引用本文： 毕学汉, 王静, 俞阳, 敦王青, 吴昊森, 伍财亮, 杨永秀. 干湿剂型米索前列醇用于妊娠中期引产有效性和安全性的系统评价. 中国循证医学杂志, 2016, 16(8): 926-932. doi: 10.7507/1672-2531.20160143 复制
据统计，全球近28%的育龄期妇女经历过人工流产[1]，中期妊娠引产人数约占总人工流产的10%～15%，中期引产导致的并发症约占总人工流产并发症的2/3 [2]。目前，由于引产药物的发展使得中期妊娠引产的安全性得到进一步提高。米索前列醇是中期妊娠引产中常用的药物之一，其具有软化宫颈、促进子宫收缩的作用，阴道内用药是临床常用的给药途径，在等效前提下因药物距靶器官近，药物吸收迅速，故其用量比口服给药明显减少，胃肠道副反应发生率也明显降低[3]，但临床应用也发现，阴道内置入米索前列醇干片剂在用药后数小时内仍未完全溶解吸收，影响其效果。因米索前列醇具有水溶性，其湿化后更有利于阴道黏膜吸收，缩短了血药浓度所达峰值时间，故临床出现米索前列醇湿片剂用法，但这是否能提高妊娠引产成功率及其临床应用的安全性尚存争议。目前国内外有多个研究[3-7]对比了阴道内放置干、湿片剂米索前列醇用于中期引产，但研究结果不尽相同。基于此，我们采用系统评价和Meta分析方法对米索前列醇干、湿片剂用于妊娠中期引产的有效性和安全性进行综合评价，以期为临床决策提供依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
随机对照试验（RCT）。
1.1.2 研究对象
采用米索前列醇阴道用药引产的中期妊娠者，其他配伍药品不限。
1.1.3 干预措施
试验组采用阴道内放置米索前列醇湿片剂（不限定湿化剂）；对照组采用阴道内放置米索前列醇干片剂。
1.1.4 结局指标
①引产相关指标：包括放置药物后24、48小时内引产成功率、引产时间；②安全性相关指标：包括出血量、恶心、呕吐、腹泻、寒颤、发热及胎盘滞留的发生率。
1.1.5 排除标准
①非中、英文文献；②重复发表的文献；③原始研究数据无法提取且联系作者后仍无法获取者。
1.2 检索策略
计算机检索PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2015年11期）、Web of Science、CBM、WanFang Data和CNKI数据库，搜集干湿剂型米索前列醇用于妊娠中期引产的相关RCT，检索年限均为建库至2015年11月。英文检索词包括：induced labor、artificial labor、induced abortion*、abortion*、embryotom*、interruption、termination、cytotec、cytotec、SC-30249、dry、moistened等，中文检索词包括：药物流产、药流、流产、引产、米索前列醇、干片剂、湿片剂、湿化等。以PubMed为例，其具体检索策略见框 1。
框 1 PubMed检索策略
“labor, induced”[Mesh] “abortion, induced”[Mesh] induced labor[Title/Abstract] artificial labor[Title/Abstract] induced abortion*[Title/Abstract] interruption[Title/Abstract] termination[Title/Abstract] abortion*[Title/Abstract] embryotom*[Title/Abstract]) #1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6 OR #7 OR #8 OR #9 “misoprostol”[Mesh cytotec[Title/Abstract] misoprostol[Title/Abstract] SC-30249[Title/Abstract] #11 OR #12 OR #13 OR #14 moistened[Title/Abstract] dry[Title/Abstract] #16 OR #17 #10 AND #15 AND #18
1.3 文献筛选、资料提取及纳入研究的偏倚风险评价
由2名研究者独立筛选文献、提取资料和评价纳入研究的偏倚风险，如遇分歧，通过讨论解决或交由第三方裁决。缺乏的资料尽量与原作者联系予以补充。文献筛选时首先阅读文题和摘要，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读全文，以确定最终是否纳入。资料提取内容主要包括：①纳入研究的基本信息，包括研究题目、第一作者、发表杂志及时间等；②研究设计类型及偏倚风险评价的关键要素；③试验组与对照组患者基本情况，包括纳入例数、年龄等；④所关注的结局指标和结果测量数据。纳入RCT的偏倚风险采用Cochrane系统评价员手册[8]针对RCT的偏倚风险评估工具进行评价。
1.4 统计分析
使用RevMan 5.3软件进行Meta分析。二分类变量采用比值比（OR）为效应指标，连续性变量采用均数差（MD）为效应指标，各效应量均给出其点估计值及其95%CI。纳入研究结果间的异质性分析采用χ2检验（检验水准设为α=0.1），并结合I2定量判断异质性的大小。若各研究结果间无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。对有明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析进行处理，或只行描述性分析。Meta分析的检验水准为α=0.05。使用漏斗图评估潜在的发表偏倚[9]。
2 结果
2.1 文献检索结果
初检出相关文献192篇，通过阅读文题、摘要及全文，最终纳入5个RCT [3-7]，共742名患者。文献筛选流程及结果见图 1。纳入研究基本特征见表 1。
图1
文献筛选流程及结果
表1
纳入研究的基本特征
2.2 纳入研究的偏倚风险评价
结果见表 2。
表2
纳入研究偏倚风险评价
2.3 Meta分析结果
2.3.1 有效性
2.3.1.1 用药后24小时内引产成功率
共纳入4个RCT [3-5, 7]，固定效应模型Meta分析结果显示，两组用药后24小时内引产成功率差异无统计学意义[OR=1.23，95%CI（0.85，1.77），P=0.27]（图 2）。
图2
米索前列醇湿片剂与干片剂用于妊娠中期引产用药后24小时内引产成功率比较的Meta分析
2.3.1.2 用药后48小时内引产成功率
共纳入4个RCT [3-5, 7]，固定效应模型Meta分析结果显示，两组用药后48小时内引产成功率差异无统计学意义[OR=1.14，95%CI（0.67，1.96），P=0.63]（图 3）。
图3
米索前列醇湿片剂与干片剂用于妊娠中期引产用药后48小时内引产成功率比较的Meta分析
2.3.1.3 完全引产时间
共纳入4个RCT [3-6]，固定效应模型Meta分析结果显示，湿片剂组完全引产时间明显少于干片剂组，且差异有统计学意义[MD=-0.41，95%CI（-0.75，-0.08），P=0.02]（图 4）。
图4
米索前列醇湿片剂与干片剂用于妊娠中期引产完全引产时间比较的Meta分析
2.3.2 安全性
2.3.2.1 出血量
共纳入2个RCT [4, 6]，固定效应模型Meta分析结果显示，两组出血量的差异无统计学意义[MD=4.46，95%CI（-15.30，24.22），P=0.66]（图 5）。
图5
米索前列醇湿片剂与干片剂用于妊娠中期引产出血量比较的Meta分析
2.3.2.2 寒战发生率
共纳入3个RCT [3, 4, 7]，随机效应模型Meta分析结果显示，两组间的寒战发生率差异无统计学意义[OR=2.39，95%CI（0.62，9.19），P=0.21]（图 6）。
图6
米索前列醇湿片剂与干片剂用于妊娠中期引产寒战发生率比较的Meta分析
2.3.2.3 发热发生率
共纳入4个RCT [3-5, 7]，随机效应模型Meta分析结果显示，两组间的发热发生率差异无统计学意义[OR=1.58，95%CI（0.73，3.40），P=0.24]（图 7）。
图7
米索前列醇湿片剂与干片剂用于妊娠中期引产发热发生率比较的Meta分析
2.3.2.4 恶心发生率
共纳入4个RCT [3-5, 7]，固定效应模型Meta分析结果显示，两组间的恶心发生率差异无统计学意义[OR=1.18，95%CI（0.73，1.93），P=0.49]（图 8）。
图8
米索前列醇湿片剂与干片剂用于妊娠中期引产恶心发生率比较的Meta分析
2.3.2.5 呕吐发生率
共纳入4个RCT [3-5, 7]，固定效应模型Meta分析结果显示，两组间的呕吐发生率差异无统计学意义[OR=1.13，95%CI（0.63，2.04），P=0.68]（图 9）。
图9
米索前列醇湿片剂与干片剂用于妊娠中期引产呕吐发生率比较的Meta分析
2.3.2.6 腹泻发生率
共纳入4个RCT [3-5, 7]，固定效应模型Meta分析结果显示，两组间腹泻的发生率差异无统计学意义[OR=1.45，95%CI（0.87，2.40），P=0.15]（图 10）。
图10
米索前列醇湿片剂与干片剂用于妊娠中期引产腹泻发生率比较的Meta分析
2.3.2.7 胎盘滞留发生率
共纳入3个RCT [3, 4, 7]，随机效应模型Meta分析结果显示，两组间胎盘滞留发生率差异无统计学意义[OR=0.59，95%CI（0.32，1.09），P=0.09]（图 11）。
图11
米索前列醇湿片剂与干片剂用于妊娠中期引产胎盘滞留发生率比较的Meta分析
3 讨论
米索前列醇是目前中期妊娠引产的最常用药物之一，其价格低、药物易于获取和保存，使其广泛应用，尤其在基层医院[10]。米索前列醇为前列腺素E1的衍生物，与体内分泌的前列腺素一样能使宫颈结缔组织释放多种蛋白酶，导致胶原纤维降解，在促宫颈软化的同时诱发子宫体平滑肌收缩，从而发挥引产作用[11-13]。
既往研究较多关注于不同用药途径及不同剂量的米索用于中期引产[14-16]，而比较阴道放置干、湿两种不同剂型米索前列醇用于中期引产的研究较少。本研究仅纳入了5个RCT，Meta分析结果显示：相比干片剂型，湿化后米索前列醇能缩短引产时间，而24及48小时的引产成功率、阴道出血量、发热、寒战等不良反应发生率两组差异无统计学意义。Lee等[17]通过对比监测干湿剂型米索放置阴道后的血浆米索前列酸（MPA）的达峰时间（Tmax）和药峰浓度（Cmax），结果示湿化剂组的药峰浓度明显较干片剂组高，达峰时间也较干片剂短，从理论上支持了湿化剂型的米索经阴道吸收更好、更快，故其可有效缩短引产时间，这与本Meta分析湿化剂组引产时间较短的结论相一致。侯淑萍等[18]的研究发现米索前列醇的临床作用与较高浓度的MPA维持时间长短有关，而与Cmax无关，而本系统评价中纳入研究的给药途径均经阴道，且间隔3～6小时重复给药直至引产成功，因而两组患者血浆中高浓度MPA维持时间相似，故理论上解释了本Meta分析中两组引产成功率相当的结果。此外有研究对比了干湿剂型米索前列醇在终止早期妊娠及晚期妊娠引产中的效果：如Creinin等[19]的多中心RCT评估了两组早期妊娠患者肌注氨甲蝶呤5～6天后经阴道放置干湿剂型米索800μg观察流产效果的研究，结果显示两组流产成功率差异无统计学意义，但湿片剂组的发热、寒战及腹泻发生率较干片剂组更高；Gilles等[20]研究经阴道给予干湿剂型米索800μg用于早期稽留流产，得出相同结论。Sanchez-Ramos等[21]开展了以3%乙酸湿化米索50μg对比同剂量未湿化米索用于妊娠晚期引产的研究，发现湿化组未能提高引产成功率，且两组均无发热、寒战及消化系统不良反应发生。以上研究[19-21]均发现干剂型组与湿化剂组流产、引产成功率差异均无统计学意义，这与本Meta分析中两组24 h及48 h引产成功率差异无统计学意义的结果相一致。但Creinin等[19]及Gilles等[20]研究显示湿化剂组的部分不良反应如发热、寒战、腹泻等发生率较干片剂组高，与本Meta分析中纳入的Saipin等[4]研究中湿化剂组发热、寒战发生率明显增高相一致，考虑不良反应发生率增高可能与米索前列醇的剂量过高及重复给药间隔过短密切相关。
本系统评价的局限性：①纳入RCT试验设计方案不一，纳入各RCT间选择的配伍药物及湿化剂选择不同，用药剂量不同，存在一定的异质性，特别是药物不良反应的发生率与用药剂量相关，纳入不同研究间的米索前列醇用药剂量不同，使得本系统评价中不良反应发生率的Meta分析结果的可信度降低；②仅纳入中、英文文献，存在语种偏倚的可能性；③纳入研究质量参差不齐，纳入的2篇中文文献[6, 7]及1篇英文文献[9]质量不高，可能影响Meta分析结果；④纳入RCT数量少，总样本量较小，可能影响Meta分析结果内部真实性。
期待今后开展更多大样本、多中心、高质量且给药方案规范统一的RCT为临床提供有力证据；同时期望以后的研究及临床实践中能关注非药物因素的结局指标，如患者的心理因素干预等，目前有研究表明意外流产患者抑郁、焦虑发生比例较高[22, 23]，已有小样本RCT关注米索前列醇用于早期妊娠流产后包括抑郁、社会功能等在内的生活质量的变化[24]，但样本量小，缺乏相关干预措施。期待未来开展的RCT能关注其对女性生活质量等方面的影响。
综上所述，现有研究证据表明干湿剂型米索前列醇均有较高的中期引产成功率，且无严重不良反应，相比干剂型米索前列醇，湿化剂型经阴道用药能有效缩短引产时间，两组引产成功率及不良反应发生率无明显差异。但这一结论仍需要更多高质量的研究来进一步证实。
据统计，全球近28%的育龄期妇女经历过人工流产[1]，中期妊娠引产人数约占总人工流产的10%～15%，中期引产导致的并发症约占总人工流产并发症的2/3 [2]。目前，由于引产药物的发展使得中期妊娠引产的安全性得到进一步提高。米索前列醇是中期妊娠引产中常用的药物之一，其具有软化宫颈、促进子宫收缩的作用，阴道内用药是临床常用的给药途径，在等效前提下因药物距靶器官近，药物吸收迅速，故其用量比口服给药明显减少，胃肠道副反应发生率也明显降低[3]，但临床应用也发现，阴道内置入米索前列醇干片剂在用药后数小时内仍未完全溶解吸收，影响其效果。因米索前列醇具有水溶性，其湿化后更有利于阴道黏膜吸收，缩短了血药浓度所达峰值时间，故临床出现米索前列醇湿片剂用法，但这是否能提高妊娠引产成功率及其临床应用的安全性尚存争议。目前国内外有多个研究[3-7]对比了阴道内放置干、湿片剂米索前列醇用于中期引产，但研究结果不尽相同。基于此，我们采用系统评价和Meta分析方法对米索前列醇干、湿片剂用于妊娠中期引产的有效性和安全性进行综合评价，以期为临床决策提供依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
随机对照试验（RCT）。
1.1.2 研究对象
采用米索前列醇阴道用药引产的中期妊娠者，其他配伍药品不限。
1.1.3 干预措施
试验组采用阴道内放置米索前列醇湿片剂（不限定湿化剂）；对照组采用阴道内放置米索前列醇干片剂。
1.1.4 结局指标
①引产相关指标：包括放置药物后24、48小时内引产成功率、引产时间；②安全性相关指标：包括出血量、恶心、呕吐、腹泻、寒颤、发热及胎盘滞留的发生率。
1.1.5 排除标准
①非中、英文文献；②重复发表的文献；③原始研究数据无法提取且联系作者后仍无法获取者。
1.2 检索策略
计算机检索PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2015年11期）、Web of Science、CBM、WanFang Data和CNKI数据库，搜集干湿剂型米索前列醇用于妊娠中期引产的相关RCT，检索年限均为建库至2015年11月。英文检索词包括：induced labor、artificial labor、induced abortion*、abortion*、embryotom*、interruption、termination、cytotec、cytotec、SC-30249、dry、moistened等，中文检索词包括：药物流产、药流、流产、引产、米索前列醇、干片剂、湿片剂、湿化等。以PubMed为例，其具体检索策略见框 1。
框 1 PubMed检索策略
“labor, induced”[Mesh] “abortion, induced”[Mesh] induced labor[Title/Abstract] artificial labor[Title/Abstract] induced abortion*[Title/Abstract] interruption[Title/Abstract] termination[Title/Abstract] abortion*[Title/Abstract] embryotom*[Title/Abstract]) #1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6 OR #7 OR #8 OR #9 “misoprostol”[Mesh cytotec[Title/Abstract] misoprostol[Title/Abstract] SC-30249[Title/Abstract] #11 OR #12 OR #13 OR #14 moistened[Title/Abstract] dry[Title/Abstract] #16 OR #17 #10 AND #15 AND #18
1.3 文献筛选、资料提取及纳入研究的偏倚风险评价
由2名研究者独立筛选文献、提取资料和评价纳入研究的偏倚风险，如遇分歧，通过讨论解决或交由第三方裁决。缺乏的资料尽量与原作者联系予以补充。文献筛选时首先阅读文题和摘要，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读全文，以确定最终是否纳入。资料提取内容主要包括：①纳入研究的基本信息，包括研究题目、第一作者、发表杂志及时间等；②研究设计类型及偏倚风险评价的关键要素；③试验组与对照组患者基本情况，包括纳入例数、年龄等；④所关注的结局指标和结果测量数据。纳入RCT的偏倚风险采用Cochrane系统评价员手册[8]针对RCT的偏倚风险评估工具进行评价。
1.4 统计分析
使用RevMan 5.3软件进行Meta分析。二分类变量采用比值比（OR）为效应指标，连续性变量采用均数差（MD）为效应指标，各效应量均给出其点估计值及其95%CI。纳入研究结果间的异质性分析采用χ2检验（检验水准设为α=0.1），并结合I2定量判断异质性的大小。若各研究结果间无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。对有明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析进行处理，或只行描述性分析。Meta分析的检验水准为α=0.05。使用漏斗图评估潜在的发表偏倚[9]。
2 结果
2.1 文献检索结果
初检出相关文献192篇，通过阅读文题、摘要及全文，最终纳入5个RCT [3-7]，共742名患者。文献筛选流程及结果见图 1。纳入研究基本特征见表 1。
图1
文献筛选流程及结果
表1
纳入研究的基本特征
2.2 纳入研究的偏倚风险评价
结果见表 2。
表2
纳入研究偏倚风险评价
2.3 Meta分析结果
2.3.1 有效性
2.3.1.1 用药后24小时内引产成功率
共纳入4个RCT [3-5, 7]，固定效应模型Meta分析结果显示，两组用药后24小时内引产成功率差异无统计学意义[OR=1.23，95%CI（0.85，1.77），P=0.27]（图 2）。
图2
米索前列醇湿片剂与干片剂用于妊娠中期引产用药后24小时内引产成功率比较的Meta分析
2.3.1.2 用药后48小时内引产成功率
共纳入4个RCT [3-5, 7]，固定效应模型Meta分析结果显示，两组用药后48小时内引产成功率差异无统计学意义[OR=1.14，95%CI（0.67，1.96），P=0.63]（图 3）。
图3
米索前列醇湿片剂与干片剂用于妊娠中期引产用药后48小时内引产成功率比较的Meta分析
2.3.1.3 完全引产时间
共纳入4个RCT [3-6]，固定效应模型Meta分析结果显示，湿片剂组完全引产时间明显少于干片剂组，且差异有统计学意义[MD=-0.41，95%CI（-0.75，-0.08），P=0.02]（图 4）。
图4
米索前列醇湿片剂与干片剂用于妊娠中期引产完全引产时间比较的Meta分析
2.3.2 安全性
2.3.2.1 出血量
共纳入2个RCT [4, 6]，固定效应模型Meta分析结果显示，两组出血量的差异无统计学意义[MD=4.46，95%CI（-15.30，24.22），P=0.66]（图 5）。
图5
米索前列醇湿片剂与干片剂用于妊娠中期引产出血量比较的Meta分析
2.3.2.2 寒战发生率
共纳入3个RCT [3, 4, 7]，随机效应模型Meta分析结果显示，两组间的寒战发生率差异无统计学意义[OR=2.39，95%CI（0.62，9.19），P=0.21]（图 6）。
图6
米索前列醇湿片剂与干片剂用于妊娠中期引产寒战发生率比较的Meta分析
2.3.2.3 发热发生率
共纳入4个RCT [3-5, 7]，随机效应模型Meta分析结果显示，两组间的发热发生率差异无统计学意义[OR=1.58，95%CI（0.73，3.40），P=0.24]（图 7）。
图7
米索前列醇湿片剂与干片剂用于妊娠中期引产发热发生率比较的Meta分析
2.3.2.4 恶心发生率
共纳入4个RCT [3-5, 7]，固定效应模型Meta分析结果显示，两组间的恶心发生率差异无统计学意义[OR=1.18，95%CI（0.73，1.93），P=0.49]（图 8）。
图8
米索前列醇湿片剂与干片剂用于妊娠中期引产恶心发生率比较的Meta分析
2.3.2.5 呕吐发生率
共纳入4个RCT [3-5, 7]，固定效应模型Meta分析结果显示，两组间的呕吐发生率差异无统计学意义[OR=1.13，95%CI（0.63，2.04），P=0.68]（图 9）。
图9
米索前列醇湿片剂与干片剂用于妊娠中期引产呕吐发生率比较的Meta分析
2.3.2.6 腹泻发生率
共纳入4个RCT [3-5, 7]，固定效应模型Meta分析结果显示，两组间腹泻的发生率差异无统计学意义[OR=1.45，95%CI（0.87，2.40），P=0.15]（图 10）。
图10
米索前列醇湿片剂与干片剂用于妊娠中期引产腹泻发生率比较的Meta分析
2.3.2.7 胎盘滞留发生率
共纳入3个RCT [3, 4, 7]，随机效应模型Meta分析结果显示，两组间胎盘滞留发生率差异无统计学意义[OR=0.59，95%CI（0.32，1.09），P=0.09]（图 11）。
图11
米索前列醇湿片剂与干片剂用于妊娠中期引产胎盘滞留发生率比较的Meta分析
3 讨论
米索前列醇是目前中期妊娠引产的最常用药物之一，其价格低、药物易于获取和保存，使其广泛应用，尤其在基层医院[10]。米索前列醇为前列腺素E1的衍生物，与体内分泌的前列腺素一样能使宫颈结缔组织释放多种蛋白酶，导致胶原纤维降解，在促宫颈软化的同时诱发子宫体平滑肌收缩，从而发挥引产作用[11-13]。
既往研究较多关注于不同用药途径及不同剂量的米索用于中期引产[14-16]，而比较阴道放置干、湿两种不同剂型米索前列醇用于中期引产的研究较少。本研究仅纳入了5个RCT，Meta分析结果显示：相比干片剂型，湿化后米索前列醇能缩短引产时间，而24及48小时的引产成功率、阴道出血量、发热、寒战等不良反应发生率两组差异无统计学意义。Lee等[17]通过对比监测干湿剂型米索放置阴道后的血浆米索前列酸（MPA）的达峰时间（Tmax）和药峰浓度（Cmax），结果示湿化剂组的药峰浓度明显较干片剂组高，达峰时间也较干片剂短，从理论上支持了湿化剂型的米索经阴道吸收更好、更快，故其可有效缩短引产时间，这与本Meta分析湿化剂组引产时间较短的结论相一致。侯淑萍等[18]的研究发现米索前列醇的临床作用与较高浓度的MPA维持时间长短有关，而与Cmax无关，而本系统评价中纳入研究的给药途径均经阴道，且间隔3～6小时重复给药直至引产成功，因而两组患者血浆中高浓度MPA维持时间相似，故理论上解释了本Meta分析中两组引产成功率相当的结果。此外有研究对比了干湿剂型米索前列醇在终止早期妊娠及晚期妊娠引产中的效果：如Creinin等[19]的多中心RCT评估了两组早期妊娠患者肌注氨甲蝶呤5～6天后经阴道放置干湿剂型米索800μg观察流产效果的研究，结果显示两组流产成功率差异无统计学意义，但湿片剂组的发热、寒战及腹泻发生率较干片剂组更高；Gilles等[20]研究经阴道给予干湿剂型米索800μg用于早期稽留流产，得出相同结论。Sanchez-Ramos等[21]开展了以3%乙酸湿化米索50μg对比同剂量未湿化米索用于妊娠晚期引产的研究，发现湿化组未能提高引产成功率，且两组均无发热、寒战及消化系统不良反应发生。以上研究[19-21]均发现干剂型组与湿化剂组流产、引产成功率差异均无统计学意义，这与本Meta分析中两组24 h及48 h引产成功率差异无统计学意义的结果相一致。但Creinin等[19]及Gilles等[20]研究显示湿化剂组的部分不良反应如发热、寒战、腹泻等发生率较干片剂组高，与本Meta分析中纳入的Saipin等[4]研究中湿化剂组发热、寒战发生率明显增高相一致，考虑不良反应发生率增高可能与米索前列醇的剂量过高及重复给药间隔过短密切相关。
本系统评价的局限性：①纳入RCT试验设计方案不一，纳入各RCT间选择的配伍药物及湿化剂选择不同，用药剂量不同，存在一定的异质性，特别是药物不良反应的发生率与用药剂量相关，纳入不同研究间的米索前列醇用药剂量不同，使得本系统评价中不良反应发生率的Meta分析结果的可信度降低；②仅纳入中、英文文献，存在语种偏倚的可能性；③纳入研究质量参差不齐，纳入的2篇中文文献[6, 7]及1篇英文文献[9]质量不高，可能影响Meta分析结果；④纳入RCT数量少，总样本量较小，可能影响Meta分析结果内部真实性。
期待今后开展更多大样本、多中心、高质量且给药方案规范统一的RCT为临床提供有力证据；同时期望以后的研究及临床实践中能关注非药物因素的结局指标，如患者的心理因素干预等，目前有研究表明意外流产患者抑郁、焦虑发生比例较高[22, 23]，已有小样本RCT关注米索前列醇用于早期妊娠流产后包括抑郁、社会功能等在内的生活质量的变化[24]，但样本量小，缺乏相关干预措施。期待未来开展的RCT能关注其对女性生活质量等方面的影响。
综上所述，现有研究证据表明干湿剂型米索前列醇均有较高的中期引产成功率，且无严重不良反应，相比干剂型米索前列醇，湿化剂型经阴道用药能有效缩短引产时间，两组引产成功率及不良反应发生率无明显差异。但这一结论仍需要更多高质量的研究来进一步证实。
