为进一步让中国的指南制定者、临床医生、卫生政策制定者以及相关研究人员深入了解和恰当使用世界卫生组织（WHO）指南，GRADE中国中心联合WHO指南评审委员会（GRC）围绕WHO指南的制定方法、评审原则和结构内容撰写了三篇系列文章。本文是本系列的第三篇，以《使用抗逆转录病毒药物治疗和预防艾滋病毒感染合并指南》、《丙肝患者筛查、护理、治疗指南》为例对WHO指南内容进行解读。
引用本文： 丁泓帆, 肖淑君, 杨楠, 邓围, 李乐, 王琪, 王小琴, 吴琼芳, 韦当, 姚亮, 陈耀龙, 杨克虎. WHO指南实例解读. 中国循证医学杂志, 2016, 16(4): 482-487. doi: 10.7507/1672-2531.20160074 复制
1 背景
本文是GRADE中国中心联合WHO指南评审委员会（Guidelines Review Committee，GRC）围绕WHO指南的制定方法、评审原则和结构内容撰写的三篇系列文章 [1, 2]的第三篇，基于WHO指南制定的流程和步骤，以《使用抗逆转录病毒药物治疗和预防艾滋病毒感染合并指南》（Consolidated Guidelines on the Use of Antiretroviral Drugs for Treating and Preventing HIV Infection,以下简称“艾滋病指南”） [3]和《丙肝患者筛查、护理、治疗指南》（Guidelines for the Screening,Care and Treatment of Persons with Hepatitis C Infection,以下简称“丙肝指南”） [4]为例进行解读。
2008年，WHO发布了第一版指南制定手册 [5]，随着指南制定方法学的不断完善和发展，WHO分别于2010年 [6]、2012年 [7]、2014年 [8]对手册进行更新。WHO的每一部指南均需严格遵循最新的《WHO指南制定手册》制定、传播、实施和评估，本文遴选了两部当前在各自领域高质量的指南进行介绍和解读，使读者更加清楚地了解指南制定流程。
WHO于2013年制定了第一部WHO艾滋病指南 [3]，分为临床、服务和规划三个方面，旨在为艾滋病的诊断、保健及应用抗逆转录病毒（anti-retroviral，ARV）药物预防和治疗提供指导。指南共分为11个章节：前四章为介绍性章节，包括指南的背景、目的、原则、制定方法和推荐意见的呈现格式；第五、六和七章介绍了不同人群应用ARV药物的临床推荐，第八章总结了艾滋病相关的机会性感染、合并感染和疾病的管理和预防方法；第九章提供了服务实施的指导以加强艾滋病保健的整个流程以及如何整合ARV药物使用到卫生保健体系中；第十章和第十一章针对国家层面的决策者和规划者，在其采用和实施临床及服务指南时提供规划、监测和评估方面的帮助和指导。
WHO于2014年制定了的第一部WHO丙肝指南，为丙肝的筛查、护理及治疗提供了指导，共分为11个章节，结构上与艾滋病指南类似，在此不作赘述 [4]。
2 WHO指南制定方法及举例解读
WHO在2014年发表的最新版本指南制定手册 [4]规定指南制定过程主要包括14个步骤（图 1）。本文对其主要的制定步骤（以两部指南中报告更佳者为例）进行解读和说明。
图1
WHO指南制定流程图
2.1 确定指南需求
WHO指南的制定需要考虑全球公共卫生的需求，以避免不必要的重复。
【案例】艾滋病指南对于指南需求的描述如下：
本指南的出版标志着WHO首次发行应用抗病毒药物预防和治疗艾滋病毒感染的综合指南。WHO估计本指南在世界范围内的实施将产生前所未有的影响，从现在开始到2025年之间将避免300万例的额外死亡和约350万例的新发感染。
2.2 确定指南范围
指南范围的确定是指南制定过程中一个非常重要的方面。WHO指南范围应描述以下方面：① 指南适用的实践或政策领域；② 指南针对的目标人群；③ 指南关注的方案或干预措施；④ 可能出现的结局指标。
起草WHO指南范围一般由WHO指南指导委员会完成，并根据指南制定小组的反馈最终确定。范围确定具体涉及五个步骤：① 起草潜在范围，罗列优先主题，成立指导委员会；② 精简优先主题，确定关键问题；③ 检索与该主题相关的文件，如指南、卫生技术评估和系统评价；④ 撰写指南范围方案，构建PICO格式的关键问题；⑤ 与指南制定小组和其他利益相关者讨论指南范围，进行修订和完善。
【案例】丙肝指南的指南范围描述如下：
指南目的：提供有关丙肝病毒（HCV）感染的筛查，以及HCV感染患者的护理和治疗的推荐意见；提供促进中低收入国家丙肝治疗项目的开展和加强的框架。
指南范围：指南涉及大量治疗相关的推荐意见，同时也提供了筛查和护理相关的推荐意见，以强化连续临床HCV感染管理的重要性。但每个主题都有多个方面尚未涉及：如筛查方面未讨论实验室检查的选择、护理方面只评价了一种干预（减少酒精摄入咨询）、治疗方面未涉及HCV感染并发症（包括肝硬化和肝细胞肝癌）的管理。
目标人群：主要目标人群为中低收入国家中负责国家治疗指南以及规划传染疾病项目的卫生部门政策制定者。该指南旨在辅助他们制定国家丙肝治疗计划和政策以及指南文件。此外，该指南也可为政府机构和组织从事丙肝治疗和筛查的卫生专业人员所用。该指南还可以作为管理HCV感染患者的临床医生的参考资源。
2.3 组建指南项目组
WHO指南需要成立四个小组，包括指导委员会、指南制定小组、外部评审小组以及系统评价小组，此外还可能涉及其他个人和团体，包括：① 拥有其他必要领域的专业知识（如决策分析、经济学）的顾问；② 会议观察员，主要职责为观察，并不参与制定推荐意见；③ 指南撰写人或编辑，专门负责起草指南、整理指南制定小组和同行评审的建议、在出版之前确定终版指南。除了以上成员，还需要提前确定资助者，但资助者不得参与指南制定过程，也不应影响推荐意见的制定。
【案例】丙肝指南中详细列出了参与指南制定的成员，部分举例如下：
（1） 指南制定小组。主席：Bryce Smith（美国疾病控制与预防制中心）、Yngve Falck-Ytter（美国凯斯西储大学）。其他专家成员（26名）：Ruth Birgin（澳大利亚妇女和伤害减少国际网络）、Vladimir Chulanov（俄罗斯病毒性肝炎标准化中心和流行病学研究所）、Wahid Doss（埃及国家肝病专科和热带医学研究所）、王晓春（中国国家性病艾滋病预防控制中心）等。
（2） 外部评审小组。Jude Byrne（澳大利亚药物使用人群国际协作网）、Chris Cooper（加拿大渥太华大学）、Imam Waked（埃及国家肝脏研究所）等9名专家对指南最终版进行了评审。
（3） 指导委员会。Stefan Wiktor、Tim Nguyen（全球肝炎项目）和Nicolas Clark（药物滥用管理）等4名WHO成员组成了指导委员会，Susan Norris和Myriam Felber（GRC秘书处），以及Charles Penn（流行与大流行疾病部门）等6名成员向指导委员会提供技术支持。
（4） 临时顾问。主要委托Margaret Hellard和Joe Doyle（澳大利墨尔本亚伯纳特研究所）等研究者确定原始文件范围并制定所有系统评价、证据概要表和GRADE表格。此外，还有Louise Longworth（英国布鲁内尔研究所）等5名人员提供了技术支持与研究分享。
（5） 方法学家、撰写人员和编辑。Rebecca Morgan和Yngve Falck-Ytter是监督PICO问题和系统评价制定的方法学家，也是评价证据概要表和GRADE表格的专家。指南第一稿由Emma Thomson撰写，指南制定小组、同行评审和WHO秘书组进行了评价，Bandana Malhotra负责编辑指南。
（6） 统筹协调人：Stefan Wiktor。
（7） 资金资助：美国疾病控制与预防中心和日本卫生、人力和福利部门提供了资金，支持指南制定。
2.4 确定和管理利益冲突
在指南制定开始前，参与指南制定的各小组和其他相关成员应该在正式参与相关工作前提交利益冲突声明，待经过评审后，方可按照评审结果参与相关工作（详见本系列第二篇文章）。
【案例】丙肝指南对利益冲突的管理进行了说明，并在附件中提供了总体评价结果及其处理方式的总结：所有指南制定小组成员均按照WHO要求完成并提交利益声明表。秘书处评审利益声明后进行总结。如：
2.5 撰写指南计划书
清晰全面指南计划书有助于高质量指南的制定。可透明地呈现终版指南与计划书之间的关系，确保制定过程和指南的完整性，以及制定过程更加顺利高效等。指南计划书的模板、清单和详细指导可在GRC内部网站上找到。一般而言，WHO指南计划书需通过GRC批准，一般会在计划书出版后的6个月内批准通过。
2.6 形成PICO问题和选择结局
恰当构建指南需解决的问题对最终推荐意见具有重要作用。在探索指南范围，确定潜在主题、讨论不确定和有争议的地方时，需要提出清晰明确的PICO（Population,Intervention,Comparison and Outcome）问题。这些问题是进行证据检索并且形成推荐意见的基础。
【案例】在艾滋病指南中提出了41个PICO，涵盖了艾滋病治疗的全过程：9个问题涉及何时启动治疗；11个问题涉及启动治疗后做什么；4个问题涉及治疗效果的监测；6个问题涉及不良反应的监测；6个问题涉及医疗服务提供的各个方面；5个问题涉及依从性干预。部分举例如下：
P：50岁以上艾滋病患者。
I：CD4淋巴细胞计数＞350/mm3或无论CD4计数大小开始抗逆转录药物治疗。
C：CD4淋巴细胞计数≤ 350/mm3或出现艾滋病症状时开始抗逆转录药物治疗。
O：艾滋病死亡率和发病率、非艾滋病死亡率和发病率、严重不良事件、依从性、艾滋病病毒耐药性、结核病发病率。
2.7 证据检索和综合
WHO推荐意见须基于当前最佳可得证据，应采用严格的系统评价结果作为证据支持。指南制定者需要基于每个PICO问题及其检索结果确定直接采用现有系统评价结果或更新现有系统评价，还是制定新的系统评价。此外，系统评价应使用PRISMA报告指南或相应主题的扩展版等标准格式进行报告，其中GRADE证据概要表应作为系统评价最终报告的一部分 [9, 10]。
【案例】丙肝指南中每个PICO问题对应的推荐意见都基于系统评价。所有系统评价均由澳大利亚伯纳特研究所、英国格拉斯哥卡利多尼亚大学、苏格兰健康保护组织完成。部分举例如下：
目的：对聚乙二醇化干扰素加利巴韦林治疗与标准干扰素加利巴韦林比较治疗慢性丙型肝炎疗效进行系统评价。
检索：以“Hepatitis C/HCV AND pegylated interferon”为检索词检索OVID MEDLINE、OVID EMBASE、LILACS和The Cochrane Library（CENTRAL和DARE）数据库，无语言限制；同时减少未发表或当前在相关国际会议上的展示的在研研究（会议论文集在EASL、AASLD、APASL和ClinicalTrials.gov上注册的临床试验），并追溯所有相关文献或综述类文献的参考文献、相关领域的GDG成员和其他专家建议补充的文献及在制定其他系统评价时发现的文献。
筛选：由1名评价员进行筛选，再由另1名评价员重复筛选摘要和全文，如有分歧咨询第三名评价员后讨论解决。
质量评价：采用Cochrane偏倚风险评估工具评价。
数据提取：先后由1名评价员和另外2名评价员进行两轮提取。
证据评价：应用GRADE进行证据质量评价。
数据综合：数据允许的情况下进行预先设定的Meta分析，比如研究聚乙二醇化干扰素和利巴韦林治疗相对于标准干扰素和利巴韦林治疗对持续病毒应答的影响。
报告：参考PRISMA进行报告。
2.8 证据评价
采用GRADE方法评价证据体的质量，并形成推荐意见。证据评价完成后，要制作证据概要表，其中包含对证据质量和每个重要或关键结局以及PICO问题的结果总结。指南制定小组以这些总结为基础，形成推荐意见。证据质量评价的过程由GRADE方法学家完成 [11]。
【案例】丙肝指南对每个PICO问题对应的证据体用GRADE方法进行评价，委托专家进行分级并制作证据表。在附件中给出证据总结表和概要表，部分举例如下。
2.9 制定推荐意见
完成证据综合与质量评价后，指南制定小组协同指导委员会共同基于证据提出推荐意见，并应用GRADE方法考虑可能影响各推荐意见方向和强度的具体因素。此外，各推荐意见的具体视角应在推荐意见形成之前得以确定，如WHO的多数推荐意见均基于卫生系统视角。
指南制定小组需要就推荐意见达成共识，完成推荐意见制定后要形成证据-推荐意见表，并说明决定推荐意见方向和强度的因素如何影响推荐意见的制定过程，以提高透明度 [6]。指南制定者需按照PICO格式撰写推荐意见，表达明确且具有可操作性，并包含相关证据的质量和推荐的强度。
【案例】艾滋病指南基于GRADE网格对推荐意见的方向和强度达成一致，每条推荐意见均经过专家讨论并获得共识，遇到分歧时则通过邮件讨论、电话会议以及重新起草推荐意见及理论依据解决。在正文中罗列最终推荐意见时，每个推荐意见后均对推荐意见的背景、理论依据及支持性证据进行了说明，现将推荐意见部分举例如下：
· 强烈建议疑有HIV感染或HIV暴露的18月龄及以上儿童，按照成人HIV血清学标准诊断原则开展HIV血清学检测（强推荐，高质量证据）。
· 在产前保健门诊应为配偶和伴侣提供HIV自愿检测咨询，并支持相互告知检测结果（强推荐，低质量证据）。
表
聚乙二醇化干扰素加利巴韦林（I）相比标准干扰素加利巴韦林（C）是否应该用于治疗HCV的GRADE证据总结表
2.10 撰写指南
为使目标人群及时获得指南，需要仔细规划指南的撰写和发表。早期确定一名撰写人，确保其全程参与指南的制定。WHO对其指南的撰写格式有一定要求，所有指南都要有执行总结、主体和附录。
【案例】丙肝指南：正文前呈现了目录、致谢、缩略语、术语、执行总结；正文部分给出了背景、指导原则、方法、推荐意见、临床注意事项、对特殊人群的考虑、操作与实施问题、参考文献；在附件中涉及PICO问题、GRADE决策表举例、系统评价和证据总结、决策表、治疗监测的技术报告、利益声明总结。
2.11 评价、评审与修改
申请批准之前，应使用AGREEⅡ评估工具评价指南 [12]。指南的主体文件及所有其他相关材料均提供给GRC进行最终评审。在指南最终发表之前还应进行同行评审，并根据反馈意见进行修改。
【案例】丙肝指南在正文中提及：同行评审小组对指南文件进行评审并提出修改意见。
2.12 发表与传播
指南定稿且通过GRC评审之后，指定专门的人员对指南进行编辑和校对，再提交给出版社排版印刷，最后发表并实施。
【案例】艾滋病指南明确阐述了指南的发表和传播方式：本指南将以联合国六种官方语言，通过出版物和WHO网络进行宣传。网上版本将包含所有附件。精简版概括了新的和现有的关键建议，便于参考。网站提供了所有的支持文件和证据库。WHO总部将通过区域和分区域会议，与各区域和各国办事处及合作伙伴紧密联系，确保实现指南的广泛传播。
2.13 改编、实施与评估
改编、实施和评估是完成指南制定过程的最后步骤。改编需要考虑当地的具体环境和资源状况，应在地区、国家或者更低一级机构的层面合理改编。
【案例】艾滋病指南中明确说明将通过区域或分区域会议加强与各成员国的联系，帮助实现指南的本土化。并强调将通过制定一项用户如何使用指南的评估，了解用户对推荐意见的理解程度以及妨碍指南有效实施的因素。
与此同时，艾滋病指南的在推荐意见形成后，充分考虑了服务的实施，服务的提供，未来的考虑，对不同流行地区的艾滋病感染患者的预防、治疗、关怀与支持提供服务，给出了不同的实施建议。举例如下：
高流行地区孕妇HIV检测咨询建议：首次产前保健就诊时；孕期后三个月或围产期再次检测；同时为伴侣提供检测。
中、低流行地区孕妇HIV检测咨询建议：首次产前保健就诊时。
于此同时，艾滋病指南中提供了成本计算的工具包Spectrum，帮助各国估计成本并制定预算。
2.14 指南更新
指南需要确定有效期，以说明推荐意见在多长时间内有效。指南的有效期，取决于这一研究主题更新的频率、尚未发现证据的问题和潜在需要的新建议。技术部门负责确保指南及时更新，以确保时效性。如果一个或者多个推荐意见需要更新则需制定更新计划。任何涉及改变推荐意见的更新都要提前经过GRC评审通过。
除外上述内容，WHO 强调整个过程中都要将卫生公平性、人权、性别和其他社会决定因素考虑在内，并提出了将其纳入WHO指南的八个切入点（详见第一篇文章）。
【案例】艾滋病指南对于更新部分的内容，描述如下：本指南将于2015年进行复审。在此期间，如果发现有新的重要证据，可能会对本指南进行技术层面或规划层面的更新。
1 背景
本文是GRADE中国中心联合WHO指南评审委员会（Guidelines Review Committee，GRC）围绕WHO指南的制定方法、评审原则和结构内容撰写的三篇系列文章 [1, 2]的第三篇，基于WHO指南制定的流程和步骤，以《使用抗逆转录病毒药物治疗和预防艾滋病毒感染合并指南》（Consolidated Guidelines on the Use of Antiretroviral Drugs for Treating and Preventing HIV Infection,以下简称“艾滋病指南”） [3]和《丙肝患者筛查、护理、治疗指南》（Guidelines for the Screening,Care and Treatment of Persons with Hepatitis C Infection,以下简称“丙肝指南”） [4]为例进行解读。
2008年，WHO发布了第一版指南制定手册 [5]，随着指南制定方法学的不断完善和发展，WHO分别于2010年 [6]、2012年 [7]、2014年 [8]对手册进行更新。WHO的每一部指南均需严格遵循最新的《WHO指南制定手册》制定、传播、实施和评估，本文遴选了两部当前在各自领域高质量的指南进行介绍和解读，使读者更加清楚地了解指南制定流程。
WHO于2013年制定了第一部WHO艾滋病指南 [3]，分为临床、服务和规划三个方面，旨在为艾滋病的诊断、保健及应用抗逆转录病毒（anti-retroviral，ARV）药物预防和治疗提供指导。指南共分为11个章节：前四章为介绍性章节，包括指南的背景、目的、原则、制定方法和推荐意见的呈现格式；第五、六和七章介绍了不同人群应用ARV药物的临床推荐，第八章总结了艾滋病相关的机会性感染、合并感染和疾病的管理和预防方法；第九章提供了服务实施的指导以加强艾滋病保健的整个流程以及如何整合ARV药物使用到卫生保健体系中；第十章和第十一章针对国家层面的决策者和规划者，在其采用和实施临床及服务指南时提供规划、监测和评估方面的帮助和指导。
WHO于2014年制定了的第一部WHO丙肝指南，为丙肝的筛查、护理及治疗提供了指导，共分为11个章节，结构上与艾滋病指南类似，在此不作赘述 [4]。
2 WHO指南制定方法及举例解读
WHO在2014年发表的最新版本指南制定手册 [4]规定指南制定过程主要包括14个步骤（图 1）。本文对其主要的制定步骤（以两部指南中报告更佳者为例）进行解读和说明。
图1
WHO指南制定流程图
2.1 确定指南需求
WHO指南的制定需要考虑全球公共卫生的需求，以避免不必要的重复。
【案例】艾滋病指南对于指南需求的描述如下：
本指南的出版标志着WHO首次发行应用抗病毒药物预防和治疗艾滋病毒感染的综合指南。WHO估计本指南在世界范围内的实施将产生前所未有的影响，从现在开始到2025年之间将避免300万例的额外死亡和约350万例的新发感染。
2.2 确定指南范围
指南范围的确定是指南制定过程中一个非常重要的方面。WHO指南范围应描述以下方面：① 指南适用的实践或政策领域；② 指南针对的目标人群；③ 指南关注的方案或干预措施；④ 可能出现的结局指标。
起草WHO指南范围一般由WHO指南指导委员会完成，并根据指南制定小组的反馈最终确定。范围确定具体涉及五个步骤：① 起草潜在范围，罗列优先主题，成立指导委员会；② 精简优先主题，确定关键问题；③ 检索与该主题相关的文件，如指南、卫生技术评估和系统评价；④ 撰写指南范围方案，构建PICO格式的关键问题；⑤ 与指南制定小组和其他利益相关者讨论指南范围，进行修订和完善。
【案例】丙肝指南的指南范围描述如下：
指南目的：提供有关丙肝病毒（HCV）感染的筛查，以及HCV感染患者的护理和治疗的推荐意见；提供促进中低收入国家丙肝治疗项目的开展和加强的框架。
指南范围：指南涉及大量治疗相关的推荐意见，同时也提供了筛查和护理相关的推荐意见，以强化连续临床HCV感染管理的重要性。但每个主题都有多个方面尚未涉及：如筛查方面未讨论实验室检查的选择、护理方面只评价了一种干预（减少酒精摄入咨询）、治疗方面未涉及HCV感染并发症（包括肝硬化和肝细胞肝癌）的管理。
目标人群：主要目标人群为中低收入国家中负责国家治疗指南以及规划传染疾病项目的卫生部门政策制定者。该指南旨在辅助他们制定国家丙肝治疗计划和政策以及指南文件。此外，该指南也可为政府机构和组织从事丙肝治疗和筛查的卫生专业人员所用。该指南还可以作为管理HCV感染患者的临床医生的参考资源。
2.3 组建指南项目组
WHO指南需要成立四个小组，包括指导委员会、指南制定小组、外部评审小组以及系统评价小组，此外还可能涉及其他个人和团体，包括：① 拥有其他必要领域的专业知识（如决策分析、经济学）的顾问；② 会议观察员，主要职责为观察，并不参与制定推荐意见；③ 指南撰写人或编辑，专门负责起草指南、整理指南制定小组和同行评审的建议、在出版之前确定终版指南。除了以上成员，还需要提前确定资助者，但资助者不得参与指南制定过程，也不应影响推荐意见的制定。
【案例】丙肝指南中详细列出了参与指南制定的成员，部分举例如下：
（1） 指南制定小组。主席：Bryce Smith（美国疾病控制与预防制中心）、Yngve Falck-Ytter（美国凯斯西储大学）。其他专家成员（26名）：Ruth Birgin（澳大利亚妇女和伤害减少国际网络）、Vladimir Chulanov（俄罗斯病毒性肝炎标准化中心和流行病学研究所）、Wahid Doss（埃及国家肝病专科和热带医学研究所）、王晓春（中国国家性病艾滋病预防控制中心）等。
（2） 外部评审小组。Jude Byrne（澳大利亚药物使用人群国际协作网）、Chris Cooper（加拿大渥太华大学）、Imam Waked（埃及国家肝脏研究所）等9名专家对指南最终版进行了评审。
（3） 指导委员会。Stefan Wiktor、Tim Nguyen（全球肝炎项目）和Nicolas Clark（药物滥用管理）等4名WHO成员组成了指导委员会，Susan Norris和Myriam Felber（GRC秘书处），以及Charles Penn（流行与大流行疾病部门）等6名成员向指导委员会提供技术支持。
（4） 临时顾问。主要委托Margaret Hellard和Joe Doyle（澳大利墨尔本亚伯纳特研究所）等研究者确定原始文件范围并制定所有系统评价、证据概要表和GRADE表格。此外，还有Louise Longworth（英国布鲁内尔研究所）等5名人员提供了技术支持与研究分享。
（5） 方法学家、撰写人员和编辑。Rebecca Morgan和Yngve Falck-Ytter是监督PICO问题和系统评价制定的方法学家，也是评价证据概要表和GRADE表格的专家。指南第一稿由Emma Thomson撰写，指南制定小组、同行评审和WHO秘书组进行了评价，Bandana Malhotra负责编辑指南。
（6） 统筹协调人：Stefan Wiktor。
（7） 资金资助：美国疾病控制与预防中心和日本卫生、人力和福利部门提供了资金，支持指南制定。
2.4 确定和管理利益冲突
在指南制定开始前，参与指南制定的各小组和其他相关成员应该在正式参与相关工作前提交利益冲突声明，待经过评审后，方可按照评审结果参与相关工作（详见本系列第二篇文章）。
【案例】丙肝指南对利益冲突的管理进行了说明，并在附件中提供了总体评价结果及其处理方式的总结：所有指南制定小组成员均按照WHO要求完成并提交利益声明表。秘书处评审利益声明后进行总结。如：
2.5 撰写指南计划书
清晰全面指南计划书有助于高质量指南的制定。可透明地呈现终版指南与计划书之间的关系，确保制定过程和指南的完整性，以及制定过程更加顺利高效等。指南计划书的模板、清单和详细指导可在GRC内部网站上找到。一般而言，WHO指南计划书需通过GRC批准，一般会在计划书出版后的6个月内批准通过。
2.6 形成PICO问题和选择结局
恰当构建指南需解决的问题对最终推荐意见具有重要作用。在探索指南范围，确定潜在主题、讨论不确定和有争议的地方时，需要提出清晰明确的PICO（Population,Intervention,Comparison and Outcome）问题。这些问题是进行证据检索并且形成推荐意见的基础。
【案例】在艾滋病指南中提出了41个PICO，涵盖了艾滋病治疗的全过程：9个问题涉及何时启动治疗；11个问题涉及启动治疗后做什么；4个问题涉及治疗效果的监测；6个问题涉及不良反应的监测；6个问题涉及医疗服务提供的各个方面；5个问题涉及依从性干预。部分举例如下：
P：50岁以上艾滋病患者。
I：CD4淋巴细胞计数＞350/mm3或无论CD4计数大小开始抗逆转录药物治疗。
C：CD4淋巴细胞计数≤ 350/mm3或出现艾滋病症状时开始抗逆转录药物治疗。
O：艾滋病死亡率和发病率、非艾滋病死亡率和发病率、严重不良事件、依从性、艾滋病病毒耐药性、结核病发病率。
2.7 证据检索和综合
WHO推荐意见须基于当前最佳可得证据，应采用严格的系统评价结果作为证据支持。指南制定者需要基于每个PICO问题及其检索结果确定直接采用现有系统评价结果或更新现有系统评价，还是制定新的系统评价。此外，系统评价应使用PRISMA报告指南或相应主题的扩展版等标准格式进行报告，其中GRADE证据概要表应作为系统评价最终报告的一部分 [9, 10]。
【案例】丙肝指南中每个PICO问题对应的推荐意见都基于系统评价。所有系统评价均由澳大利亚伯纳特研究所、英国格拉斯哥卡利多尼亚大学、苏格兰健康保护组织完成。部分举例如下：
目的：对聚乙二醇化干扰素加利巴韦林治疗与标准干扰素加利巴韦林比较治疗慢性丙型肝炎疗效进行系统评价。
检索：以“Hepatitis C/HCV AND pegylated interferon”为检索词检索OVID MEDLINE、OVID EMBASE、LILACS和The Cochrane Library（CENTRAL和DARE）数据库，无语言限制；同时减少未发表或当前在相关国际会议上的展示的在研研究（会议论文集在EASL、AASLD、APASL和ClinicalTrials.gov上注册的临床试验），并追溯所有相关文献或综述类文献的参考文献、相关领域的GDG成员和其他专家建议补充的文献及在制定其他系统评价时发现的文献。
筛选：由1名评价员进行筛选，再由另1名评价员重复筛选摘要和全文，如有分歧咨询第三名评价员后讨论解决。
质量评价：采用Cochrane偏倚风险评估工具评价。
数据提取：先后由1名评价员和另外2名评价员进行两轮提取。
证据评价：应用GRADE进行证据质量评价。
数据综合：数据允许的情况下进行预先设定的Meta分析，比如研究聚乙二醇化干扰素和利巴韦林治疗相对于标准干扰素和利巴韦林治疗对持续病毒应答的影响。
报告：参考PRISMA进行报告。
2.8 证据评价
采用GRADE方法评价证据体的质量，并形成推荐意见。证据评价完成后，要制作证据概要表，其中包含对证据质量和每个重要或关键结局以及PICO问题的结果总结。指南制定小组以这些总结为基础，形成推荐意见。证据质量评价的过程由GRADE方法学家完成 [11]。
【案例】丙肝指南对每个PICO问题对应的证据体用GRADE方法进行评价，委托专家进行分级并制作证据表。在附件中给出证据总结表和概要表，部分举例如下。
2.9 制定推荐意见
完成证据综合与质量评价后，指南制定小组协同指导委员会共同基于证据提出推荐意见，并应用GRADE方法考虑可能影响各推荐意见方向和强度的具体因素。此外，各推荐意见的具体视角应在推荐意见形成之前得以确定，如WHO的多数推荐意见均基于卫生系统视角。
指南制定小组需要就推荐意见达成共识，完成推荐意见制定后要形成证据-推荐意见表，并说明决定推荐意见方向和强度的因素如何影响推荐意见的制定过程，以提高透明度 [6]。指南制定者需按照PICO格式撰写推荐意见，表达明确且具有可操作性，并包含相关证据的质量和推荐的强度。
【案例】艾滋病指南基于GRADE网格对推荐意见的方向和强度达成一致，每条推荐意见均经过专家讨论并获得共识，遇到分歧时则通过邮件讨论、电话会议以及重新起草推荐意见及理论依据解决。在正文中罗列最终推荐意见时，每个推荐意见后均对推荐意见的背景、理论依据及支持性证据进行了说明，现将推荐意见部分举例如下：
· 强烈建议疑有HIV感染或HIV暴露的18月龄及以上儿童，按照成人HIV血清学标准诊断原则开展HIV血清学检测（强推荐，高质量证据）。
· 在产前保健门诊应为配偶和伴侣提供HIV自愿检测咨询，并支持相互告知检测结果（强推荐，低质量证据）。
表
聚乙二醇化干扰素加利巴韦林（I）相比标准干扰素加利巴韦林（C）是否应该用于治疗HCV的GRADE证据总结表
2.10 撰写指南
为使目标人群及时获得指南，需要仔细规划指南的撰写和发表。早期确定一名撰写人，确保其全程参与指南的制定。WHO对其指南的撰写格式有一定要求，所有指南都要有执行总结、主体和附录。
【案例】丙肝指南：正文前呈现了目录、致谢、缩略语、术语、执行总结；正文部分给出了背景、指导原则、方法、推荐意见、临床注意事项、对特殊人群的考虑、操作与实施问题、参考文献；在附件中涉及PICO问题、GRADE决策表举例、系统评价和证据总结、决策表、治疗监测的技术报告、利益声明总结。
2.11 评价、评审与修改
申请批准之前，应使用AGREEⅡ评估工具评价指南 [12]。指南的主体文件及所有其他相关材料均提供给GRC进行最终评审。在指南最终发表之前还应进行同行评审，并根据反馈意见进行修改。
【案例】丙肝指南在正文中提及：同行评审小组对指南文件进行评审并提出修改意见。
2.12 发表与传播
指南定稿且通过GRC评审之后，指定专门的人员对指南进行编辑和校对，再提交给出版社排版印刷，最后发表并实施。
【案例】艾滋病指南明确阐述了指南的发表和传播方式：本指南将以联合国六种官方语言，通过出版物和WHO网络进行宣传。网上版本将包含所有附件。精简版概括了新的和现有的关键建议，便于参考。网站提供了所有的支持文件和证据库。WHO总部将通过区域和分区域会议，与各区域和各国办事处及合作伙伴紧密联系，确保实现指南的广泛传播。
2.13 改编、实施与评估
改编、实施和评估是完成指南制定过程的最后步骤。改编需要考虑当地的具体环境和资源状况，应在地区、国家或者更低一级机构的层面合理改编。
【案例】艾滋病指南中明确说明将通过区域或分区域会议加强与各成员国的联系，帮助实现指南的本土化。并强调将通过制定一项用户如何使用指南的评估，了解用户对推荐意见的理解程度以及妨碍指南有效实施的因素。
与此同时，艾滋病指南的在推荐意见形成后，充分考虑了服务的实施，服务的提供，未来的考虑，对不同流行地区的艾滋病感染患者的预防、治疗、关怀与支持提供服务，给出了不同的实施建议。举例如下：
高流行地区孕妇HIV检测咨询建议：首次产前保健就诊时；孕期后三个月或围产期再次检测；同时为伴侣提供检测。
中、低流行地区孕妇HIV检测咨询建议：首次产前保健就诊时。
于此同时，艾滋病指南中提供了成本计算的工具包Spectrum，帮助各国估计成本并制定预算。
2.14 指南更新
指南需要确定有效期，以说明推荐意见在多长时间内有效。指南的有效期，取决于这一研究主题更新的频率、尚未发现证据的问题和潜在需要的新建议。技术部门负责确保指南及时更新，以确保时效性。如果一个或者多个推荐意见需要更新则需制定更新计划。任何涉及改变推荐意见的更新都要提前经过GRC评审通过。
除外上述内容，WHO 强调整个过程中都要将卫生公平性、人权、性别和其他社会决定因素考虑在内，并提出了将其纳入WHO指南的八个切入点（详见第一篇文章）。
【案例】艾滋病指南对于更新部分的内容，描述如下：本指南将于2015年进行复审。在此期间，如果发现有新的重要证据，可能会对本指南进行技术层面或规划层面的更新。
