引用本文： 黄碧瑜, 杨敏, 刘晓琦, 刘双信, 麦银华, 劳海燕. 肾病综合征患者预防血栓形成华法林和依诺肝素不同重叠用药方案选择的成本-效果分析. 中国循证医学杂志, 2016, 16(7): 754-759. doi: 10.7507/1672-2531.20160117 复制
肾病综合征（nephrotic syndrome，NS）是由多种病因（感染、药物、毒素及过敏原、肿瘤、系统性疾病、家族遗传及代谢性疾病和其他原因）引起的，以肾小球基膜通透性增加伴肾小球滤过率降低等一系列病变为特征的综合征 [1]。其主要表现为大量蛋白尿（>3.5 g/d）、低蛋白血症（血清白蛋白<30 g/L）、高脂血症及水肿。在过去10年中，中国NS的发生率从2001～2002年的24.21%增加到2011～2012年的37.87%，呈明显上升的趋势 [2]。大部分NS患者存在血液高凝状态，易导致静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）的发生，并可能引起肺栓塞（pulmonary embolism，PE），严重影响到患者的预后及其生存质量，因此，临床上NS患者的抗凝治疗尤为重要。华法林是临床上广泛用于预防性抗凝治疗的一线药物，但其在用药后，需3～9小时才能达到血浆峰浓度，故临床上为迅速达到抗凝效果，一般先皮下注射低分子肝素（依诺肝素为低分子肝素中的一种，皮下注射3～5小时达到血浆平均最大抗Xa活性）进行治疗，再重叠使用华法林治疗。临床上两者重叠用药的疗程一般为3～5天，但目前尚缺乏两者重叠用药不同方案在NS患者预防血栓形成的卫生经济学评价研究。本研究将建立决策树模型，比较不同华法林与依诺肝素重叠用药疗程在预防血栓形成的成本-效果，为临床NS患者预防血栓形成用药方案的选择提供卫生经济学参考。
1 资料及方法
1.1 疗效评价
1.1.1 患者来源
从广东省人民医院住院管理报表系统中回顾性收集2013年1月1日至2014年12月31日所有重叠应用华法林与依诺肝素进行预防性抗凝治疗的NS患者资料，并根据不同疗程进行分组。
1.1.2 纳入与排除标准
纳入：经肾活检确诊为NS，且重叠使用华法林和依诺肝素3～5天及5天以上进行预防性抗凝治疗的患者。排除：活动性出血或具有出血高危因素，出血倾向，凝血功能障碍，凝血酶原活动度<50%，血小板<100×109/L；严重肝功能损害及肝硬化；未经治疗或不能控制的高血压；传染性心内膜炎、心包炎或心包积液；有深静脉血栓栓塞症（deep venous thromboembolism，DVT）病史者。
1.1.3 干预措施
所有纳入患者均采用AVENTIS Pharma Specialites生产的依诺肝素钠针（克赛），规格40 mg/0.4 mL和Orion Corporation（芬兰）生产的华法林钠片，规格3 mg×100片/盒进行抗凝治疗。停止重叠用药后住院期间继续口服华法林3 mg qd，出院后按7天剂量带药。根据疗程不同，分为治疗组（华法林和依诺肝素重叠用药4天、华法林和依诺肝素重叠用药≥ 5天）和对照组（华法林和依诺肝素重叠用药3天）。
1.1.4 疗效指标
多项亚洲人群试验关于华法林抗凝治疗并发症的研究证实，凝血酶原时间国际标准化比值（international normalized ratio，INR）控制在1.8～2.5时，患者的血栓及出血事件发生率最低 [3, 4]。一般患者口服华法林2～3天后开始每日或隔日监测INR，直到INR达到治疗目标并维持至少2 d为达标 [5]。因本研究对象为NS患者，故设定以患者用药后第三天监测的目标INR值在1.5～2.5为达标，低于目标值或高于目标值均定义为不达标。
1.2 医疗成本
医疗成本包括直接医疗成本、间接医疗成本及隐性医疗成本。但因间接医疗成本及隐性医疗成本难以获得，故本研究只计算直接医疗成本。包括住院患者的普通病房床位费、护理费、检查费、检验费、治疗费、诊金、诊查费、药品费用及其他费用。药品费用为药品单价×每日用量×疗程，仅计算华法林及依诺肝素的费用；普通病房床位费为普通病房日收费×住院天数，普通病房收费根据广东省医疗服务价格规定计算；药物单价来自于国家发展与改革委员会定价：华法林钠片为52.90元/盒，依诺肝素钠针为58.80元/支；其余费用来自广东省人民医院住院管理报表数据库。
1.3 决策树模型
1.3.1 模型结构
使用TreeAge Pro 2011（TreeAge Soft-ware，Inc，美国）建立决策树模型，见图 1。根据重叠用药疗程将患者分为3组，即重叠用药疗程为3天组（A组）、重叠用药疗程为4天组（B组）和重叠用药疗程为≥ 5天组（C组）。为简化模型，方便运算，基本设定（Base-case）以下假设：患者在接受正常的激素和免疫抑制剂治疗的同时进行预防性抗凝治疗，先皮下注射依诺肝素钠针，再重叠口服华法林钠片，华法林钠片3 mg qd，依诺肝素钠针皮下注射0.4 mL qd，同时监测INR。
图1
华法林和依诺肝素重叠用药预防血栓形成的决策树模型结构
1.3.2 模型参数
本模型中药物治疗有效率的数据均来源于病例资料，见表 1。
表1
不同组别INR达标情况（例）*
1.4 敏感性分析
影响本研究结果的主要不确定因素包括华法林和依诺肝素重叠用药后的有效率、直接医疗成本。故我们分别将直接医疗成本包括患者的治疗费、护理费、检查费、检验费下降20%；将疗效指标（INR值的达标率）下降10%后，进行单因素敏感性分析。
1.5 统计分析方法
采用SPSS 17.0统计软件进行统计分析，计量资料均采用均数±标准差表示，计数资料采用率表示，组间均值比较采用方差分析，组间计数资料比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 患者基本特征
最终纳入103例NS住院患者，按重叠用药疗程分为重叠用药3天组（A组，35例），重叠用药4天组（B组，32例），重叠用药≥ 5天组（C组，36例），三组患者的基本特征见表 2。
表2
纳入患者的基本特征
2.2 成本
不同疗程药物方案的成本假设见表 3。
表3
不同疗程药物方案的成本假设（费用单位：元）△
2.3 成本-效果分析
不同疗程药物方案的成本-效果见表 4。因重叠用药4天组及重叠用药≥ 5天组的成本均较重叠用药3天组低，而其有效率均高于重叠用药3天组，故仅比较重叠用药4天组及重叠用药≥ 5天组的增量成本-效果比。
表4
不同疗程药物方案的成本-效果分析
2.4 敏感性分析结果
将患者的治疗费、护理费、检查费、检验费下调20%后，华法林和依诺肝素重叠用药3天的成本为8 238.68元，成本-效果比为25 404.50；重叠用药4天的成本为7 321.90元，成本-效果比为16 735.77；重叠用药≥ 5天的成本为7 160.72元，成本-效果比为17 184.35。重叠用药4天组相对于重叠用药≥ 5天组的增量成本-效果比为7 749.04。结果保持不变。令华法林和依诺肝素重叠用药后的有效率下降10%后，两者重叠用药3天的有效率为0.29，成本-效果比为35 115.45；重叠用药4天的有效率为0.39，成本-效果比为23 216.10；重叠用药≥ 5天的有效率为0.38，成本-效果比为24 068.53。重叠用药4天组相对于重叠用药≥ 5天组的增量成本-效果比为6 196.81。结果保持不变。
3 讨论
《中国成人肾病综合征免疫抑制剂治疗专家共识》明确指出，NS的诊断标准为大量蛋白尿（>3.5 g/d）、低白蛋白血症（血清白蛋白<30 g/L）、水肿及高脂血症 [6]。而前两项是诊断为NS的必备条件，临床上只要满足该两项必备条件，NS的诊断即可成立。由于大量的蛋白质从尿中丢失及代偿性肝脏合成增加，引起凝血、抗凝、纤溶系统成分改变及血小板功能亢进，加之高脂血症导致的血液浓缩、黏稠度增加，使NS患者常伴有血液呈高凝状态或血栓形成 [7]。在治疗过程中糖皮质激素及利尿剂的过度使用又可加重血液的高凝状态 [8]。肾小球毛细血管内微血栓形成及纤维蛋白沉积可促进肾小球病变发展为肾功能减退，最终导致肾小球硬化，是肾小球病变发展恶化的重要因素 [9]。现有研究显示，NS患者并发VTE的发生率为7%～40% [10]，故NS患者高凝状态的早期诊断及治疗对肾小球疾病的转归至关重要。在进行常规的激素及免疫治疗的同时，抗凝治疗常作为NS高凝状态的辅助治疗，且其疗效已得到充分肯定 [10-13]。
临床上常用的抗凝药物有华法林、肝素、低分子肝素等。华法林为香豆素类口服抗凝药，适用于预防及治疗深静脉血栓及肺栓塞，它通过抑制维生素K环氧化物还原酶，阻止维生素K转变为还原形的氢醌形式，致使维生素K依赖型的凝血因子的羧化作用产生障碍，产生无凝血活性的Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子前体，从而抑制血液凝固。在治疗剂量下，华法林钠能降低30%～50%相关凝血因子的合成率及削弱凝血因子的生理活性。肝素是最经典的抗凝药，也用于防治血栓形成或栓塞性疾病。作为抗凝血酶Ⅲ的辅助因子，其主要通过增强凝血酶Ⅲ与凝血酶、活化型凝血因子的结合，而间接抑制活化的Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ和Ⅻ凝血因子的活性；还可以与血管壁相互作用而防止血小板黏附，阻止血小板释放血小板因子4（PF4）而达到抗凝血作用。低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）是由肝素裂解纯化得到的低分子量肝素组成的混合物，分子量小，与抗凝血酶Ⅲ形成复合物后，与Xa结合选择性高，因而选择性抑制Xa活性，而对Ⅱa及其他凝血因子作用较弱，不影响已形成的凝血酶，残存的凝血酶足以保证初级止血功能，所以抗血栓作用强，抗凝作用弱，主要用于高危患者静脉血栓的预防。
尽管确切的预防NS患者发生静脉血栓栓塞的方法还不清楚，许多医师基于VTE的高并发率及其危险性会建议患者进行预防性抗凝治疗 [14, 15]。针对NS患者的抗凝治疗，临床上一般使用华法林、肝素或低分子肝素。传统肝素治疗因其存在血栓性血小板降低和出血等不良反应，且需要持续静脉滴注，而LMWH只需皮下注射，且具有用药后出血少，血小板减少症发生率（约0.01%）较肝素低的优点，在国外已逐渐被应用到原发性NS治疗中，也逐渐取代了肝素的治疗 [12]。多项研究证实，常规治疗联合低分子肝素进行抗凝治疗对NS患者的疗效更好 [16, 17]。在大多数欧洲国家以及加拿大，低分子肝素已成为静脉血栓栓塞症预防的标准，美国也正式批准将其用于静脉血栓防治 [18]。由于NS患者血浆白蛋白浓度较低，而白蛋白浓度与血液高凝状态及血栓形成密切相关，因华法林起效慢，在临床抗凝治疗的起始阶段为迅速达到抗凝效果，先皮下注射低分子肝素，再重叠口服华法林进行抗凝治疗，直到凝血酶原国际标准化比值达标2天后再停用低分子肝素。据临床数据观察，两者重叠用药疗程一般为3～5天。
从患者角度出发，低分子肝素皮下注射为有创治疗，且需专业人士进行注射，在重叠用药过程中需严格检测INR值防止抗凝过度而产生出血等不良反应，给患者的身心及经济均带来一定的负担。本文研究华法林和依诺肝素重叠用药疗程在NS患者预防血栓形成中的成本及效果，比较其成本-效果比及增量成本-效果比，为患者在治疗期间的用药疗程选择提供临床参考。基于目前国内外尚未见关于华法林和依诺肝素重叠用药的疗效报道，本研究通过统计纳入有效病例范围的NS患者在接受抗凝治疗后INR值达到目标范围的例数，计算其占组内总例数的百分率，以该百分率作为疗效数据，综合本院患者住院成本数据建立决策树模型。研究发现华法林和依诺肝素重叠用药疗程为≥ 5天时，成本最低，但通过计算成本-效果比得知，两者重叠用药疗程为4天时的成本-效果较重叠用药3天、重叠用药≥ 5天更低，更具成本优势。增量成本-效果比计算结果显示华法林和依诺肝素重叠用药4天的增量成本-效果比更高，与成本-效果比显示结果一致。因国内外尚无华法林和依诺肝素重叠用药的相关经济学报道，故无法进行结果对比。
此外，本研究仍有以下不足：①成本来源单一。因缺乏针对我国NS患者预防性抗凝治疗成本的研究，本研究大部分成本数据来源于2013至2014年广东省人民医院住院患者的收费信息，不同地区间的成本数据有所差异，广东省在全国属于消费水平较高的省份，成本数据来源缺乏一定的代表性，但本研究对NS患者的治疗费、护理费、检查费、检验下调20%进行单因素敏感性分析，结果仍保持稳定。现有研究显示，华法林的使用剂量受到年龄、身高、体质量及CYP2C9*3、VKORC1-1639G/A基因多态性的影响 [19]。本研究为方便运算，采用各组剂量均值作为华法林的使用剂量计算其成本，结果显示成本数据与实际差异较小，可以忽略。此外，因纳入的有效病例为2013年至2014年两年内在本院进行预防性抗凝治疗的患者，因其时间超过1年，应对成本数据进行贴现。但本研究2014年的成本数据直接来源于本院数据库及国家发改委定价，且健康产出是否需要贴现以及贴现率如何选择目前国际上还存在争议，故本研究未对成本进行贴现。②疗效结果来源单一。因缺乏华法林与依诺肝素重叠使用效果的国内外研究，本研究的效果指标仅来源于本院的临床病例资料，以NS患者重叠用药后监测得到的INR值的达标率作为本研究的效果指标。在治疗过程中华法林及依诺肝素的抗凝效果与所要监测的目标INR值直接相关，而INR值的大小影响INR的达标率，间接影响到本研究的效果数据。华法林的抗凝效果受很多因素影响，如：遗传因素（肝脏酶遗传多态性与低剂量使用华法林时高出血并发症有关 [20]）；药物的相互作用影响（如消胆胺能影响华法林的吸收或肝肠再循环）；阿司匹林、氯吡格雷、双嘧达莫及非甾体类抗炎药等会通过抑制或加强华法林的代谢与清除而影响华法林的抗凝效果；腹泻、呕吐因可影响药物吸收从而使华法林药效减弱。以上因素因影响华法林的体内代谢过程均能导致INR值出现偏低或偏高。依诺肝素与用于解热镇痛剂量的乙酰水杨酸及其衍生物合用时可使监测的INR值增高而增加出血倾向。本研究在纳入有效病例时尽可能排除使用与华法林和依诺肝素产生药物相互作用的药物的病例，使疗效结果尽可能接近直接重叠用药的效果。此外，根据2011年《中国药物经济学评价指南》推荐，临床产出数据必须考虑各治疗方案是否可能在全国人群和数据来源人群之间产生临床产出方面的差异 [21]。广东省人民医院肾病科为国家重点专科，年平均肾活检例数700余例，诊断符合率为99.5%，治愈和好转率为97.8%，具有较高的医疗水平，因此用其疗效数据作为效果指标具有较强的代表性。
本研究纳入的样本量较小，病例数仅103例，疗效结果缺乏大规模的临床试验结果验证，导致华法林和依诺肝素重叠用药疗程对于预防血栓形成的效果具有一定的不确定性。而本研究建立的决策树模型具有一定的灵活性，可使用新的数据更新本决策树模型。因此如果要确证本研究结果，还需要华法林和依诺肝素重叠用药疗程在预防血栓形成的大型临床试验研究结果。但至今为止，尚未见到关于两者重叠用药效果的文章报道，华法林和依诺肝素重叠用药的效果的卫生经济学评价可能是今后的研究热点之一。
肾病综合征（nephrotic syndrome，NS）是由多种病因（感染、药物、毒素及过敏原、肿瘤、系统性疾病、家族遗传及代谢性疾病和其他原因）引起的，以肾小球基膜通透性增加伴肾小球滤过率降低等一系列病变为特征的综合征 [1]。其主要表现为大量蛋白尿（>3.5 g/d）、低蛋白血症（血清白蛋白<30 g/L）、高脂血症及水肿。在过去10年中，中国NS的发生率从2001～2002年的24.21%增加到2011～2012年的37.87%，呈明显上升的趋势 [2]。大部分NS患者存在血液高凝状态，易导致静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）的发生，并可能引起肺栓塞（pulmonary embolism，PE），严重影响到患者的预后及其生存质量，因此，临床上NS患者的抗凝治疗尤为重要。华法林是临床上广泛用于预防性抗凝治疗的一线药物，但其在用药后，需3～9小时才能达到血浆峰浓度，故临床上为迅速达到抗凝效果，一般先皮下注射低分子肝素（依诺肝素为低分子肝素中的一种，皮下注射3～5小时达到血浆平均最大抗Xa活性）进行治疗，再重叠使用华法林治疗。临床上两者重叠用药的疗程一般为3～5天，但目前尚缺乏两者重叠用药不同方案在NS患者预防血栓形成的卫生经济学评价研究。本研究将建立决策树模型，比较不同华法林与依诺肝素重叠用药疗程在预防血栓形成的成本-效果，为临床NS患者预防血栓形成用药方案的选择提供卫生经济学参考。
1 资料及方法
1.1 疗效评价
1.1.1 患者来源
从广东省人民医院住院管理报表系统中回顾性收集2013年1月1日至2014年12月31日所有重叠应用华法林与依诺肝素进行预防性抗凝治疗的NS患者资料，并根据不同疗程进行分组。
1.1.2 纳入与排除标准
纳入：经肾活检确诊为NS，且重叠使用华法林和依诺肝素3～5天及5天以上进行预防性抗凝治疗的患者。排除：活动性出血或具有出血高危因素，出血倾向，凝血功能障碍，凝血酶原活动度<50%，血小板<100×109/L；严重肝功能损害及肝硬化；未经治疗或不能控制的高血压；传染性心内膜炎、心包炎或心包积液；有深静脉血栓栓塞症（deep venous thromboembolism，DVT）病史者。
1.1.3 干预措施
所有纳入患者均采用AVENTIS Pharma Specialites生产的依诺肝素钠针（克赛），规格40 mg/0.4 mL和Orion Corporation（芬兰）生产的华法林钠片，规格3 mg×100片/盒进行抗凝治疗。停止重叠用药后住院期间继续口服华法林3 mg qd，出院后按7天剂量带药。根据疗程不同，分为治疗组（华法林和依诺肝素重叠用药4天、华法林和依诺肝素重叠用药≥ 5天）和对照组（华法林和依诺肝素重叠用药3天）。
1.1.4 疗效指标
多项亚洲人群试验关于华法林抗凝治疗并发症的研究证实，凝血酶原时间国际标准化比值（international normalized ratio，INR）控制在1.8～2.5时，患者的血栓及出血事件发生率最低 [3, 4]。一般患者口服华法林2～3天后开始每日或隔日监测INR，直到INR达到治疗目标并维持至少2 d为达标 [5]。因本研究对象为NS患者，故设定以患者用药后第三天监测的目标INR值在1.5～2.5为达标，低于目标值或高于目标值均定义为不达标。
1.2 医疗成本
医疗成本包括直接医疗成本、间接医疗成本及隐性医疗成本。但因间接医疗成本及隐性医疗成本难以获得，故本研究只计算直接医疗成本。包括住院患者的普通病房床位费、护理费、检查费、检验费、治疗费、诊金、诊查费、药品费用及其他费用。药品费用为药品单价×每日用量×疗程，仅计算华法林及依诺肝素的费用；普通病房床位费为普通病房日收费×住院天数，普通病房收费根据广东省医疗服务价格规定计算；药物单价来自于国家发展与改革委员会定价：华法林钠片为52.90元/盒，依诺肝素钠针为58.80元/支；其余费用来自广东省人民医院住院管理报表数据库。
1.3 决策树模型
1.3.1 模型结构
使用TreeAge Pro 2011（TreeAge Soft-ware，Inc，美国）建立决策树模型，见图 1。根据重叠用药疗程将患者分为3组，即重叠用药疗程为3天组（A组）、重叠用药疗程为4天组（B组）和重叠用药疗程为≥ 5天组（C组）。为简化模型，方便运算，基本设定（Base-case）以下假设：患者在接受正常的激素和免疫抑制剂治疗的同时进行预防性抗凝治疗，先皮下注射依诺肝素钠针，再重叠口服华法林钠片，华法林钠片3 mg qd，依诺肝素钠针皮下注射0.4 mL qd，同时监测INR。
图1
华法林和依诺肝素重叠用药预防血栓形成的决策树模型结构
1.3.2 模型参数
本模型中药物治疗有效率的数据均来源于病例资料，见表 1。
表1
不同组别INR达标情况（例）*
1.4 敏感性分析
影响本研究结果的主要不确定因素包括华法林和依诺肝素重叠用药后的有效率、直接医疗成本。故我们分别将直接医疗成本包括患者的治疗费、护理费、检查费、检验费下降20%；将疗效指标（INR值的达标率）下降10%后，进行单因素敏感性分析。
1.5 统计分析方法
采用SPSS 17.0统计软件进行统计分析，计量资料均采用均数±标准差表示，计数资料采用率表示，组间均值比较采用方差分析，组间计数资料比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 患者基本特征
最终纳入103例NS住院患者，按重叠用药疗程分为重叠用药3天组（A组，35例），重叠用药4天组（B组，32例），重叠用药≥ 5天组（C组，36例），三组患者的基本特征见表 2。
表2
纳入患者的基本特征
2.2 成本
不同疗程药物方案的成本假设见表 3。
表3
不同疗程药物方案的成本假设（费用单位：元）△
2.3 成本-效果分析
不同疗程药物方案的成本-效果见表 4。因重叠用药4天组及重叠用药≥ 5天组的成本均较重叠用药3天组低，而其有效率均高于重叠用药3天组，故仅比较重叠用药4天组及重叠用药≥ 5天组的增量成本-效果比。
表4
不同疗程药物方案的成本-效果分析
2.4 敏感性分析结果
将患者的治疗费、护理费、检查费、检验费下调20%后，华法林和依诺肝素重叠用药3天的成本为8 238.68元，成本-效果比为25 404.50；重叠用药4天的成本为7 321.90元，成本-效果比为16 735.77；重叠用药≥ 5天的成本为7 160.72元，成本-效果比为17 184.35。重叠用药4天组相对于重叠用药≥ 5天组的增量成本-效果比为7 749.04。结果保持不变。令华法林和依诺肝素重叠用药后的有效率下降10%后，两者重叠用药3天的有效率为0.29，成本-效果比为35 115.45；重叠用药4天的有效率为0.39，成本-效果比为23 216.10；重叠用药≥ 5天的有效率为0.38，成本-效果比为24 068.53。重叠用药4天组相对于重叠用药≥ 5天组的增量成本-效果比为6 196.81。结果保持不变。
3 讨论
《中国成人肾病综合征免疫抑制剂治疗专家共识》明确指出，NS的诊断标准为大量蛋白尿（>3.5 g/d）、低白蛋白血症（血清白蛋白<30 g/L）、水肿及高脂血症 [6]。而前两项是诊断为NS的必备条件，临床上只要满足该两项必备条件，NS的诊断即可成立。由于大量的蛋白质从尿中丢失及代偿性肝脏合成增加，引起凝血、抗凝、纤溶系统成分改变及血小板功能亢进，加之高脂血症导致的血液浓缩、黏稠度增加，使NS患者常伴有血液呈高凝状态或血栓形成 [7]。在治疗过程中糖皮质激素及利尿剂的过度使用又可加重血液的高凝状态 [8]。肾小球毛细血管内微血栓形成及纤维蛋白沉积可促进肾小球病变发展为肾功能减退，最终导致肾小球硬化，是肾小球病变发展恶化的重要因素 [9]。现有研究显示，NS患者并发VTE的发生率为7%～40% [10]，故NS患者高凝状态的早期诊断及治疗对肾小球疾病的转归至关重要。在进行常规的激素及免疫治疗的同时，抗凝治疗常作为NS高凝状态的辅助治疗，且其疗效已得到充分肯定 [10-13]。
临床上常用的抗凝药物有华法林、肝素、低分子肝素等。华法林为香豆素类口服抗凝药，适用于预防及治疗深静脉血栓及肺栓塞，它通过抑制维生素K环氧化物还原酶，阻止维生素K转变为还原形的氢醌形式，致使维生素K依赖型的凝血因子的羧化作用产生障碍，产生无凝血活性的Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子前体，从而抑制血液凝固。在治疗剂量下，华法林钠能降低30%～50%相关凝血因子的合成率及削弱凝血因子的生理活性。肝素是最经典的抗凝药，也用于防治血栓形成或栓塞性疾病。作为抗凝血酶Ⅲ的辅助因子，其主要通过增强凝血酶Ⅲ与凝血酶、活化型凝血因子的结合，而间接抑制活化的Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ和Ⅻ凝血因子的活性；还可以与血管壁相互作用而防止血小板黏附，阻止血小板释放血小板因子4（PF4）而达到抗凝血作用。低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）是由肝素裂解纯化得到的低分子量肝素组成的混合物，分子量小，与抗凝血酶Ⅲ形成复合物后，与Xa结合选择性高，因而选择性抑制Xa活性，而对Ⅱa及其他凝血因子作用较弱，不影响已形成的凝血酶，残存的凝血酶足以保证初级止血功能，所以抗血栓作用强，抗凝作用弱，主要用于高危患者静脉血栓的预防。
尽管确切的预防NS患者发生静脉血栓栓塞的方法还不清楚，许多医师基于VTE的高并发率及其危险性会建议患者进行预防性抗凝治疗 [14, 15]。针对NS患者的抗凝治疗，临床上一般使用华法林、肝素或低分子肝素。传统肝素治疗因其存在血栓性血小板降低和出血等不良反应，且需要持续静脉滴注，而LMWH只需皮下注射，且具有用药后出血少，血小板减少症发生率（约0.01%）较肝素低的优点，在国外已逐渐被应用到原发性NS治疗中，也逐渐取代了肝素的治疗 [12]。多项研究证实，常规治疗联合低分子肝素进行抗凝治疗对NS患者的疗效更好 [16, 17]。在大多数欧洲国家以及加拿大，低分子肝素已成为静脉血栓栓塞症预防的标准，美国也正式批准将其用于静脉血栓防治 [18]。由于NS患者血浆白蛋白浓度较低，而白蛋白浓度与血液高凝状态及血栓形成密切相关，因华法林起效慢，在临床抗凝治疗的起始阶段为迅速达到抗凝效果，先皮下注射低分子肝素，再重叠口服华法林进行抗凝治疗，直到凝血酶原国际标准化比值达标2天后再停用低分子肝素。据临床数据观察，两者重叠用药疗程一般为3～5天。
从患者角度出发，低分子肝素皮下注射为有创治疗，且需专业人士进行注射，在重叠用药过程中需严格检测INR值防止抗凝过度而产生出血等不良反应，给患者的身心及经济均带来一定的负担。本文研究华法林和依诺肝素重叠用药疗程在NS患者预防血栓形成中的成本及效果，比较其成本-效果比及增量成本-效果比，为患者在治疗期间的用药疗程选择提供临床参考。基于目前国内外尚未见关于华法林和依诺肝素重叠用药的疗效报道，本研究通过统计纳入有效病例范围的NS患者在接受抗凝治疗后INR值达到目标范围的例数，计算其占组内总例数的百分率，以该百分率作为疗效数据，综合本院患者住院成本数据建立决策树模型。研究发现华法林和依诺肝素重叠用药疗程为≥ 5天时，成本最低，但通过计算成本-效果比得知，两者重叠用药疗程为4天时的成本-效果较重叠用药3天、重叠用药≥ 5天更低，更具成本优势。增量成本-效果比计算结果显示华法林和依诺肝素重叠用药4天的增量成本-效果比更高，与成本-效果比显示结果一致。因国内外尚无华法林和依诺肝素重叠用药的相关经济学报道，故无法进行结果对比。
此外，本研究仍有以下不足：①成本来源单一。因缺乏针对我国NS患者预防性抗凝治疗成本的研究，本研究大部分成本数据来源于2013至2014年广东省人民医院住院患者的收费信息，不同地区间的成本数据有所差异，广东省在全国属于消费水平较高的省份，成本数据来源缺乏一定的代表性，但本研究对NS患者的治疗费、护理费、检查费、检验下调20%进行单因素敏感性分析，结果仍保持稳定。现有研究显示，华法林的使用剂量受到年龄、身高、体质量及CYP2C9*3、VKORC1-1639G/A基因多态性的影响 [19]。本研究为方便运算，采用各组剂量均值作为华法林的使用剂量计算其成本，结果显示成本数据与实际差异较小，可以忽略。此外，因纳入的有效病例为2013年至2014年两年内在本院进行预防性抗凝治疗的患者，因其时间超过1年，应对成本数据进行贴现。但本研究2014年的成本数据直接来源于本院数据库及国家发改委定价，且健康产出是否需要贴现以及贴现率如何选择目前国际上还存在争议，故本研究未对成本进行贴现。②疗效结果来源单一。因缺乏华法林与依诺肝素重叠使用效果的国内外研究，本研究的效果指标仅来源于本院的临床病例资料，以NS患者重叠用药后监测得到的INR值的达标率作为本研究的效果指标。在治疗过程中华法林及依诺肝素的抗凝效果与所要监测的目标INR值直接相关，而INR值的大小影响INR的达标率，间接影响到本研究的效果数据。华法林的抗凝效果受很多因素影响，如：遗传因素（肝脏酶遗传多态性与低剂量使用华法林时高出血并发症有关 [20]）；药物的相互作用影响（如消胆胺能影响华法林的吸收或肝肠再循环）；阿司匹林、氯吡格雷、双嘧达莫及非甾体类抗炎药等会通过抑制或加强华法林的代谢与清除而影响华法林的抗凝效果；腹泻、呕吐因可影响药物吸收从而使华法林药效减弱。以上因素因影响华法林的体内代谢过程均能导致INR值出现偏低或偏高。依诺肝素与用于解热镇痛剂量的乙酰水杨酸及其衍生物合用时可使监测的INR值增高而增加出血倾向。本研究在纳入有效病例时尽可能排除使用与华法林和依诺肝素产生药物相互作用的药物的病例，使疗效结果尽可能接近直接重叠用药的效果。此外，根据2011年《中国药物经济学评价指南》推荐，临床产出数据必须考虑各治疗方案是否可能在全国人群和数据来源人群之间产生临床产出方面的差异 [21]。广东省人民医院肾病科为国家重点专科，年平均肾活检例数700余例，诊断符合率为99.5%，治愈和好转率为97.8%，具有较高的医疗水平，因此用其疗效数据作为效果指标具有较强的代表性。
本研究纳入的样本量较小，病例数仅103例，疗效结果缺乏大规模的临床试验结果验证，导致华法林和依诺肝素重叠用药疗程对于预防血栓形成的效果具有一定的不确定性。而本研究建立的决策树模型具有一定的灵活性，可使用新的数据更新本决策树模型。因此如果要确证本研究结果，还需要华法林和依诺肝素重叠用药疗程在预防血栓形成的大型临床试验研究结果。但至今为止，尚未见到关于两者重叠用药效果的文章报道，华法林和依诺肝素重叠用药的效果的卫生经济学评价可能是今后的研究热点之一。
