，前期接受过EGFR-TKI药物或作用于EGFR或其激酶的抑制剂。
1.1.3 干预措施
试验组采用EGFR-TKI（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼）一线治疗晚期NSCLC。对照组采用含铂双药化疗（卡铂/顺铂+第三代细胞毒性药物）一线治疗晚期NSCLC。
1.1.4 结局指标
① 有效性：无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、客观反应率（ORR）和生存质量（QoL）。② 安全性：常见3～4级不良反应（便秘、腹泻、恶心、皮疹、中性粒细胞减少、白细胞减少、血小板减少、贫血等），罕见不良反应（间质性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）和5级不良反应（治疗相关性死亡）（据国际癌症研究所癌症常见毒性标准，NCI-CTC） [11]。
1.1.5 排除标准
① Ⅰ期临床试验；② 重复发表的文献。
1.2 检索策略
计算机检索PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2015年第1期）、CBM、CNKI、VIP和WanFang Data，搜集EGFR-TKI对比化疗药一线治疗晚期NSCLC的相关RCT，检索时限均为从建库至2015年3月。此外，追溯纳入文献的参考文献，以补充获取相关文献。英文检索词包括gefitinib、erlotinib、icotinib、afatini、tyrosine kinase inhibitors、non-small cell lung cancer、randomization；中文检索词包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、酪氨酸激酶抑制剂、非小细胞肺癌、随机化等。以PubMed为例，其具体检索策略见框1。
框 1 PubMed 检索策略
“lung”[mh]) OR “lung”[tiab] “non small cell”[tiab] “carcinoma*”[mh] OR “neoplasm*”[mh]) OR “cancer*” [tiab] OR “tumor*”[tiab] OR “tumour*”[tiab] #1 AND #2 AND #3 “carcinoma, non small cell lung”[mh] “nsclc”[tiab] #6 OR #5 OR #4 “gefitinib” or “iressa” or “ZD1839” or “erlotinib” or “tarceva” or “icotinib” or “afatini” or “BIBW2992” or “tyrosine kinase inhibitors” or “EGFR-TKI”[tiab] randomized controlled trial [pt] OR controlled clinical trial [pt] OR randomized [tiab] OR placebo [tiab] OR clinical trials as topic [mesh: noexp] OR randomly [tiab] OR trial [ti] animals [mh] NOT humans [mh] #9 NOT #10 #11 AND #8 AND #7
1.3 文献筛选及资料提取
由两名评价员（李向莲、唐雪莉）独立筛选文献，提取资料并交叉核对，如遇分歧则咨询第三方协助判断，缺乏的资料尽量与作者联系予以补充，文献筛选时首先阅读文题和摘要，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读全文，以确定最终是否纳入。资料提取内容主要包括：① 纳入研究的基本信息，包括试验名称、试验地点、发表年份；受试者特征（数量、年龄、性别、肿瘤分期、PS评分）。② 干预措施（EGFR-TKI单药剂量）的具体细节。③ 结局指标：PFS和OS的风险比（hazard ratios，HR）及95%CI，中位PFS和中位OS，肿瘤客观反应率（包括完全反缓解率和部分缓解率）。因生存质量的报道形式多样，如果原始研究可获得相关量表评估得分、症状改善/恶化时间或病例数等均提取。提取每组不良反应的发生病例数。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由两名评价员（李向莲、唐雪莉）采用Cochrane手册针对RCT的偏倚风险评估工具 [12]评价纳入研究的偏倚风险。
1.5 统计分析
采用RevMan 5.2软件进行Meta分析。对生存资料（PFS和OS）的HR及95%CI做log HR和标准误（SE）转换，采用HR为统计量，以倒方差（generic inverse variance）法进行Meta分析。计数资料（ORR、生存质量改善率和不良反应发生率）采用相对危险度（relative risk，RR）为效应指标，以二分类（Dichotomous）数据类型进行Meta分析。各研究结果间的异质性采用I2进行分析，考虑各研究间不可避免地存在异质性，本研究均采用随机效应模型合并数据。对中位PFS、中位OS和不能合并的生存资料数据采用描述性分析。
2 结果
2.1 文献检索结果
初检出相关文献1 315篇，经逐层筛选后，最终纳入17篇文献 [13-29]，包括9个RCT。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
*：同一个RCT 的多个结果在不同时间、不同作者的多篇报道，只算1 个RCT，并提取最新数据。
2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的偏倚风险评价
2.3 Meta分析结果
2.3.1 无进展生存期（PFS）
9个RCT [13-29]报告了无进展生存期。随机效应模型Meta分析结果显示，在EGFR突变阳性人群中，EGFR-TKI组患者的无进展生存期明显长于化疗组［HR=0.41，95%CI（0.31，0.54），P<0.000 01］。在EGFR野生型［HR=2.14，95%CI（1.54，2.98），P<0.000 01］和未经EGFR基因筛选人群中［HR=1.52，95%CI（1.32，1.75），P<0.000 01］，化疗组患者的无进展生存期均长于EGFR-TKI组（图 2）。
图2
EGFR-TKI组与化疗组PFS比较的Meta分析
2.3.2 总生存期（OS）
9个RCT [13-29]报告了总生存期。随机效应模型Meta分析结果显示，无论在EGFR突变阳性人群［HR=1.04，95%CI（0.88，1.24），P=0.62］、EGFR野生型人群［HR=1.21，95%CI（0.99，1.49），P=0.06］，还是未经EGFR基因筛选随机入组人群［HR=1.36，95%CI（0.99，1.86），P=0.06］，EGFR-TKI与化疗一线治疗晚期NSCLC患者的总生存期无明显差异（图 3）。
图3
EGFR-TKI组与化疗组OS比较的Meta分析
2.3.3 客观反应率（ORR）
8个RCT [13-29]报告了客观反应率。随机效应模型Meta分析结果显示，对于EGFR突变阳性人群，EGFR-TKI组的客观反应率明显高于化疗组［RR=2.23，95%CI（1.73，2.87），P<0.000 01］。但对于EGFR野生型人群［RR=0.05，95%CI（0.01，0.34），P=0.003］和未经EGFR基因筛选随机入组人群［RR=0.28，95%CI（0.21，0.37），P<0.000 01］，化疗组客观反应率均高于EGFR-TKI组（图 4）。
图4
EGFR-TKI组与化疗组ORR比较的Meta分析
2.3.4 生存质量（QoL）
3个研究 [18, 23, 29]报告了QoL改善率。其中2个研究 [18, 23]报告了TOI（Trial Outcome Index）改善率、LCS（Lung Cancer Subscale）改善率、总FACT-L（Total Functional Assessment of Cancer Therapy-Lung）改善率结果。Meta分析结果显示：EGFR突变阳性人群中（2个RCT [18, 23]），EGFR-TKI组生存质量改善优于化疗组；EGFR野生型人群中（1个RCT [18]），化疗组生存质量改善情况优于EGFR-TKI组。1个研究 [29]报告了阿法替尼与化疗相比延迟了患者出现咳嗽［HR=0.60，95%CI（0.41，0.87）］和呼吸困难［HR=0.68，95%CI（0.50，0.93）］的症状，通过量表评分等比较，最终显示阿法替尼对咳嗽和呼吸困难的控制更好，同时随时间推移显示出更好的改善生存质量优势（表 3）。
表3
EGFR-TKI组与化疗组生活质量和症状改善比较的Meta分析
2.3.5 不良反应
所有研究均报告了安全性数据，Meta分析结果发现，EGFR-TKI组的腹泻发生率［RR=3.81，95%CI（2.15，6.76），P<0.001］、皮疹发生率［RR=8.14，95%CI（3.55，18.68），P<0.001］和间质性肺病发生率［RR=2.35，95%CI（1.64，4.79），P=0.02］均高于化疗组；而中心粒细胞减少发生率和贫血发生率低于化疗组。两组的治疗相关致死率差异无统计学意义［RR=1.36，95%CI（0.80，2.31），P=0.25］（表 4）。
表4
EGFR-TKI组与化疗组不良反应发生率比较的Meta分析
3 讨论
肺癌已成为危害人类健康的重大疾病之一，仅2012年全球新增肺癌患者180万例，占癌症总发生数的12.9%；死亡159万，占癌症总死亡数的19.4% [30]。EGFR-TKI是治疗晚期NSCLC的靶向药物中最重要的一类，通过竞争性与EGFR胞浆内酪氨酸激酶ATP结合位点结合，特异性抑制受体自身磷酸化及下游信号分子活化，阻止肿瘤细胞增长、诱导凋亡 [31]。EGFR作为EGFR-TKI治疗晚期NSCLC患者疗效的预测基因，在治疗前先检测EGFR基因状态，根据基因类型选择合理药物治疗正确的人群尤为重要。这与目前指南推荐意见相符。对未经EGFR基因筛选的患者及EGFR野生型患者，目前证据不支持使用EGFR-TKI替代化疗。但在实际临床实践过程中，由于检测设备和检测条件的高要求、高费用等问题，很多患者无条件常规接受EGFR基因的常规检测，尤其在欠发达国家，大部分患者在治疗前EGFR突变状态未知。所以面对这部分人群如何选择正确高效的方案还面临困难。已有研究者对EGFR-TKI序贯联合化疗治疗晚期NSCLC患者展开研究 [32]，并取得满意效果。目前有研究发现EGFR基因突变存在异质性，其突变状态在治疗过程中可能动态变化，即使是治疗前检查为EGFR突变阳性的患者在治疗过程中对EGFR-TKI敏感性也存在差异 [33]。甚至有研究显示部分EGFR野生型患者接受TKI治疗后可达部分缓解 [10]。这可能与EGFR基因状态动态变化相关，所以在治疗过程中多次检测EGFR突变状态也许有必要。若仅将一次EGFR基因检测作为使用EGFR-TKI的标准，一些潜在获益人群可能失去获得EGFR-TKI治疗的机会。如何准确、高效地利用EGFR-TKI治疗晚期NSCLC还存在很多挑战。
本研究结果表明：对于EGFR突变阳性的患者接受EGFR-TKI治疗与化疗相比，虽两组OS获益相似，但EGFR-TKI治疗组患者的PFS、ORR和QoL改善明显优于化疗；对于EGFR野生型患者的PFS、ORR和QoL结果不及标准一线化疗，两组OS比较结果与化疗相当。对于未经EGFR基因筛选，随机入组的患者从EGFR-TKI治疗中获益不及化疗，PFS和ORR结果均不及标准一线化疗，OS结果EGFR-TKI组与化疗组相当。在安全性方面，对所有患者EGFR-TKI导致的腹泻、皮疹、ILD的发生率高于化疗组；但对患者影响最大的血液系统毒性（中性粒细胞减少、贫血）发生率明显低于化疗组。从总体看使用EGFR-TKI的患者有更好的耐受性。EGFR-TKI导致ILD的发生率有高于化疗的趋势，ILD一旦发生会增加死亡风险，需立即停药，故在治疗过程中需早期有效管理。基于上述结果，我们发现：① EGFR-TKI对患者OS的改善不优于化疗，即使是对EGFR突变阳性的患者。这可能因OS容易受交叉治疗或后续治疗的影响，且需要随访时间较长，NEJ002、First-SIGNAL、LUX-Lung 3和EURTAC共4个研究均表示因OS需随访时间较长，目前数据尚不成熟，最新数据在继续随访中。② 这些研究进行过程中化疗组大部分疾病进展患者或有截尾数据的患者后期均接受了EGFR-TKI治疗，EGFR-TKI组也有相当部分患者接受了含铂双药化疗治疗，可能造成混杂偏倚风险，尤其影响OS的评估。PFS因不受交叉治疗或后续治疗的混杂影响，更能反映当前治疗影响肿瘤生长的净效应，这也是本研究更关注的主要结局指标。③ 所有研究对研究者或受试者均未采用盲法，但考虑肿瘤临床试验的特殊性和伦理性，我们认为此偏倚风险不可避免，对本研究结果的影响较小。
本研究的局限性：因各亚组研究数均<10个，故本研究未评估发表偏倚风险。在一些亚组分析中，异质性分析显示I2>50%，可能是因为：① 样本量大小不同；② 人群特征存在差异；③ 干预措施同属EGFR-TKI类药，但具体药物间可能存在疗效差异；④ 对照组标准一线含铂双药化疗方案的具体组合有差异。因这些研究间不可避免的异质性，故本研究的所有数据合并均采用随机效应模型。因肿瘤临床试验的特殊性，治疗过程中不可避免地存在交叉用药现象，结果分析可能受混杂偏倚风险的影响。EGFR突变可能与人种、性别、吸烟量等因素相关，本研究暂未对这些因素作进一步分层分析。我们仅纳入了以中、英文发表的文献，可能会丢失其他语种发表的文献。
综上所述，当前证据表明，EGFR-TKI一线治疗EGFR突变阳性的晚期NSCLC显示出明显优势，且可明显减少不良反应。受纳入研究数量和质量的限制，上述结论尚需开展更多高质量的研究予以验证。
肺癌居全球恶性肿瘤之首，发病率和死亡率居高不下，给社会造成重大疾病负担和经济负担 [1]。80%的肺癌患者确诊时已是晚期，多数失去手术机会，药物治疗成为主要手段。非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌85%，晚期NSCLC若不治疗，中位生存期仅为4～5个月，1年生存率<10% [2]。含铂双药化疗是经典的一线治疗方案，各方案间疗效无明显差异，但总有效率仅25%～35% [3, 4]，严重毒副反应明显影响患者生存质量 [5]。
表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）是治疗晚期NSCLC患者中最重要的一类靶向药物，包括第一代TKI（吉非替尼、厄洛替尼及我国自主研发的埃克替尼）和第二代TKI（阿法替尼）。吉非替尼、厄洛替尼已被多国指南 [6-10]推荐用于晚期患者。本研究旨在采用相同评价和Meta分析方法，对EGFR-TKI与含铂双药化疗一线治疗晚期NSCLC的疗效和安全性进行综合评价，以期为临床合理使用EFGR-TKI提供决策依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
随机对照试验（RCT）。
1.1.2 研究对象
未接受过化疗或EGFR-TKI治疗的ⅢB-Ⅳ期局部或术后复NSCLC患者。排除患者合并小细胞肺癌或其他恶性肿瘤、肝肾功能损伤者，前期接受过EGFR-TKI药物或作用于EGFR或其激酶的抑制剂。
1.1.3 干预措施
试验组采用EGFR-TKI（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼）一线治疗晚期NSCLC。对照组采用含铂双药化疗（卡铂/顺铂+第三代细胞毒性药物）一线治疗晚期NSCLC。
1.1.4 结局指标
① 有效性：无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、客观反应率（ORR）和生存质量（QoL）。② 安全性：常见3～4级不良反应（便秘、腹泻、恶心、皮疹、中性粒细胞减少、白细胞减少、血小板减少、贫血等），罕见不良反应（间质性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）和5级不良反应（治疗相关性死亡）（据国际癌症研究所癌症常见毒性标准，NCI-CTC） [11]。
1.1.5 排除标准
① Ⅰ期临床试验；② 重复发表的文献。
1.2 检索策略
计算机检索PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2015年第1期）、CBM、CNKI、VIP和WanFang Data，搜集EGFR-TKI对比化疗药一线治疗晚期NSCLC的相关RCT，检索时限均为从建库至2015年3月。此外，追溯纳入文献的参考文献，以补充获取相关文献。英文检索词包括gefitinib、erlotinib、icotinib、afatini、tyrosine kinase inhibitors、non-small cell lung cancer、randomization；中文检索词包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、酪氨酸激酶抑制剂、非小细胞肺癌、随机化等。以PubMed为例，其具体检索策略见框1。
框 1 PubMed 检索策略
“lung”[mh]) OR “lung”[tiab] “non small cell”[tiab] “carcinoma*”[mh] OR “neoplasm*”[mh]) OR “cancer*” [tiab] OR “tumor*”[tiab] OR “tumour*”[tiab] #1 AND #2 AND #3 “carcinoma, non small cell lung”[mh] “nsclc”[tiab] #6 OR #5 OR #4 “gefitinib” or “iressa” or “ZD1839” or “erlotinib” or “tarceva” or “icotinib” or “afatini” or “BIBW2992” or “tyrosine kinase inhibitors” or “EGFR-TKI”[tiab] randomized controlled trial [pt] OR controlled clinical trial [pt] OR randomized [tiab] OR placebo [tiab] OR clinical trials as topic [mesh: noexp] OR randomly [tiab] OR trial [ti] animals [mh] NOT humans [mh] #9 NOT #10 #11 AND #8 AND #7
1.3 文献筛选及资料提取
由两名评价员（李向莲、唐雪莉）独立筛选文献，提取资料并交叉核对，如遇分歧则咨询第三方协助判断，缺乏的资料尽量与作者联系予以补充，文献筛选时首先阅读文题和摘要，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读全文，以确定最终是否纳入。资料提取内容主要包括：① 纳入研究的基本信息，包括试验名称、试验地点、发表年份；受试者特征（数量、年龄、性别、肿瘤分期、PS评分）。② 干预措施（EGFR-TKI单药剂量）的具体细节。③ 结局指标：PFS和OS的风险比（hazard ratios，HR）及95%CI，中位PFS和中位OS，肿瘤客观反应率（包括完全反缓解率和部分缓解率）。因生存质量的报道形式多样，如果原始研究可获得相关量表评估得分、症状改善/恶化时间或病例数等均提取。提取每组不良反应的发生病例数。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由两名评价员（李向莲、唐雪莉）采用Cochrane手册针对RCT的偏倚风险评估工具 [12]评价纳入研究的偏倚风险。
1.5 统计分析
采用RevMan 5.2软件进行Meta分析。对生存资料（PFS和OS）的HR及95%CI做log HR和标准误（SE）转换，采用HR为统计量，以倒方差（generic inverse variance）法进行Meta分析。计数资料（ORR、生存质量改善率和不良反应发生率）采用相对危险度（relative risk，RR）为效应指标，以二分类（Dichotomous）数据类型进行Meta分析。各研究结果间的异质性采用I2进行分析，考虑各研究间不可避免地存在异质性，本研究均采用随机效应模型合并数据。对中位PFS、中位OS和不能合并的生存资料数据采用描述性分析。
2 结果
2.1 文献检索结果
初检出相关文献1 315篇，经逐层筛选后，最终纳入17篇文献 [13-29]，包括9个RCT。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
*：同一个RCT 的多个结果在不同时间、不同作者的多篇报道，只算1 个RCT，并提取最新数据。
2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的偏倚风险评价
2.3 Meta分析结果
2.3.1 无进展生存期（PFS）
9个RCT [13-29]报告了无进展生存期。随机效应模型Meta分析结果显示，在EGFR突变阳性人群中，EGFR-TKI组患者的无进展生存期明显长于化疗组［HR=0.41，95%CI（0.31，0.54），P<0.000 01］。在EGFR野生型［HR=2.14，95%CI（1.54，2.98），P<0.000 01］和未经EGFR基因筛选人群中［HR=1.52，95%CI（1.32，1.75），P<0.000 01］，化疗组患者的无进展生存期均长于EGFR-TKI组（图 2）。
图2
EGFR-TKI组与化疗组PFS比较的Meta分析
2.3.2 总生存期（OS）
9个RCT [13-29]报告了总生存期。随机效应模型Meta分析结果显示，无论在EGFR突变阳性人群［HR=1.04，95%CI（0.88，1.24），P=0.62］、EGFR野生型人群［HR=1.21，95%CI（0.99，1.49），P=0.06］，还是未经EGFR基因筛选随机入组人群［HR=1.36，95%CI（0.99，1.86），P=0.06］，EGFR-TKI与化疗一线治疗晚期NSCLC患者的总生存期无明显差异（图 3）。
图3
EGFR-TKI组与化疗组OS比较的Meta分析
2.3.3 客观反应率（ORR）
8个RCT [13-29]报告了客观反应率。随机效应模型Meta分析结果显示，对于EGFR突变阳性人群，EGFR-TKI组的客观反应率明显高于化疗组［RR=2.23，95%CI（1.73，2.87），P<0.000 01］。但对于EGFR野生型人群［RR=0.05，95%CI（0.01，0.34），P=0.003］和未经EGFR基因筛选随机入组人群［RR=0.28，95%CI（0.21，0.37），P<0.000 01］，化疗组客观反应率均高于EGFR-TKI组（图 4）。
图4
EGFR-TKI组与化疗组ORR比较的Meta分析
2.3.4 生存质量（QoL）
3个研究 [18, 23, 29]报告了QoL改善率。其中2个研究 [18, 23]报告了TOI（Trial Outcome Index）改善率、LCS（Lung Cancer Subscale）改善率、总FACT-L（Total Functional Assessment of Cancer Therapy-Lung）改善率结果。Meta分析结果显示：EGFR突变阳性人群中（2个RCT [18, 23]），EGFR-TKI组生存质量改善优于化疗组；EGFR野生型人群中（1个RCT [18]），化疗组生存质量改善情况优于EGFR-TKI组。1个研究 [29]报告了阿法替尼与化疗相比延迟了患者出现咳嗽［HR=0.60，95%CI（0.41，0.87）］和呼吸困难［HR=0.68，95%CI（0.50，0.93）］的症状，通过量表评分等比较，最终显示阿法替尼对咳嗽和呼吸困难的控制更好，同时随时间推移显示出更好的改善生存质量优势（表 3）。
表3
EGFR-TKI组与化疗组生活质量和症状改善比较的Meta分析
2.3.5 不良反应
所有研究均报告了安全性数据，Meta分析结果发现，EGFR-TKI组的腹泻发生率［RR=3.81，95%CI（2.15，6.76），P<0.001］、皮疹发生率［RR=8.14，95%CI（3.55，18.68），P<0.001］和间质性肺病发生率［RR=2.35，95%CI（1.64，4.79），P=0.02］均高于化疗组；而中心粒细胞减少发生率和贫血发生率低于化疗组。两组的治疗相关致死率差异无统计学意义［RR=1.36，95%CI（0.80，2.31），P=0.25］（表 4）。
表4
EGFR-TKI组与化疗组不良反应发生率比较的Meta分析
3 讨论
肺癌已成为危害人类健康的重大疾病之一，仅2012年全球新增肺癌患者180万例，占癌症总发生数的12.9%；死亡159万，占癌症总死亡数的19.4% [30]。EGFR-TKI是治疗晚期NSCLC的靶向药物中最重要的一类，通过竞争性与EGFR胞浆内酪氨酸激酶ATP结合位点结合，特异性抑制受体自身磷酸化及下游信号分子活化，阻止肿瘤细胞增长、诱导凋亡 [31]。EGFR作为EGFR-TKI治疗晚期NSCLC患者疗效的预测基因，在治疗前先检测EGFR基因状态，根据基因类型选择合理药物治疗正确的人群尤为重要。这与目前指南推荐意见相符。对未经EGFR基因筛选的患者及EGFR野生型患者，目前证据不支持使用EGFR-TKI替代化疗。但在实际临床实践过程中，由于检测设备和检测条件的高要求、高费用等问题，很多患者无条件常规接受EGFR基因的常规检测，尤其在欠发达国家，大部分患者在治疗前EGFR突变状态未知。所以面对这部分人群如何选择正确高效的方案还面临困难。已有研究者对EGFR-TKI序贯联合化疗治疗晚期NSCLC患者展开研究 [32]，并取得满意效果。目前有研究发现EGFR基因突变存在异质性，其突变状态在治疗过程中可能动态变化，即使是治疗前检查为EGFR突变阳性的患者在治疗过程中对EGFR-TKI敏感性也存在差异 [33]。甚至有研究显示部分EGFR野生型患者接受TKI治疗后可达部分缓解 [10]。这可能与EGFR基因状态动态变化相关，所以在治疗过程中多次检测EGFR突变状态也许有必要。若仅将一次EGFR基因检测作为使用EGFR-TKI的标准，一些潜在获益人群可能失去获得EGFR-TKI治疗的机会。如何准确、高效地利用EGFR-TKI治疗晚期NSCLC还存在很多挑战。
本研究结果表明：对于EGFR突变阳性的患者接受EGFR-TKI治疗与化疗相比，虽两组OS获益相似，但EGFR-TKI治疗组患者的PFS、ORR和QoL改善明显优于化疗；对于EGFR野生型患者的PFS、ORR和QoL结果不及标准一线化疗，两组OS比较结果与化疗相当。对于未经EGFR基因筛选，随机入组的患者从EGFR-TKI治疗中获益不及化疗，PFS和ORR结果均不及标准一线化疗，OS结果EGFR-TKI组与化疗组相当。在安全性方面，对所有患者EGFR-TKI导致的腹泻、皮疹、ILD的发生率高于化疗组；但对患者影响最大的血液系统毒性（中性粒细胞减少、贫血）发生率明显低于化疗组。从总体看使用EGFR-TKI的患者有更好的耐受性。EGFR-TKI导致ILD的发生率有高于化疗的趋势，ILD一旦发生会增加死亡风险，需立即停药，故在治疗过程中需早期有效管理。基于上述结果，我们发现：① EGFR-TKI对患者OS的改善不优于化疗，即使是对EGFR突变阳性的患者。这可能因OS容易受交叉治疗或后续治疗的影响，且需要随访时间较长，NEJ002、First-SIGNAL、LUX-Lung 3和EURTAC共4个研究均表示因OS需随访时间较长，目前数据尚不成熟，最新数据在继续随访中。② 这些研究进行过程中化疗组大部分疾病进展患者或有截尾数据的患者后期均接受了EGFR-TKI治疗，EGFR-TKI组也有相当部分患者接受了含铂双药化疗治疗，可能造成混杂偏倚风险，尤其影响OS的评估。PFS因不受交叉治疗或后续治疗的混杂影响，更能反映当前治疗影响肿瘤生长的净效应，这也是本研究更关注的主要结局指标。③ 所有研究对研究者或受试者均未采用盲法，但考虑肿瘤临床试验的特殊性和伦理性，我们认为此偏倚风险不可避免，对本研究结果的影响较小。
本研究的局限性：因各亚组研究数均<10个，故本研究未评估发表偏倚风险。在一些亚组分析中，异质性分析显示I2>50%，可能是因为：① 样本量大小不同；② 人群特征存在差异；③ 干预措施同属EGFR-TKI类药，但具体药物间可能存在疗效差异；④ 对照组标准一线含铂双药化疗方案的具体组合有差异。因这些研究间不可避免的异质性，故本研究的所有数据合并均采用随机效应模型。因肿瘤临床试验的特殊性，治疗过程中不可避免地存在交叉用药现象，结果分析可能受混杂偏倚风险的影响。EGFR突变可能与人种、性别、吸烟量等因素相关，本研究暂未对这些因素作进一步分层分析。我们仅纳入了以中、英文发表的文献，可能会丢失其他语种发表的文献。
综上所述，当前证据表明，EGFR-TKI一线治疗EGFR突变阳性的晚期NSCLC显示出明显优势，且可明显减少不良反应。受纳入研究数量和质量的限制，上述结论尚需开展更多高质量的研究予以验证。
