引用本文： 王敏, 姚建蓉, 杨帆, 刘坪, 童龙霞, 黄伟. 地塞米松预防剖宫产术后采用阿片类药物镇痛所致恶心呕吐的Meta分析. 中国循证医学杂志, 2016, 16(8): 933-938. doi: 10.7507/1672-2531.20160144 复制
近年，剖宫产率呈现增长的趋势。为减轻或者术后疼痛，常通过椎管内给予阿片类药物（如吗啡、芬太尼、哌替啶）进行镇痛。但采用阿片类药物镇痛后，患者术后恶心、呕吐高发。有研究报告，术后恶心、呕吐发生率可高达30%～65% [1-3]。临床上通过减少阿片类药物剂量等进行处理，不但影响术后镇痛效果，且减轻恶心和呕吐的效果欠佳。如何在提高镇痛效果的同时，减少和避免恶心、呕吐等不良反应的发生，已引起临床广泛关注。目前临床使用的止吐药物中，五羟色胺受体拮抗剂如恩丹西酮具有很好的效果，但费用较高；而多巴胺受体拮抗剂如氟哌利多可能引起椎体外系症状；抗组胺药和抗胆碱能药物如东莨菪碱可能导致过度镇静和心动过速[4]。地塞米松在预防化疗相关的呕吐和术后恶心、呕吐（PONV）中具有良好的效果[5]。近年，其也被广泛用于预防剖宫产术后采用阿片类药物镇痛所致恶心、呕吐，但各研究样本量较小，且结论不一。为此，本研究采用系统评价和Meta分析的方法，对地塞米松在中国人群中预防剖宫产术后采用阿片类药物所致恶心、呕吐的效果进行综合评价，以期为临床决策提供参考。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究设计
随机对照试验（RCT）。
1.1.2 研究对象
行择期剖宫产术，围术期椎管内采用阿片类药单次镇痛的患者。
1.1.3 干预措施
试验组椎管内单次给予地塞米松，剂量> 5 mg；对照组锥管内单次给予生理盐水或空白对照。
1.1.4 结局指标
术后24小时内恶心、呕吐的发生情况。
1.1.5 排除标准
重复发表的文献；数据不全，经联系原作者后也无法获得者；除地塞米松外，还使用了其他预防恶心、呕吐的药物；研究对象非中国人群；非中、英文文献。
1.2 文献检索
计算机检索PubMed、EMbase、CNKI、WanFang Data和CBM数据库，检索时限均为从建库至2015年12月31日，搜集地塞米松预防剖宫产术后采用阿片类药物所致恶心、呕吐的相关RCT。同时，手检纳入文献的参考文献，以补充获取相关文献。检索采用主题词与自由词相结合的方式进行。中文检索词包括：地塞米松、地米、剖宫产、恶心、呕吐等。英文检索词包括delivery、caesarean section、dexamethasone、nausea、vomiting、PONV等。以CNKI和PubMed为例，其具体检索策略见框 1。
框 1 CNKI和PubMed检索策略
CNKI检索策略： ((SU=’地塞米松’or TI=’地塞米松’or KY=’地塞米松’) or (SU=’地米’or TI=’地米’or KY=’地米’)) and (SU=’剖宫产’or TI=’剖宫产’or KY=’剖宫产’) and ((SU=’恶心’or TI=’恶心’or KY=’恶心’) or (SU=’呕吐’or TI=’呕吐’or KY=’呕吐’)) PubMed检索策略： dexamethasone Dexamethasone[MeSH] nausea vomiting PONV nausea[MeSH] vomiting[MeSH] caesarean section cesarean delivery cesarean deliveries Caesarean Section[MeSH] #1 OR #2 #3 OR #4 OR #5 OR #6 OR #7 #8 OR #9 OR #10 OR #11 #12 AND #13 AND #14
1.3 文献筛选、资料提取及偏倚风险评价
由2位研究者独立筛选文献、提取资料、评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对，如遇分歧，通过讨论达成一致。资料提取内容主要包括：①纳入研究的基本信息，包括第一作者、发表时间等；②研究对象的基本特征，包括各组的例数、年龄、体重、ASA分级、所采用麻醉方法、麻醉控制平面、麻醉用药、所使用阿片类药及具体用法。③干预措施的具体细节；④偏倚风险评价的关键要素；⑤所关注的结局指标和结果测量数据。纳入研究的偏倚风险采用Cochrane手册针对RCT的偏倚风险评估工具[6]进行评价。
1.4 统计分析
采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。计数资料采用比值比（OR）为效应指标，各效应量均给出其点估计值和95%CI。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析（检验水准为α=0.1），同时结合I2定量判断异质性的大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析进行处理，或只行描述性分析。Meta分析的检验水准为α=0.05。
2 结果
2.1 纳入研究的基本特征
初检出297篇文献，经剔除重复文献，阅读文题、摘要和全文后，最终纳入10篇文献[4, 7-15]，包含11个RCT，其中中文文献7篇[7-13]，英文文献3篇[4, 14, 15]，共1 011例患者，其中地塞米松组521例，对照组491例。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价
表1
纳入研究的基线特征
表2
纳入研究的偏倚风险评价
2.3 Meta分析结果
2.3.1 术后恶心的发生率
共纳入来自7篇文献[4, 7, 8, 10, 11, 13, 14]的8个研究，包括688例患者。固定效应模型Meta分析结果显示：地塞米松组患者术后恶心的发生率明显低于对照组，且差异有统计学意义[RR=0.50，95%CI（0.39，0.65），P < 0.000 01]（图 2）。
图2
地塞米松组与对照组术后恶心发生率比较的Meta分析
2.3.2 术后呕吐的发生率共纳入来自7篇
[4, 7, 8, 10, 11, 13, 14]文献的8个研究，包括688例患者。固定效应模型Meta分析结果显示：地塞米松组患者术后呕吐的发生率明显低于对照组，且差异有统计学意义[RR=0.39，95%CI（0.29，0.52），P < 0.000 01]（图 3）。
图3
地塞米松组与对照组术后呕吐发生率比较的Meta分析
2.3.3 术后PONV的发生率共纳入来自8篇文献
[4, 8, 9:11-15]的9个研究，包括772例患者。固定效应模型Meta分析结果显示：地塞米松组患者术后PONV的发生率明显低于对照组，且差异有统计学意义[RR=0.37，95%CI（0.30，0.46），P < 0.000 01]（图 4）。
图4
地塞米松组与对照组术后PONV发生率比较的Meta分析
2.3.4 术后救援止吐治疗率
共纳入3个研究[4, 14, 15]，包括222例患者。固定效应模型Meta分析结果显示：地塞米松组患者术后救援止吐治疗率明显低于对照组，且差异有统计学意义[RR=0.34，95%CI（0.19，0.62），P=0.000 5]（图 5）。
图5
地塞米松组与对照组术后救援止吐治疗率比较的Meta分析
图6
地塞米松组与对照组术后PONV发生率比较的漏斗图
2.4 发表偏倚分析
基于PONV发生率的漏斗图显示，各研究在漏斗两侧的分布并不对称，提示存在发表偏倚的较大可能性。
3 讨论
硬膜外镇痛是剖宫产术后广泛使用的镇痛方法之一，具有很好的镇痛效果，但局麻药物和阿片类药物的使用使术后恶心呕吐等不良反应的发生率增加[1-3]。吗啡是剖宫产术后常用的镇痛药物，通过硬膜外腔注入吗啡，通过作用于脊髓、延髓、中脑和脊侧丘脑等痛觉传导区阿片受体而提高痛阈，起到镇痛的作用[8]。但吗啡也可导致第四脑室的化学感受器触发区阿片受体的激活，从而导致恶心呕吐等副作用[2]。因此，在不影响术后镇痛效果的同时，减少恶心呕吐的发生成为临床努力的方向。
本次Meta分析全面检索了国内外文献，共纳入11个RCT，1 011例患者。结果显示，地塞米松可有效减少剖宫产术后恶心、呕吐的发生率。地塞米松抗呕吐的机理至今仍不十分清楚，其首先被报道用于预防化疗相关呕吐[16]，并进而被用于预防术后恶心呕吐[17]。目前认为其可能的作用机制为：①通过中枢和外周两条途径来抑制5-HT3的产生与释放；②改变血脑屏障对血红蛋白的通透性，降低血液中5-HT3作用于大脑化学催吐感受区的浓度[18, 19]。Allen等[20]对地塞米松用于剖宫产术和经腹子宫切除术后预防恶心呕吐的效果进行系统评价，共纳入8个研究（剖宫产数和经腹子宫切除术各4个研究），768例患者。其结果显示，与安慰剂相比，地塞米松组可有效降低术后恶心[RR=0.57，95%CI（0.45，0.72）]和呕吐[RR=0.56，95%CI（0.43，0.72）]的发生率，以及救援止吐治疗率[RR=0.47，95%CI（0.36，0.61）]。但该系统评价除针对剖宫产术外，还针对经腹子宫切除术，且未检索中文文献。其纳入的患者人群仅包括了中国台湾地区人群和英国人群。本次Meta分析聚焦于中国人群，且增加了对中文数据库的检索，具有更好的临床适用价值。
Wang等[14]研究了不同剂量地塞米松对剖宫产术后PONV的预防效果，发现2.5 mg的地塞米松与生理盐水效果相当，5 mg和10 mg剂量的地塞米松在降低PONV方面优于生理盐水，从而认为地塞米松的最低有效剂量为5 mg。因而，本次Meta分析纳入地塞米松剂量> 5 mg的研究或亚组进行分析。
地塞米松也可能导致伤口感染、切开愈合延迟等副作用，在达到预防PONV效果的同时，尽可能减少地塞米松用量非常必要。但由于纳入原始研究的限制，我们未能进一步开展剂量效应的Meta分析，以分析不同剂量地塞米松预防PONV有效性和安全性。此外，本研究还存在其他局限性，包括：纳入研究质量参差不齐，特别是中国大陆地区研究质量较低，多数未报告具体的随机方法、分配隐藏和盲法；在文献筛选时，我们排除了仅有一名作者的文献，这可能导致将“真正”的RCT排除在本次Meta分析之外；各研究采用的麻醉方法、阻滞平面、阿片类药物以及地塞米松的剂量和使用时机不尽相同；纳入研究的数量较少、样本量较小，导致Meta分析的样本量仍可能不足。这些局限性均可能带来偏倚，从而降低Meta分析结果的可靠性。
综上所述，当前证据显示，地塞米松用于中国剖宫产妇女，可有效减少剖宫产术后恶心、呕吐的发生。但受纳入研究数量和质量的限制，上述结论尚需进一步开展更多高质量的RCT进行验证。
近年，剖宫产率呈现增长的趋势。为减轻或者术后疼痛，常通过椎管内给予阿片类药物（如吗啡、芬太尼、哌替啶）进行镇痛。但采用阿片类药物镇痛后，患者术后恶心、呕吐高发。有研究报告，术后恶心、呕吐发生率可高达30%～65% [1-3]。临床上通过减少阿片类药物剂量等进行处理，不但影响术后镇痛效果，且减轻恶心和呕吐的效果欠佳。如何在提高镇痛效果的同时，减少和避免恶心、呕吐等不良反应的发生，已引起临床广泛关注。目前临床使用的止吐药物中，五羟色胺受体拮抗剂如恩丹西酮具有很好的效果，但费用较高；而多巴胺受体拮抗剂如氟哌利多可能引起椎体外系症状；抗组胺药和抗胆碱能药物如东莨菪碱可能导致过度镇静和心动过速[4]。地塞米松在预防化疗相关的呕吐和术后恶心、呕吐（PONV）中具有良好的效果[5]。近年，其也被广泛用于预防剖宫产术后采用阿片类药物镇痛所致恶心、呕吐，但各研究样本量较小，且结论不一。为此，本研究采用系统评价和Meta分析的方法，对地塞米松在中国人群中预防剖宫产术后采用阿片类药物所致恶心、呕吐的效果进行综合评价，以期为临床决策提供参考。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究设计
随机对照试验（RCT）。
1.1.2 研究对象
行择期剖宫产术，围术期椎管内采用阿片类药单次镇痛的患者。
1.1.3 干预措施
试验组椎管内单次给予地塞米松，剂量> 5 mg；对照组锥管内单次给予生理盐水或空白对照。
1.1.4 结局指标
术后24小时内恶心、呕吐的发生情况。
1.1.5 排除标准
重复发表的文献；数据不全，经联系原作者后也无法获得者；除地塞米松外，还使用了其他预防恶心、呕吐的药物；研究对象非中国人群；非中、英文文献。
1.2 文献检索
计算机检索PubMed、EMbase、CNKI、WanFang Data和CBM数据库，检索时限均为从建库至2015年12月31日，搜集地塞米松预防剖宫产术后采用阿片类药物所致恶心、呕吐的相关RCT。同时，手检纳入文献的参考文献，以补充获取相关文献。检索采用主题词与自由词相结合的方式进行。中文检索词包括：地塞米松、地米、剖宫产、恶心、呕吐等。英文检索词包括delivery、caesarean section、dexamethasone、nausea、vomiting、PONV等。以CNKI和PubMed为例，其具体检索策略见框 1。
框 1 CNKI和PubMed检索策略
CNKI检索策略： ((SU=’地塞米松’or TI=’地塞米松’or KY=’地塞米松’) or (SU=’地米’or TI=’地米’or KY=’地米’)) and (SU=’剖宫产’or TI=’剖宫产’or KY=’剖宫产’) and ((SU=’恶心’or TI=’恶心’or KY=’恶心’) or (SU=’呕吐’or TI=’呕吐’or KY=’呕吐’)) PubMed检索策略： dexamethasone Dexamethasone[MeSH] nausea vomiting PONV nausea[MeSH] vomiting[MeSH] caesarean section cesarean delivery cesarean deliveries Caesarean Section[MeSH] #1 OR #2 #3 OR #4 OR #5 OR #6 OR #7 #8 OR #9 OR #10 OR #11 #12 AND #13 AND #14
1.3 文献筛选、资料提取及偏倚风险评价
由2位研究者独立筛选文献、提取资料、评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对，如遇分歧，通过讨论达成一致。资料提取内容主要包括：①纳入研究的基本信息，包括第一作者、发表时间等；②研究对象的基本特征，包括各组的例数、年龄、体重、ASA分级、所采用麻醉方法、麻醉控制平面、麻醉用药、所使用阿片类药及具体用法。③干预措施的具体细节；④偏倚风险评价的关键要素；⑤所关注的结局指标和结果测量数据。纳入研究的偏倚风险采用Cochrane手册针对RCT的偏倚风险评估工具[6]进行评价。
1.4 统计分析
采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。计数资料采用比值比（OR）为效应指标，各效应量均给出其点估计值和95%CI。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析（检验水准为α=0.1），同时结合I2定量判断异质性的大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析进行处理，或只行描述性分析。Meta分析的检验水准为α=0.05。
2 结果
2.1 纳入研究的基本特征
初检出297篇文献，经剔除重复文献，阅读文题、摘要和全文后，最终纳入10篇文献[4, 7-15]，包含11个RCT，其中中文文献7篇[7-13]，英文文献3篇[4, 14, 15]，共1 011例患者，其中地塞米松组521例，对照组491例。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价
表1
纳入研究的基线特征
表2
纳入研究的偏倚风险评价
2.3 Meta分析结果
2.3.1 术后恶心的发生率
共纳入来自7篇文献[4, 7, 8, 10, 11, 13, 14]的8个研究，包括688例患者。固定效应模型Meta分析结果显示：地塞米松组患者术后恶心的发生率明显低于对照组，且差异有统计学意义[RR=0.50，95%CI（0.39，0.65），P < 0.000 01]（图 2）。
图2
地塞米松组与对照组术后恶心发生率比较的Meta分析
2.3.2 术后呕吐的发生率共纳入来自7篇
[4, 7, 8, 10, 11, 13, 14]文献的8个研究，包括688例患者。固定效应模型Meta分析结果显示：地塞米松组患者术后呕吐的发生率明显低于对照组，且差异有统计学意义[RR=0.39，95%CI（0.29，0.52），P < 0.000 01]（图 3）。
图3
地塞米松组与对照组术后呕吐发生率比较的Meta分析
2.3.3 术后PONV的发生率共纳入来自8篇文献
[4, 8, 9:11-15]的9个研究，包括772例患者。固定效应模型Meta分析结果显示：地塞米松组患者术后PONV的发生率明显低于对照组，且差异有统计学意义[RR=0.37，95%CI（0.30，0.46），P < 0.000 01]（图 4）。
图4
地塞米松组与对照组术后PONV发生率比较的Meta分析
2.3.4 术后救援止吐治疗率
共纳入3个研究[4, 14, 15]，包括222例患者。固定效应模型Meta分析结果显示：地塞米松组患者术后救援止吐治疗率明显低于对照组，且差异有统计学意义[RR=0.34，95%CI（0.19，0.62），P=0.000 5]（图 5）。
图5
地塞米松组与对照组术后救援止吐治疗率比较的Meta分析
图6
地塞米松组与对照组术后PONV发生率比较的漏斗图
2.4 发表偏倚分析
基于PONV发生率的漏斗图显示，各研究在漏斗两侧的分布并不对称，提示存在发表偏倚的较大可能性。
3 讨论
硬膜外镇痛是剖宫产术后广泛使用的镇痛方法之一，具有很好的镇痛效果，但局麻药物和阿片类药物的使用使术后恶心呕吐等不良反应的发生率增加[1-3]。吗啡是剖宫产术后常用的镇痛药物，通过硬膜外腔注入吗啡，通过作用于脊髓、延髓、中脑和脊侧丘脑等痛觉传导区阿片受体而提高痛阈，起到镇痛的作用[8]。但吗啡也可导致第四脑室的化学感受器触发区阿片受体的激活，从而导致恶心呕吐等副作用[2]。因此，在不影响术后镇痛效果的同时，减少恶心呕吐的发生成为临床努力的方向。
本次Meta分析全面检索了国内外文献，共纳入11个RCT，1 011例患者。结果显示，地塞米松可有效减少剖宫产术后恶心、呕吐的发生率。地塞米松抗呕吐的机理至今仍不十分清楚，其首先被报道用于预防化疗相关呕吐[16]，并进而被用于预防术后恶心呕吐[17]。目前认为其可能的作用机制为：①通过中枢和外周两条途径来抑制5-HT3的产生与释放；②改变血脑屏障对血红蛋白的通透性，降低血液中5-HT3作用于大脑化学催吐感受区的浓度[18, 19]。Allen等[20]对地塞米松用于剖宫产术和经腹子宫切除术后预防恶心呕吐的效果进行系统评价，共纳入8个研究（剖宫产数和经腹子宫切除术各4个研究），768例患者。其结果显示，与安慰剂相比，地塞米松组可有效降低术后恶心[RR=0.57，95%CI（0.45，0.72）]和呕吐[RR=0.56，95%CI（0.43，0.72）]的发生率，以及救援止吐治疗率[RR=0.47，95%CI（0.36，0.61）]。但该系统评价除针对剖宫产术外，还针对经腹子宫切除术，且未检索中文文献。其纳入的患者人群仅包括了中国台湾地区人群和英国人群。本次Meta分析聚焦于中国人群，且增加了对中文数据库的检索，具有更好的临床适用价值。
Wang等[14]研究了不同剂量地塞米松对剖宫产术后PONV的预防效果，发现2.5 mg的地塞米松与生理盐水效果相当，5 mg和10 mg剂量的地塞米松在降低PONV方面优于生理盐水，从而认为地塞米松的最低有效剂量为5 mg。因而，本次Meta分析纳入地塞米松剂量> 5 mg的研究或亚组进行分析。
地塞米松也可能导致伤口感染、切开愈合延迟等副作用，在达到预防PONV效果的同时，尽可能减少地塞米松用量非常必要。但由于纳入原始研究的限制，我们未能进一步开展剂量效应的Meta分析，以分析不同剂量地塞米松预防PONV有效性和安全性。此外，本研究还存在其他局限性，包括：纳入研究质量参差不齐，特别是中国大陆地区研究质量较低，多数未报告具体的随机方法、分配隐藏和盲法；在文献筛选时，我们排除了仅有一名作者的文献，这可能导致将“真正”的RCT排除在本次Meta分析之外；各研究采用的麻醉方法、阻滞平面、阿片类药物以及地塞米松的剂量和使用时机不尽相同；纳入研究的数量较少、样本量较小，导致Meta分析的样本量仍可能不足。这些局限性均可能带来偏倚，从而降低Meta分析结果的可靠性。
综上所述，当前证据显示，地塞米松用于中国剖宫产妇女，可有效减少剖宫产术后恶心、呕吐的发生。但受纳入研究数量和质量的限制，上述结论尚需进一步开展更多高质量的RCT进行验证。
