引用本文： 王婷, 陈小艳, 翁鸿, 曾宪涛, 李胜, 陶珍霞, 王行环. Survivin蛋白表达与中国人群前列腺癌风险相关性的Meta分析. 中国循证医学杂志, 2016, 16(3): 270-277. doi: 10.7507/1672-2531.20160044 复制
前列腺癌是高居欧美发达国家男性死亡率第二位的恶性肿瘤，2012年前列腺癌新发病例达110万 [1]。近年来，随着经济的发展，我国人群社会生活结构、饮食结构及人口年龄结构逐渐改变，前列腺癌在我国的发病率有显著上升趋势 [2]。但目前为止，前列腺癌的确切病因尚未阐明，其发病可能与种族、遗传、年龄、性激素、基因、环境、生活方式及炎症等因素有关 [2-6]。
Survivin是近年来发现的凋亡抑制蛋白家族中的一员，但它与同家族其他成员有较大差别。Survivin具有明显的细胞选择性，并在大多数肿瘤细胞中均有不同程度的表达，故Survivin蛋白表达可能参与癌症的发生、发展及转移 [7-9]。但其在前列腺癌中的表达及作用，现有研究结论并不一致。考虑到种族因素对前列腺癌的影响，本研究拟聚焦于中国人群进行研究，并采用Meta分析的方法对当前的证据进行全面分析 [10-12]，以期为前列腺癌的诊断、治疗和预后提供更加精确的循证医学参考。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
病例-对照研究。
1.1.2 研究对象
研究对象为中国人群，且经临床明确诊断为前列腺癌或前列腺增生的患者。
1.1.3 暴露因素
Survivin蛋白表达。
1.1.4 结局指标
Survivin蛋白的表达量。
1.1.5 排除标准
① 重复发表的文献；② 研究数据不全，经联系作者也无法获得者；③ 非中、英文文献。
1.2 文献检索策略
计算机检索PubMed、EMbase、CBM、CNKI、VIP和WanFang Data数据库，搜集有关Survivin蛋白表达与中国人群前列腺癌及其不同临床病理特征相关性的病例-对照研究，检索时限均为从建库至2015年11月。同时，手检纳入文献的参考文献。检索采取主题词与自由词相结合的方式，英文检索词包括prostate cancer、prostate neoplasm、Survivin、expression、Chinese；中文检索词包括前列腺癌、Survivin、蛋白表达。以PubMed为例，具体检索策略见框1。
框 1 PubMed检索策略
#1 prostate cancer #2 prostate neoplasm #3 Survivin #4 expression #5 Chinese #6 #1 (OR #2) AND #3 AND #4 AND #5
1.3 文献筛选、资料提取与偏倚风险评价
由2位研究者独立进行文献筛选和资料提取，并交叉核对，若遇分歧则通过讨论解决或交由第三方协助裁定。采用自制的资料提取表提取资料，提取内容包括：① 纳入研究的基本信息，包括研究题目、第一作者、发表杂志及时间等；② 研究对象的基线特征，包括各组的样本量、Survivin蛋白表达情况、前列腺癌的病理学分级、Jewett-Whitmore-Prout（J-W-P）临床分期以及伴淋巴结转移情况等；③ 偏倚风险评价的关键要素。采用观察性研究质量评价工具NOS量表（Newcastle-Ottawa Scale）对纳入研究的偏倚风险进行评估 [13-15]。
1.4 统计分析
采用RevMan 5.3软件进行Meta分析 [16]。二分类资料采用比值比（OR）作为效应统计量，并计算其95%CI。采用Cochrane Q检验对纳入研究进行异质性检验（检验水准为α=0.1），同时结合I2定量判断异质性的大小 [17]。若P＞0.1，说明纳入研究间无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。Meta分析的检验水准为α=0.05。
2 结果
2.1 文献检索结果
初检出相关文献352篇，经过逐层筛选，最终纳入32个病例-对照研究 [18-49]，其中前列腺癌患者1 613例，前列腺增生患者708例，前列腺正常对照93例。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究基本特征与偏倚风险评价
见表 1。
表1
纳入研究基本特征及偏倚风险评价结果（例）
2.3 Meta分析结果
2.3.1 前列腺癌患与前列腺增生患者Survivin蛋白的表达比较
共纳入28个研究 [19-49]。随机效应模型Meta分析结果显示，前列腺癌患者的Survivin蛋白表达量显著高于前列腺增生患者，其差异有统计学意义[OR=32.95，95%CI（19.88，54.63），P＜0.000 01]（图 2）。
图2
前列腺癌患者与前列腺增生患者Survivin蛋白表达比较的Meta分析
2.3.2 前列腺癌患者与正常前列腺对照组Survivin蛋白的表达比较
共纳入8个研究 [18, 20, 21, 24, 30, 39, 42, 44]。固定效应模型Meta分析结果显示，前列腺癌患者的Survivin蛋白表达量显著高于对照组，其差异有统计学意义[OR=75.78，95%CI（26.97，212.98），P＜0.000 01]（图 3）。
图3
前列腺癌患者与正常前列腺对照组Survivin蛋白表达比较的Meta分析
2.3.3 前列腺癌中低分化组与高分化组Survivin蛋白的表达比较
共纳入28个研究 [19, 22-49]。随机效应模型Meta分析结果显示，中低分化组的Survivin蛋白表达量明显高于高分化组，其差异有统计学意义[OR=4.45，95%CI（3.13，6.32），P＜0.000 01]（图 4）。
图4
前列腺癌中低分化组与高分化组Survivin蛋白表达比较的Meta分析
2.3.4 前列腺癌J-W-P分期C+D期组与A+B期组Survivin蛋白的表达比较
共纳入18个研究 [18, 20-46]。随机效应模型Meta分析结果显示，C+D期组的Survivin蛋白表达量明显高于A+B期组，其差异有统计学意义[OR=5.42，95%CI（2.91，10.10），P＜0.000 01]（图 5）。
图5
前列腺癌C+D期组与A+B期组Survivin蛋白表达比较的Meta分析
2.3.5 前列腺癌伴淋巴结转移组与不伴淋巴结转移组Survivin蛋白的表达比较
共纳入12个研究 [18-20, 25, 32, 34, 37, 43, 45-47, 49]。随机效应模型Meta分析结果显示，伴淋巴结转移组的Survivin蛋白表达量明显高于不伴淋巴结转移组，其差异有统计学意义[OR=4.07，95%CI（1.77，9.36），P=0.001]（图 6）。
图6
前列腺癌伴淋巴结转移组与不伴淋巴结转移组Survivin蛋白表达比较的Meta分析
3 讨论
本Meta分析全面检索了国内外发表的关于Survivin蛋白表达与我国人群前列腺癌及其临床病理特征的相关研究。Meta分析结果显示，Survivin蛋白在前列腺癌组的表达量显著高于前列腺增生组和正常前列腺对照组，且Survivin蛋白在前列腺癌中低分化组的表达量显著高于高分化组，在前列腺癌C+D期组的表达量显著高于A+B期组，在伴淋巴结转移组的表达量显著高于不伴淋巴结转移组。该研究结果表明，Survivin蛋白在前列腺癌患者细胞中高表达，且其表达量随着分化程度的降低、临床分期的增加及伴随淋巴结转移而升高。因此，Survivin蛋白的表达水平可能与前列腺癌的发生、发展及其临床病理特征有关，相关检测对前列腺癌的诊断、病理分级、临床分期具有重要参考价值。
凋亡抑制蛋白是高度保守的蛋白家族，主要作用为抑制宿主细胞死亡。Survivin是1997年由Ambrosini等 [50]发现的凋亡抑制蛋白家族的新成员，其基因全长14.7 kbp，包含3个内含子和4个外显子。Survivin蛋白分子由142个氨基酸组成，是目前发现的最小且作用最强的凋亡抑制蛋白，主要表达于细胞周期的G2/M期，具有调节细胞分裂、抑制细胞凋亡及促进血管生长的功能，与肿瘤的发生发展密切相关。在正常生理状态下，Survivin蛋白表达于人的胚胎和发育的胎儿组织 [51]，仅可在胸腺、子宫内膜组织及生殖腺检测到其表达，在人的正常分化成熟的组织中均为阴性。但当细胞发生恶变时，Survivin蛋白又重新表达，可在多种肿瘤组织中检测到 [7-9]。本研究发现，Survivin蛋白在前列腺增生患者和正常前列腺对照中的阳性率仅分别为11.2%（79/708）和1.1%（1/93），而在前列腺癌患者中的阳性率高达74.1%（1 048/1 414），并且在低分化、临床晚期和伴淋巴结转移的前列腺癌患者中的阳性表达率更高。本Meta分析结果与已发表的Meta分析 [52, 53]结果相似，但已报道的结果纳入研究数较少，检索时限相对较早，局限性明显。
本研究也存在一定的局限性：① 年龄是前列腺癌的重要混杂因素，然而受纳入的原始研究的限制 [54]，纳入研究对年龄这一因素纳入分析的不多，且分层也不一致，导致本研究无法对年龄因素进行分层分析；② 由于纳入研究仅有部分研究对是否伴淋巴结转移的病例进行了分析，而未能分析前列腺癌伴远处转移的病例，因此Meta分析也无法分析出Survivin蛋白与前列腺癌伴骨转移等远处转移的关系，需要今后进一步研究加以验证；③ 本Meta分析仅在前列腺癌患者与正常前列腺对照比较中未检测到明显的异质性，其他各比较组均有中至高度的异质性，可能会对本Meta分析结果的可信度和精确性造成一定的影响；④ 尚未有研究检测去雄治疗及化疗的前列腺癌患者细胞中Survivin蛋白的表达情况，因此无法用Survivin蛋白的表达情况来预测前列腺癌的预后。
综上所述，Survivin蛋白表达与中国人群前列腺癌及其临床病理特征有显著相关性。受纳入研究样本量和质量限制，上述结论需进一步开展高质量研究加以验证。
前列腺癌是高居欧美发达国家男性死亡率第二位的恶性肿瘤，2012年前列腺癌新发病例达110万 [1]。近年来，随着经济的发展，我国人群社会生活结构、饮食结构及人口年龄结构逐渐改变，前列腺癌在我国的发病率有显著上升趋势 [2]。但目前为止，前列腺癌的确切病因尚未阐明，其发病可能与种族、遗传、年龄、性激素、基因、环境、生活方式及炎症等因素有关 [2-6]。
Survivin是近年来发现的凋亡抑制蛋白家族中的一员，但它与同家族其他成员有较大差别。Survivin具有明显的细胞选择性，并在大多数肿瘤细胞中均有不同程度的表达，故Survivin蛋白表达可能参与癌症的发生、发展及转移 [7-9]。但其在前列腺癌中的表达及作用，现有研究结论并不一致。考虑到种族因素对前列腺癌的影响，本研究拟聚焦于中国人群进行研究，并采用Meta分析的方法对当前的证据进行全面分析 [10-12]，以期为前列腺癌的诊断、治疗和预后提供更加精确的循证医学参考。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
病例-对照研究。
1.1.2 研究对象
研究对象为中国人群，且经临床明确诊断为前列腺癌或前列腺增生的患者。
1.1.3 暴露因素
Survivin蛋白表达。
1.1.4 结局指标
Survivin蛋白的表达量。
1.1.5 排除标准
① 重复发表的文献；② 研究数据不全，经联系作者也无法获得者；③ 非中、英文文献。
1.2 文献检索策略
计算机检索PubMed、EMbase、CBM、CNKI、VIP和WanFang Data数据库，搜集有关Survivin蛋白表达与中国人群前列腺癌及其不同临床病理特征相关性的病例-对照研究，检索时限均为从建库至2015年11月。同时，手检纳入文献的参考文献。检索采取主题词与自由词相结合的方式，英文检索词包括prostate cancer、prostate neoplasm、Survivin、expression、Chinese；中文检索词包括前列腺癌、Survivin、蛋白表达。以PubMed为例，具体检索策略见框1。
框 1 PubMed检索策略
#1 prostate cancer #2 prostate neoplasm #3 Survivin #4 expression #5 Chinese #6 #1 (OR #2) AND #3 AND #4 AND #5
1.3 文献筛选、资料提取与偏倚风险评价
由2位研究者独立进行文献筛选和资料提取，并交叉核对，若遇分歧则通过讨论解决或交由第三方协助裁定。采用自制的资料提取表提取资料，提取内容包括：① 纳入研究的基本信息，包括研究题目、第一作者、发表杂志及时间等；② 研究对象的基线特征，包括各组的样本量、Survivin蛋白表达情况、前列腺癌的病理学分级、Jewett-Whitmore-Prout（J-W-P）临床分期以及伴淋巴结转移情况等；③ 偏倚风险评价的关键要素。采用观察性研究质量评价工具NOS量表（Newcastle-Ottawa Scale）对纳入研究的偏倚风险进行评估 [13-15]。
1.4 统计分析
采用RevMan 5.3软件进行Meta分析 [16]。二分类资料采用比值比（OR）作为效应统计量，并计算其95%CI。采用Cochrane Q检验对纳入研究进行异质性检验（检验水准为α=0.1），同时结合I2定量判断异质性的大小 [17]。若P＞0.1，说明纳入研究间无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。Meta分析的检验水准为α=0.05。
2 结果
2.1 文献检索结果
初检出相关文献352篇，经过逐层筛选，最终纳入32个病例-对照研究 [18-49]，其中前列腺癌患者1 613例，前列腺增生患者708例，前列腺正常对照93例。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究基本特征与偏倚风险评价
见表 1。
表1
纳入研究基本特征及偏倚风险评价结果（例）
2.3 Meta分析结果
2.3.1 前列腺癌患与前列腺增生患者Survivin蛋白的表达比较
共纳入28个研究 [19-49]。随机效应模型Meta分析结果显示，前列腺癌患者的Survivin蛋白表达量显著高于前列腺增生患者，其差异有统计学意义[OR=32.95，95%CI（19.88，54.63），P＜0.000 01]（图 2）。
图2
前列腺癌患者与前列腺增生患者Survivin蛋白表达比较的Meta分析
2.3.2 前列腺癌患者与正常前列腺对照组Survivin蛋白的表达比较
共纳入8个研究 [18, 20, 21, 24, 30, 39, 42, 44]。固定效应模型Meta分析结果显示，前列腺癌患者的Survivin蛋白表达量显著高于对照组，其差异有统计学意义[OR=75.78，95%CI（26.97，212.98），P＜0.000 01]（图 3）。
图3
前列腺癌患者与正常前列腺对照组Survivin蛋白表达比较的Meta分析
2.3.3 前列腺癌中低分化组与高分化组Survivin蛋白的表达比较
共纳入28个研究 [19, 22-49]。随机效应模型Meta分析结果显示，中低分化组的Survivin蛋白表达量明显高于高分化组，其差异有统计学意义[OR=4.45，95%CI（3.13，6.32），P＜0.000 01]（图 4）。
图4
前列腺癌中低分化组与高分化组Survivin蛋白表达比较的Meta分析
2.3.4 前列腺癌J-W-P分期C+D期组与A+B期组Survivin蛋白的表达比较
共纳入18个研究 [18, 20-46]。随机效应模型Meta分析结果显示，C+D期组的Survivin蛋白表达量明显高于A+B期组，其差异有统计学意义[OR=5.42，95%CI（2.91，10.10），P＜0.000 01]（图 5）。
图5
前列腺癌C+D期组与A+B期组Survivin蛋白表达比较的Meta分析
2.3.5 前列腺癌伴淋巴结转移组与不伴淋巴结转移组Survivin蛋白的表达比较
共纳入12个研究 [18-20, 25, 32, 34, 37, 43, 45-47, 49]。随机效应模型Meta分析结果显示，伴淋巴结转移组的Survivin蛋白表达量明显高于不伴淋巴结转移组，其差异有统计学意义[OR=4.07，95%CI（1.77，9.36），P=0.001]（图 6）。
图6
前列腺癌伴淋巴结转移组与不伴淋巴结转移组Survivin蛋白表达比较的Meta分析
3 讨论
本Meta分析全面检索了国内外发表的关于Survivin蛋白表达与我国人群前列腺癌及其临床病理特征的相关研究。Meta分析结果显示，Survivin蛋白在前列腺癌组的表达量显著高于前列腺增生组和正常前列腺对照组，且Survivin蛋白在前列腺癌中低分化组的表达量显著高于高分化组，在前列腺癌C+D期组的表达量显著高于A+B期组，在伴淋巴结转移组的表达量显著高于不伴淋巴结转移组。该研究结果表明，Survivin蛋白在前列腺癌患者细胞中高表达，且其表达量随着分化程度的降低、临床分期的增加及伴随淋巴结转移而升高。因此，Survivin蛋白的表达水平可能与前列腺癌的发生、发展及其临床病理特征有关，相关检测对前列腺癌的诊断、病理分级、临床分期具有重要参考价值。
凋亡抑制蛋白是高度保守的蛋白家族，主要作用为抑制宿主细胞死亡。Survivin是1997年由Ambrosini等 [50]发现的凋亡抑制蛋白家族的新成员，其基因全长14.7 kbp，包含3个内含子和4个外显子。Survivin蛋白分子由142个氨基酸组成，是目前发现的最小且作用最强的凋亡抑制蛋白，主要表达于细胞周期的G2/M期，具有调节细胞分裂、抑制细胞凋亡及促进血管生长的功能，与肿瘤的发生发展密切相关。在正常生理状态下，Survivin蛋白表达于人的胚胎和发育的胎儿组织 [51]，仅可在胸腺、子宫内膜组织及生殖腺检测到其表达，在人的正常分化成熟的组织中均为阴性。但当细胞发生恶变时，Survivin蛋白又重新表达，可在多种肿瘤组织中检测到 [7-9]。本研究发现，Survivin蛋白在前列腺增生患者和正常前列腺对照中的阳性率仅分别为11.2%（79/708）和1.1%（1/93），而在前列腺癌患者中的阳性率高达74.1%（1 048/1 414），并且在低分化、临床晚期和伴淋巴结转移的前列腺癌患者中的阳性表达率更高。本Meta分析结果与已发表的Meta分析 [52, 53]结果相似，但已报道的结果纳入研究数较少，检索时限相对较早，局限性明显。
本研究也存在一定的局限性：① 年龄是前列腺癌的重要混杂因素，然而受纳入的原始研究的限制 [54]，纳入研究对年龄这一因素纳入分析的不多，且分层也不一致，导致本研究无法对年龄因素进行分层分析；② 由于纳入研究仅有部分研究对是否伴淋巴结转移的病例进行了分析，而未能分析前列腺癌伴远处转移的病例，因此Meta分析也无法分析出Survivin蛋白与前列腺癌伴骨转移等远处转移的关系，需要今后进一步研究加以验证；③ 本Meta分析仅在前列腺癌患者与正常前列腺对照比较中未检测到明显的异质性，其他各比较组均有中至高度的异质性，可能会对本Meta分析结果的可信度和精确性造成一定的影响；④ 尚未有研究检测去雄治疗及化疗的前列腺癌患者细胞中Survivin蛋白的表达情况，因此无法用Survivin蛋白的表达情况来预测前列腺癌的预后。
综上所述，Survivin蛋白表达与中国人群前列腺癌及其临床病理特征有显著相关性。受纳入研究样本量和质量限制，上述结论需进一步开展高质量研究加以验证。
