为让中国的指南制定者、临床医生、卫生政策制定者以及相关研究人员深入了解和恰当使用世界卫生组织（WHO）指南，GRADE中国中心联合WHO指南评审委员会（Guidelines Review Committee，GRC）围绕WHO指南的制定方法、评审原则和结构内容撰写了三篇系列文章。本文是本系列的第一篇，基于2012年《WHO指南制定手册》及2014年手册的更新版介绍WHO指南制定的基本原则和方法，旨在为中国指南制定者提供参考，以促进高质量指南的制定。
引用本文： 丁泓帆, 杨楠, 邓围, 李乐, 吴琼芳, 王小琴, 王琪, 韦当, 姚亮, 陈耀龙, 杨克虎. WHO指南制定的基本原则和方法. 中国循证医学杂志, 2016, 16(4): 471-477. doi: 10.7507/1672-2531.20160072 复制
1 背景
临床指南作为综合当前最佳研究证据，指导临床实践的文件，是确保医疗质量的重要手段 [1]。当新发公共卫生问题或紧急医疗情况，出现某一卫生问题相关新证据或资源可用性或服务可及性发生变化时，世界卫生组织（WHO）成员国、WHO国家办事处、外部专家或其他利益相关者未能就卫生或政策领域的最佳干预措施或政策达成一致时，需要WHO制定相关指南或指导帮助进行决策。1951年WHO确定的“指南制定规范”强调了专家意见的重要性，2003年颁布的“指南规范”强调推荐意见基于系统评价，同时考虑其他因素（如患者偏好和价值观），关注指南传播和实施策略 [2]。
WHO指南制定手册为指南制定相关小组提供制定方法、编辑和出版建议、实施策略及效果监测方法等。而指南制定的原则和方法是指南制定手册的核心，是决定指南质量的重要因素之一。2008年，WHO指南制定手册发表，2010年进行了更新；2012年，WHO采用国际认可的标准与方法，再次对手册进行了更新 [3]，在制定WHO指南的方法上提供了分步建议，旨在提供一个清晰的流程，以制定出可信的指南，且在内容、方法和表达方式方面符合WHO标准，同时保证其可及性和实用性。2014年更新版内容较前一版更详细，且增添了部分重要内容，如强调在指南制定过程中需要考虑公平性、人权、性别和卫生问题的社会决定因素 [4]。
为进一步让中国的指南制定者、临床医生、卫生政策制定者以及相关研究人员深入了解和恰当使用WHO指南，GRADE中国中心联合WHO指南评审委员会（Guidelines Review Committee，GRC）围绕WHO指南的制定方法、评审原则和结构内容撰写了三篇系列文章。本文是该系列的第一篇，基于2012年《WHO指南制定手册》及2014年更新版介绍WHO指南制定的基本原则和方法。该系列另外两篇文章[5, 6]将介绍WHO-GRC的组成、工作、职能和解读WHO指南的结构内容。
2 WHO指南制定原则
WHO指南制定遵循以下原则：
2.1 指南应符合卫生医疗需求，体现“健康权利”的核心价值
WHO指南关注存在不确定性且需要指导的卫生医疗领域，并要从公共卫生角度出发，以避免重复。制定前，需要对卫生问题进行评估，确定是否已有指南覆盖相同卫生问题以及该指南是否需要更新。使用人群的参与以及预先规划指南的传播和实施可保证指南的实用性。
2.2 指南应明确使用人群
目标使用人群包括卫生政策制定者、卫生项目管理者、医务人员、患者、照护者、普通人群和其他利益相关者。
2.3 指南应实现多学科合作并尽可能减少偏倚风险
WHO指南是多学科合作的结果，涉及各个利益相关者的专业知识和观点。在组建WHO指南小组时，考虑纳入专业领域专家、方法学家和政策制定者，确保所有利益相关者的参与，并考虑成员在年龄、性别、技能、专业知识、价值观和对地区考虑因素的认知方面的平衡。而在偏倚风险方面，需要注意以下三个方面：① 独立撰写指南，指南文件中出现的专利产品信息需要有法律限制，以避免涉及商业利益；② 组织小组会议促进交流并达成共识；③ 所有指南制定参与者都需要进行利益声明，并严格评价、管理和公开报告利益冲突。
2.4 指南所基于的证据可公开获取，推荐意见是对现有证据全面客观的评价
WHO指南小组在形成指南推荐意见前需要全面检索和综合当前证据，确定是否有相关指南和系统评价，如无，需适时委托制作系统评价。方法学家采用国际公认的制定透明推荐意见的标准——GRADE方法 [7]评价证据质量和推荐意见强度，确保指南基于现有最佳证据，充分考虑患者偏好和价值观、利弊平衡和资源利用。
2.5 指南制定流程系统透明且清晰明确
指南制定过程中，GRC对指南进行初审和终审，指南的撰写和定稿受到WHO指南指导委员会的监督，此外指南的实施效果也会得到评价和监测。制定小组在小组会议中公开讨论，使决策过程透明。利益相关者参与指南制定，不仅有利于指南用户代表的利益，而且可了解到推荐意见是如何制定的、由谁制定及其制定依据是什么。
2.6 指南在不同地方环境下能适用并得以实施
WHO指南考虑不同地区和国家的实施环境，包括中低收入国家的疾病和健康问题，以及妇女、儿童、老年人和残疾人等弱势群体。推荐意见评估强调可实施性，且WHO指南可在不同地方环境下进行改编提高适用性。
2.7 考虑公平性、人权、性别和卫生问题的社会决定因素
WHO《第十二个工作总规划》强调关注公平性、人权、性别和卫生问题的社会决定因素 [8]，WHO指南反映了WHO的价值观。WHO指南制定的所有三个阶段（规划、制定以及发布和更新）和每一阶段的多个步骤中都应该考虑公平性、人权、性别和卫生问题的社会决定因素。可以从以下8个切入点进行：① 对不公平现象和其决定因素的证据进行分析；② 分析现有法律、政策、标准、协议和指南；③ 分析发挥作用的社会决定因素；④ 分析资源分配；⑤ 处理性别问题的分析和策略；⑥ 社会和个体参与卫生决策的方式分析和规定；⑦ 透明性、问责制和确保卫生及其他部门管理者和服务的运行；⑧ 确保指南制定过程中的性别平衡和对其他公平因素的敏感度。
3 WHO指南制定方法
WHO指南规划、制定、出版到更新均遵循的标准化流程见表 1。
表1
WHO指南制定的标准化流程
3.1 指南规划
① 需求评估：指南规划首先要确定指南的真正需求。要考虑谁需要指南、指南的目的是什么、是否已有相同主题的资源。② 指南计划：要确定指南目的、受众（若指南是为了应对要求提供紧急建议，此时需要快速建议指南，其制定过程与其他指南略有差别 [6]）；确定指南制定小组成员、开始制定的最佳时间和完成的时间期限；考虑资金来源、指南发表类型和指南翻译等。③ 可实施性评估：要考虑推荐意见是否具有可实施性，例如，推荐意见是否在项目工作领域和预算内，传播和实施的负责机构、资源和推荐意见格式等。④ 范围确定：指南范围应包括指南适用的实践或政策领域、目标人群、方案或干预措施以及可能的结局指标（即PICO问题）。范围确定是指南制定最重要的步骤之一，此步出错可能会浪费资源，而且无法解决受众的问题，因而需要一系列严谨的步骤，包括起草范围、精简优先主题列表、检索文献、突出重点、构建关键问题、考虑公平、人权和性别问题、外部评审小组评审和反馈后再评审。
3.2 确定指南制定参与者
至少需要成立4个小组：WHO指南指导委员会、GDG、外部评审小组和系统评价小组。这些小组的职能和成立时间不一。其他可能参与指南制定的个体或团体还包括指南方法学家、技术顾问、GDG会议观察员、执笔人或编辑等。
3.2.1 指南小组及职责
① WHO指南指导委员会：由WHO部门或区域办事处成员组成，一般应＜10人，主要负责确定指南范围，起草PICO问题，遴选外部评审小组、GDG、系统评价小组成员和方法学专家，处理利益冲突，组织会议，全程监督等。② GDG：由外部专家组成，包括主席、技术专家、终端用户、利益相关者、指南制定专家、经济学家、其他方面（如公平性和人权）的专家等。其中心任务是制定推荐意见，主要负责协助确定PICO问题，选择结局指标并排序，修改指南范围，评价证据，形成并分级推荐意见等。③ 外部评审小组：由对该指南主题感兴趣的人员组成，主要负责对指南进行评审，也称同行评审。在前期评审指南范围、PICO问题，后期评审指南定稿文件。④ 系统评价小组：由没有利益冲突的系统评价专家组成，受WHO委托制定系统评价。
3.2.2 指南资助者
指南资助者不能参与指南制定过程，也不应影响推荐意见的形成。当需要资助者参与指南制定时，需要确定其双重身份所带来的利益冲突，并进行相应处理。资助者可以是私人资助者（如公司或基金会）或政府和政府间机构（如联合国艾滋病毒/艾滋病联合规划署，UNAIDS），WHO指南不接受任何直接或间接的商业资助，且商业机构的代表不得参与指南制定，除非其可以提供对指南至关重要的信息或意见。此时应该遵循以下原则：① 所有感兴趣的商业机构或其主管或上级组织拥有相同的参与机会，以体现竞争的公平性；② 商业机构参与的过程应受到严格限定；③ 商业机构代表或员工的参与情况需详细报告；④ 商业机构不能接触其可能会产生重大影响的文件和讨论，且严禁其参与最终形成推荐意见的共识会；⑤ 商业机构代表并非WHO的专家顾问，不直接参与指南的制定，故无需进行利益冲突声明。
3.2.3 利益声明和处理
所有参与WHO指南会议的专家（GDG会议观察员除外）在会前都必须填写利益声明表，声明与会议有关的任何利益关系；WHO技术部门和指导小组在会前评价利益声明并判断每个成员是否存在利益冲突，同时在指南小组会议公开利益声明关系；并在最终的指南文件中报告利益声明。若无利益冲突可开始工作；若有利益冲突，法律部门建议分类如下：① 利益冲突很小，但必须在终版指南中进行报告；② 利益冲突严重，但仅与GDG的部分工作有关，则将相关成员排除在此部分工作之外，且不能接触相关文件；③ 利益冲突严重，且和指南制定的大部分工作有关，则不能参加指南制定。
3.3 撰写指南计划书
指南计划书是指概述指南的制定原因和范围以及制定过程中涉及的方法和资源的文件。当GRC批准了计划书，才可以继续制定指南。技术部门决定制定指南后，应尽快开始准备计划书，主要由WHO技术部门成员和WHO指南指导委员会成员完成，其他指南制定成员也应提供意见。其模板、清单和详细指导可在GRC内部网站上找到。计划书必须包括以下成分：背景和环境、制定原因、目标用户、受推荐意见影响的人、相关指南、目的和目标、指南制定参与者、GDG管理、利益冲突、制定关键问题、系统评价方法、推荐意见形成、指南撰写、同行评审、物资和预算、实施和评估以及更新。计划书提交给GRC后可能会做出修改，重大改变部分需由GRC再次评审。WHO指南计划书要申请GRC批准，一般会在计划书出版后的6个月内得到结果。
3.4 构建问题和选择结局指标
选择指南所要解决的问题时要考虑两类问题：背景问题和前景问题（关键问题） [5]。关键问题构建方式遵循PICO格式，问题数量依指南范围不同而变化。WHO指南指导委员会起草结局指标清单，包括有利和不利结局，GDG确定结局指标是否遗漏，并对其进行分级和排序，将结局指标分为：至关重要（7～9分），重要（4～6分）和相对次要（1～3分）。确定指南的关键问题和结局指标优先级的一般步骤为：① 形成原始问题清单；② 以PICO格式起草关键问题；③ 列出相关结局指标；④ 评价和修订关键问题和结局指标；⑤ 对关键问题进行优先化排序；⑥ 对结局指标进行重要性分级；⑦ 最终确定高度优先的关键问题和用于形成推荐意见的重要结局指标。
3.5 证据检索、评价和推荐意见形成
WHO指南的推荐意见应该基于当前可得的最佳证据。最新高质量的系统评价会减少选择性引用的风险并提高决策的可靠性和精确性，是最佳证据的典范。系统评价制作过程中的证据检索与评价要参考Cochrane系统评价手册 [9]，必要时可委托系统评价小组制定新的系统评价。证据一经检索、综合与评价，可用于形成推荐意见（图 1）。WHO推荐运用GRADE方法对系统评价的证据质量和推荐强度进行分级，具体可参考GRADE工作组系列文章 [10-12]。推荐意见评估主要考虑证据质量、利弊平衡、患者偏好和价值观、资源影响、问题优先级、公平和人权、可接受性以及可实施性。如果没有相关系统评价或无法制作新的系统评价时，可以检索其他类型的证据，进行呈现，由专家就推荐意见进行共识。
图1
证据检索、评价和推荐意见流程图
3.6 指南的改编、实施、评价和更新
由于地方环境和资源不同，WHO指南可在不同地区、国家或者更低一级机构的层面进行改编以适用于当地情况。国际指南协作网（Guideline International Network，GIN）发布的指南改编手册和工具包 [13]提供了相关决策方法。
指南的实施是区域和国家或更低一级机构的职责，WHO总部和区域办事处可以通过提供辅助工具（如指南简介幻灯片、手册、信息发布文件等），支持和协调工作来促进指南的实施。指南的实施需要监测和效果评价，使用监测和评估系统收集和分析数据，以评估指南的效果和影响。指南应该对主要推荐意见的结果或者绩效评估进行监测。
指南需要定期更新。WHO指南制定后需要在一段时间后对其进行复审，以确保推荐意见在这段时间内有效。有效期的长短没有绝对标准 [14, 15]。此外，所有WHO推荐意见并非都是基于2014年更新版手册中的流程和标准（尤其是2007年GRC建立之前出版的指南，其未考虑公平性和人权等问题），建议进行评估后确定是否更新以符合WHO指南最新标准。某些情况下（如出现了强有力支持或反对现有推荐意见的新证据时），指南制定者可能在指南复审日期之前更新指南。任何推荐意见的变动都需要经GRC的评审。
3.7 指南形成和发表
WHO指南在制定过程中及发表之前应进行同行评审（具体流程见本系列第二篇文章），以保证指南制作的严谨和透明。在指南制定后，需遵照以下原则进行后期加工：① 指南格式：所有的指南都要有执行总结、主体和附录。执行总结包含指南的主要推荐意见，正文包括目录、简介、方法、推荐意见和结论。在申请执行许可前，运用AGREEⅡ评价工具 [16]来评价指南是否符合国际报告标准。② 撰写、编辑和校对：指南制定需提前确定一名执笔人，应避免以“委员会”的形式来撰写指南。指南中不应出现专利产品名称及特定产品或商标的相关信息。③ 排版、印刷和发表：指南得到GRC最终批准和助理总干事的执行许可后可进行排版、印刷和发表。指南发表后可通过在线出版、翻译版本、期刊以及其他传播方式（如官方发布、通讯稿或新闻发布会、WHO网站公告等）进行传播。
4 WHO指南制定原则和方法的演变
随着制定的指南数量增多及方法学的更新，WHO指南制定原则和方法也在不断完善。通过比较2012年和2014年指南制定手册 [5, 6]，我们发现2014年WHO指南制定手册在以下几个方面有变化：① 指南手册重新定义部分术语，对术语的解释更详尽；② 指南小组的成员分组更明确，各组职责更具体和系统，并强调了如何开展高效的指南制定小组会议；③ 指南制定流程基本不变但更加细化，GRC评审流程更具体清晰，针对紧急公共卫生情况提出了快速建议指南的制定方法；④ 利益冲突的处理更加完善；⑤ 强调指南制定需要考虑及如何考虑公平性、人权、性别和卫生问题的社会决定因素；⑥ 证据质量评价和推荐强度评价随着GRADE方法的完善而改变，充实了“如何委托制定一篇系统评价”的内容；⑦ 逐步完善指南格式；⑧ 完善了指南传播和实施以及后效评价的内容。2012年WHO指南制定手册是WHO指南制定方法和原则的重大飞越，2014年版本是对2012年版本的更新，主要框架和内容基本不变，但指南制定的每个步骤都更加细化，更具可操作性。WHO指南手册中制定原则和方法的演变表明，WHO指南制定朝着更透明、系统、规范、公平、高效和与时俱进的方向发展。
5 WHO与其他组织的指南制定手册比较
Shabnam等 [17]在一篇比较19部指南制定手册（以下简称“手册”）的研究中确定了指南制定手册的27个主要方面和16项必要内容。该研究对指南手册的27个主要方面的报告原始得分情况、报告程度和该方面重要程度的综合得分情况做了排名，两项排名中前4部指南制定手册（其原始得分与综合得分均占满分的80%以上）依次为英国国家卫生与临床优化研究所（National institute for health and clinical excellence，NICE）、瑞士国际健康中心（Swiss Centre for International Health，SCIH）、苏格兰地区学院之间指南网络（Scottish Intercollegiate Guidelines Network，SIGN）和WHO指南制定手册，余下15部手册的得分与前4部有一定差距 [17]；在手册对16项必要内容的解释程度方面，NICE、SCIH手册 [18, 19]有相对详细介绍，WHO手册也都有涉及，但对各个主要方面阐述详略程度相对有差别 [17]。
WHO手册 [6]对一些主要步骤有全面而详尽的报告，主要体现在以下几个点：第一，对于“成立指南制定小组”，WHO手册从小组人员构成、特点、职责以及相互联系等方面做了详尽介绍；第二，对于“评价检索的证据质量”，WHO手册用8页篇幅介绍了如何用GRADE方法进行证据质量评价和分级；第三，对于“利益冲突”，WHO手册就“谁应该进行利益声明、利益声明的内容、利益声明的过程、利益关系程度和处理”展开描述。然而对于另外一些主要方面，WHO手册未能提供全面指导，如“用户参与”，WHO手册在指南制定的小组的构成中提到“终端用户”及其职责，SCIH手册除提到将患者纳入指南制定小组，还特别说明了如何获取患者观点（如通过检索、患者机构或网络等），支持患者参与指南制定的措施，患者参与会议讨论等 [19]；对于“经济学评价”，WHO手册仅在“决定推荐意见的因素”中提到“资源问题可通过经济学评价和证据检索得出的估计值报告”，NICE手册有专门章节介绍成本效益评估 [18]；对于“伦理问题”和“试点实施（piloting）”，包括WHO手册在内的绝大多数手册未提及或仅简单提及 [17]。
另外，WHO 指南制定方法有其特色所在。WHO指南制定过程中有专门机构——即指南评审委员会（GRC）在指南开始制定前进行初审，在指南制定完成后对终版指南进行复审；WHO指南制定手册强调撰写独立，避免“委员会”式撰写；此外，相较于WHO手册 [6]，NICE、SCIH、SIGN手册虽有利益冲突处理方法，但缺少利益冲突程度的区分及相应的处理方法 [18, 20]。
6 结论
综上所述，WHO指南制定手册与大多数现有指南制定手册相比，指南制定绝大多数步骤全面详细，具有较好的操作性，但可参考其他指南制定机构的手册及指南方法学进展，基于WHO指南实际情况进一步完善指南制定的原则和方法。中国近20年来发表了超过400部指南，这些指南不仅涵盖了临床预防、诊疗和预后的各个方面，同时也涉及到公共卫生与卫生政策，为中国卫生保健质量的提高起到了重要的促进作用，但同时也应注意到，国内指南的质量良莠不齐，缺乏理想的指导手册 [21]，因此中国指南制定可参考和借鉴WHO指南制定的原则和方法，优化制定小组结构和组成，管理利益冲突，基于最佳证据并对证据和推荐意见进行评价和分级，注重指南传播、实施和后效评价，从而提高我国指南质量。
1 背景
临床指南作为综合当前最佳研究证据，指导临床实践的文件，是确保医疗质量的重要手段 [1]。当新发公共卫生问题或紧急医疗情况，出现某一卫生问题相关新证据或资源可用性或服务可及性发生变化时，世界卫生组织（WHO）成员国、WHO国家办事处、外部专家或其他利益相关者未能就卫生或政策领域的最佳干预措施或政策达成一致时，需要WHO制定相关指南或指导帮助进行决策。1951年WHO确定的“指南制定规范”强调了专家意见的重要性，2003年颁布的“指南规范”强调推荐意见基于系统评价，同时考虑其他因素（如患者偏好和价值观），关注指南传播和实施策略 [2]。
WHO指南制定手册为指南制定相关小组提供制定方法、编辑和出版建议、实施策略及效果监测方法等。而指南制定的原则和方法是指南制定手册的核心，是决定指南质量的重要因素之一。2008年，WHO指南制定手册发表，2010年进行了更新；2012年，WHO采用国际认可的标准与方法，再次对手册进行了更新 [3]，在制定WHO指南的方法上提供了分步建议，旨在提供一个清晰的流程，以制定出可信的指南，且在内容、方法和表达方式方面符合WHO标准，同时保证其可及性和实用性。2014年更新版内容较前一版更详细，且增添了部分重要内容，如强调在指南制定过程中需要考虑公平性、人权、性别和卫生问题的社会决定因素 [4]。
为进一步让中国的指南制定者、临床医生、卫生政策制定者以及相关研究人员深入了解和恰当使用WHO指南，GRADE中国中心联合WHO指南评审委员会（Guidelines Review Committee，GRC）围绕WHO指南的制定方法、评审原则和结构内容撰写了三篇系列文章。本文是该系列的第一篇，基于2012年《WHO指南制定手册》及2014年更新版介绍WHO指南制定的基本原则和方法。该系列另外两篇文章[5, 6]将介绍WHO-GRC的组成、工作、职能和解读WHO指南的结构内容。
2 WHO指南制定原则
WHO指南制定遵循以下原则：
2.1 指南应符合卫生医疗需求，体现“健康权利”的核心价值
WHO指南关注存在不确定性且需要指导的卫生医疗领域，并要从公共卫生角度出发，以避免重复。制定前，需要对卫生问题进行评估，确定是否已有指南覆盖相同卫生问题以及该指南是否需要更新。使用人群的参与以及预先规划指南的传播和实施可保证指南的实用性。
2.2 指南应明确使用人群
目标使用人群包括卫生政策制定者、卫生项目管理者、医务人员、患者、照护者、普通人群和其他利益相关者。
2.3 指南应实现多学科合作并尽可能减少偏倚风险
WHO指南是多学科合作的结果，涉及各个利益相关者的专业知识和观点。在组建WHO指南小组时，考虑纳入专业领域专家、方法学家和政策制定者，确保所有利益相关者的参与，并考虑成员在年龄、性别、技能、专业知识、价值观和对地区考虑因素的认知方面的平衡。而在偏倚风险方面，需要注意以下三个方面：① 独立撰写指南，指南文件中出现的专利产品信息需要有法律限制，以避免涉及商业利益；② 组织小组会议促进交流并达成共识；③ 所有指南制定参与者都需要进行利益声明，并严格评价、管理和公开报告利益冲突。
2.4 指南所基于的证据可公开获取，推荐意见是对现有证据全面客观的评价
WHO指南小组在形成指南推荐意见前需要全面检索和综合当前证据，确定是否有相关指南和系统评价，如无，需适时委托制作系统评价。方法学家采用国际公认的制定透明推荐意见的标准——GRADE方法 [7]评价证据质量和推荐意见强度，确保指南基于现有最佳证据，充分考虑患者偏好和价值观、利弊平衡和资源利用。
2.5 指南制定流程系统透明且清晰明确
指南制定过程中，GRC对指南进行初审和终审，指南的撰写和定稿受到WHO指南指导委员会的监督，此外指南的实施效果也会得到评价和监测。制定小组在小组会议中公开讨论，使决策过程透明。利益相关者参与指南制定，不仅有利于指南用户代表的利益，而且可了解到推荐意见是如何制定的、由谁制定及其制定依据是什么。
2.6 指南在不同地方环境下能适用并得以实施
WHO指南考虑不同地区和国家的实施环境，包括中低收入国家的疾病和健康问题，以及妇女、儿童、老年人和残疾人等弱势群体。推荐意见评估强调可实施性，且WHO指南可在不同地方环境下进行改编提高适用性。
2.7 考虑公平性、人权、性别和卫生问题的社会决定因素
WHO《第十二个工作总规划》强调关注公平性、人权、性别和卫生问题的社会决定因素 [8]，WHO指南反映了WHO的价值观。WHO指南制定的所有三个阶段（规划、制定以及发布和更新）和每一阶段的多个步骤中都应该考虑公平性、人权、性别和卫生问题的社会决定因素。可以从以下8个切入点进行：① 对不公平现象和其决定因素的证据进行分析；② 分析现有法律、政策、标准、协议和指南；③ 分析发挥作用的社会决定因素；④ 分析资源分配；⑤ 处理性别问题的分析和策略；⑥ 社会和个体参与卫生决策的方式分析和规定；⑦ 透明性、问责制和确保卫生及其他部门管理者和服务的运行；⑧ 确保指南制定过程中的性别平衡和对其他公平因素的敏感度。
3 WHO指南制定方法
WHO指南规划、制定、出版到更新均遵循的标准化流程见表 1。
表1
WHO指南制定的标准化流程
3.1 指南规划
① 需求评估：指南规划首先要确定指南的真正需求。要考虑谁需要指南、指南的目的是什么、是否已有相同主题的资源。② 指南计划：要确定指南目的、受众（若指南是为了应对要求提供紧急建议，此时需要快速建议指南，其制定过程与其他指南略有差别 [6]）；确定指南制定小组成员、开始制定的最佳时间和完成的时间期限；考虑资金来源、指南发表类型和指南翻译等。③ 可实施性评估：要考虑推荐意见是否具有可实施性，例如，推荐意见是否在项目工作领域和预算内，传播和实施的负责机构、资源和推荐意见格式等。④ 范围确定：指南范围应包括指南适用的实践或政策领域、目标人群、方案或干预措施以及可能的结局指标（即PICO问题）。范围确定是指南制定最重要的步骤之一，此步出错可能会浪费资源，而且无法解决受众的问题，因而需要一系列严谨的步骤，包括起草范围、精简优先主题列表、检索文献、突出重点、构建关键问题、考虑公平、人权和性别问题、外部评审小组评审和反馈后再评审。
3.2 确定指南制定参与者
至少需要成立4个小组：WHO指南指导委员会、GDG、外部评审小组和系统评价小组。这些小组的职能和成立时间不一。其他可能参与指南制定的个体或团体还包括指南方法学家、技术顾问、GDG会议观察员、执笔人或编辑等。
3.2.1 指南小组及职责
① WHO指南指导委员会：由WHO部门或区域办事处成员组成，一般应＜10人，主要负责确定指南范围，起草PICO问题，遴选外部评审小组、GDG、系统评价小组成员和方法学专家，处理利益冲突，组织会议，全程监督等。② GDG：由外部专家组成，包括主席、技术专家、终端用户、利益相关者、指南制定专家、经济学家、其他方面（如公平性和人权）的专家等。其中心任务是制定推荐意见，主要负责协助确定PICO问题，选择结局指标并排序，修改指南范围，评价证据，形成并分级推荐意见等。③ 外部评审小组：由对该指南主题感兴趣的人员组成，主要负责对指南进行评审，也称同行评审。在前期评审指南范围、PICO问题，后期评审指南定稿文件。④ 系统评价小组：由没有利益冲突的系统评价专家组成，受WHO委托制定系统评价。
3.2.2 指南资助者
指南资助者不能参与指南制定过程，也不应影响推荐意见的形成。当需要资助者参与指南制定时，需要确定其双重身份所带来的利益冲突，并进行相应处理。资助者可以是私人资助者（如公司或基金会）或政府和政府间机构（如联合国艾滋病毒/艾滋病联合规划署，UNAIDS），WHO指南不接受任何直接或间接的商业资助，且商业机构的代表不得参与指南制定，除非其可以提供对指南至关重要的信息或意见。此时应该遵循以下原则：① 所有感兴趣的商业机构或其主管或上级组织拥有相同的参与机会，以体现竞争的公平性；② 商业机构参与的过程应受到严格限定；③ 商业机构代表或员工的参与情况需详细报告；④ 商业机构不能接触其可能会产生重大影响的文件和讨论，且严禁其参与最终形成推荐意见的共识会；⑤ 商业机构代表并非WHO的专家顾问，不直接参与指南的制定，故无需进行利益冲突声明。
3.2.3 利益声明和处理
所有参与WHO指南会议的专家（GDG会议观察员除外）在会前都必须填写利益声明表，声明与会议有关的任何利益关系；WHO技术部门和指导小组在会前评价利益声明并判断每个成员是否存在利益冲突，同时在指南小组会议公开利益声明关系；并在最终的指南文件中报告利益声明。若无利益冲突可开始工作；若有利益冲突，法律部门建议分类如下：① 利益冲突很小，但必须在终版指南中进行报告；② 利益冲突严重，但仅与GDG的部分工作有关，则将相关成员排除在此部分工作之外，且不能接触相关文件；③ 利益冲突严重，且和指南制定的大部分工作有关，则不能参加指南制定。
3.3 撰写指南计划书
指南计划书是指概述指南的制定原因和范围以及制定过程中涉及的方法和资源的文件。当GRC批准了计划书，才可以继续制定指南。技术部门决定制定指南后，应尽快开始准备计划书，主要由WHO技术部门成员和WHO指南指导委员会成员完成，其他指南制定成员也应提供意见。其模板、清单和详细指导可在GRC内部网站上找到。计划书必须包括以下成分：背景和环境、制定原因、目标用户、受推荐意见影响的人、相关指南、目的和目标、指南制定参与者、GDG管理、利益冲突、制定关键问题、系统评价方法、推荐意见形成、指南撰写、同行评审、物资和预算、实施和评估以及更新。计划书提交给GRC后可能会做出修改，重大改变部分需由GRC再次评审。WHO指南计划书要申请GRC批准，一般会在计划书出版后的6个月内得到结果。
3.4 构建问题和选择结局指标
选择指南所要解决的问题时要考虑两类问题：背景问题和前景问题（关键问题） [5]。关键问题构建方式遵循PICO格式，问题数量依指南范围不同而变化。WHO指南指导委员会起草结局指标清单，包括有利和不利结局，GDG确定结局指标是否遗漏，并对其进行分级和排序，将结局指标分为：至关重要（7～9分），重要（4～6分）和相对次要（1～3分）。确定指南的关键问题和结局指标优先级的一般步骤为：① 形成原始问题清单；② 以PICO格式起草关键问题；③ 列出相关结局指标；④ 评价和修订关键问题和结局指标；⑤ 对关键问题进行优先化排序；⑥ 对结局指标进行重要性分级；⑦ 最终确定高度优先的关键问题和用于形成推荐意见的重要结局指标。
3.5 证据检索、评价和推荐意见形成
WHO指南的推荐意见应该基于当前可得的最佳证据。最新高质量的系统评价会减少选择性引用的风险并提高决策的可靠性和精确性，是最佳证据的典范。系统评价制作过程中的证据检索与评价要参考Cochrane系统评价手册 [9]，必要时可委托系统评价小组制定新的系统评价。证据一经检索、综合与评价，可用于形成推荐意见（图 1）。WHO推荐运用GRADE方法对系统评价的证据质量和推荐强度进行分级，具体可参考GRADE工作组系列文章 [10-12]。推荐意见评估主要考虑证据质量、利弊平衡、患者偏好和价值观、资源影响、问题优先级、公平和人权、可接受性以及可实施性。如果没有相关系统评价或无法制作新的系统评价时，可以检索其他类型的证据，进行呈现，由专家就推荐意见进行共识。
图1
证据检索、评价和推荐意见流程图
3.6 指南的改编、实施、评价和更新
由于地方环境和资源不同，WHO指南可在不同地区、国家或者更低一级机构的层面进行改编以适用于当地情况。国际指南协作网（Guideline International Network，GIN）发布的指南改编手册和工具包 [13]提供了相关决策方法。
指南的实施是区域和国家或更低一级机构的职责，WHO总部和区域办事处可以通过提供辅助工具（如指南简介幻灯片、手册、信息发布文件等），支持和协调工作来促进指南的实施。指南的实施需要监测和效果评价，使用监测和评估系统收集和分析数据，以评估指南的效果和影响。指南应该对主要推荐意见的结果或者绩效评估进行监测。
指南需要定期更新。WHO指南制定后需要在一段时间后对其进行复审，以确保推荐意见在这段时间内有效。有效期的长短没有绝对标准 [14, 15]。此外，所有WHO推荐意见并非都是基于2014年更新版手册中的流程和标准（尤其是2007年GRC建立之前出版的指南，其未考虑公平性和人权等问题），建议进行评估后确定是否更新以符合WHO指南最新标准。某些情况下（如出现了强有力支持或反对现有推荐意见的新证据时），指南制定者可能在指南复审日期之前更新指南。任何推荐意见的变动都需要经GRC的评审。
3.7 指南形成和发表
WHO指南在制定过程中及发表之前应进行同行评审（具体流程见本系列第二篇文章），以保证指南制作的严谨和透明。在指南制定后，需遵照以下原则进行后期加工：① 指南格式：所有的指南都要有执行总结、主体和附录。执行总结包含指南的主要推荐意见，正文包括目录、简介、方法、推荐意见和结论。在申请执行许可前，运用AGREEⅡ评价工具 [16]来评价指南是否符合国际报告标准。② 撰写、编辑和校对：指南制定需提前确定一名执笔人，应避免以“委员会”的形式来撰写指南。指南中不应出现专利产品名称及特定产品或商标的相关信息。③ 排版、印刷和发表：指南得到GRC最终批准和助理总干事的执行许可后可进行排版、印刷和发表。指南发表后可通过在线出版、翻译版本、期刊以及其他传播方式（如官方发布、通讯稿或新闻发布会、WHO网站公告等）进行传播。
4 WHO指南制定原则和方法的演变
随着制定的指南数量增多及方法学的更新，WHO指南制定原则和方法也在不断完善。通过比较2012年和2014年指南制定手册 [5, 6]，我们发现2014年WHO指南制定手册在以下几个方面有变化：① 指南手册重新定义部分术语，对术语的解释更详尽；② 指南小组的成员分组更明确，各组职责更具体和系统，并强调了如何开展高效的指南制定小组会议；③ 指南制定流程基本不变但更加细化，GRC评审流程更具体清晰，针对紧急公共卫生情况提出了快速建议指南的制定方法；④ 利益冲突的处理更加完善；⑤ 强调指南制定需要考虑及如何考虑公平性、人权、性别和卫生问题的社会决定因素；⑥ 证据质量评价和推荐强度评价随着GRADE方法的完善而改变，充实了“如何委托制定一篇系统评价”的内容；⑦ 逐步完善指南格式；⑧ 完善了指南传播和实施以及后效评价的内容。2012年WHO指南制定手册是WHO指南制定方法和原则的重大飞越，2014年版本是对2012年版本的更新，主要框架和内容基本不变，但指南制定的每个步骤都更加细化，更具可操作性。WHO指南手册中制定原则和方法的演变表明，WHO指南制定朝着更透明、系统、规范、公平、高效和与时俱进的方向发展。
5 WHO与其他组织的指南制定手册比较
Shabnam等 [17]在一篇比较19部指南制定手册（以下简称“手册”）的研究中确定了指南制定手册的27个主要方面和16项必要内容。该研究对指南手册的27个主要方面的报告原始得分情况、报告程度和该方面重要程度的综合得分情况做了排名，两项排名中前4部指南制定手册（其原始得分与综合得分均占满分的80%以上）依次为英国国家卫生与临床优化研究所（National institute for health and clinical excellence，NICE）、瑞士国际健康中心（Swiss Centre for International Health，SCIH）、苏格兰地区学院之间指南网络（Scottish Intercollegiate Guidelines Network，SIGN）和WHO指南制定手册，余下15部手册的得分与前4部有一定差距 [17]；在手册对16项必要内容的解释程度方面，NICE、SCIH手册 [18, 19]有相对详细介绍，WHO手册也都有涉及，但对各个主要方面阐述详略程度相对有差别 [17]。
WHO手册 [6]对一些主要步骤有全面而详尽的报告，主要体现在以下几个点：第一，对于“成立指南制定小组”，WHO手册从小组人员构成、特点、职责以及相互联系等方面做了详尽介绍；第二，对于“评价检索的证据质量”，WHO手册用8页篇幅介绍了如何用GRADE方法进行证据质量评价和分级；第三，对于“利益冲突”，WHO手册就“谁应该进行利益声明、利益声明的内容、利益声明的过程、利益关系程度和处理”展开描述。然而对于另外一些主要方面，WHO手册未能提供全面指导，如“用户参与”，WHO手册在指南制定的小组的构成中提到“终端用户”及其职责，SCIH手册除提到将患者纳入指南制定小组，还特别说明了如何获取患者观点（如通过检索、患者机构或网络等），支持患者参与指南制定的措施，患者参与会议讨论等 [19]；对于“经济学评价”，WHO手册仅在“决定推荐意见的因素”中提到“资源问题可通过经济学评价和证据检索得出的估计值报告”，NICE手册有专门章节介绍成本效益评估 [18]；对于“伦理问题”和“试点实施（piloting）”，包括WHO手册在内的绝大多数手册未提及或仅简单提及 [17]。
另外，WHO 指南制定方法有其特色所在。WHO指南制定过程中有专门机构——即指南评审委员会（GRC）在指南开始制定前进行初审，在指南制定完成后对终版指南进行复审；WHO指南制定手册强调撰写独立，避免“委员会”式撰写；此外，相较于WHO手册 [6]，NICE、SCIH、SIGN手册虽有利益冲突处理方法，但缺少利益冲突程度的区分及相应的处理方法 [18, 20]。
6 结论
综上所述，WHO指南制定手册与大多数现有指南制定手册相比，指南制定绝大多数步骤全面详细，具有较好的操作性，但可参考其他指南制定机构的手册及指南方法学进展，基于WHO指南实际情况进一步完善指南制定的原则和方法。中国近20年来发表了超过400部指南，这些指南不仅涵盖了临床预防、诊疗和预后的各个方面，同时也涉及到公共卫生与卫生政策，为中国卫生保健质量的提高起到了重要的促进作用，但同时也应注意到，国内指南的质量良莠不齐，缺乏理想的指导手册 [21]，因此中国指南制定可参考和借鉴WHO指南制定的原则和方法，优化制定小组结构和组成，管理利益冲突，基于最佳证据并对证据和推荐意见进行评价和分级，注重指南传播、实施和后效评价，从而提高我国指南质量。
