引用本文： 李菲, 胡波, 刘静芳, 查龙肖, 朱秀丽. 维生素D补充对2型糖尿病患者血糖控制、胰岛素抵抗及胰岛β细胞功能的Meta分析. 中国循证医学杂志, 2016, 16(9): 1080-1089. doi: 10.7507/1672-2531.20160165 复制
糖尿病是一种慢性非传染性疾病，当前全球发病率为8.8%，预计到2030年将高达10.4% [1]，其中2型糖尿病占90% [2]。由于糖尿病的潜隐性，常引起多种并发症给病人和社会带来巨大的经济负担[3]。
近年来，维生素D预防治疗糖尿病的研究已成为热点。有研究显示，维生素D可降低糖尿病患者血糖，抑制炎症反应，增加胰岛素合成与分泌，增加胰岛素敏感性，改善胰岛素抵抗[4]，并能减少2型糖尿病的并发症的发生与发展[5, 6]。众多研究表明，2型糖尿病患者维生素D的水平较低[7-9]，且低水平维生素D人群较易发生2型糖尿病[10, 11]，但也有研究未发现维生素D与2型糖尿病的相关性[12]。本研究针对维生素D补充对2型糖尿病的预防、治疗作用的不一致性，对已发表的维生素D及其类似物治疗2型糖尿病的随机对照试验（RCT）进行系统评价，评估维生素D对2型糖尿病患者血糖控制、改善胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能的作用，以期为临床维生素D治疗2型糖尿病提供循证依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
RCT。
1.1.2 研究对象
参照美国糖尿病学会的2型糖尿病诊断标准[13]确诊的2型糖尿病患者，年龄均大于18岁。
1.1.3 干预措施
试验组采用维生素D或维生素D类似物（联合钙剂）；对照组采用安慰剂（钙剂）。
1.1.4 结局指标
空腹血糖（FPG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、胰岛素抵抗（HOMA-IR）、胰岛β细胞功能（HOMA-β），每组干预前后的测量水平用均数（mean）±标准差（SD）方式表达。
1.1.5 排除标准
①非中、英文文献；②摘要、会议论文、信件及数据错误及缺失的期刊论文；③研究对象为孕妇、哺乳期妇女，存在某些影响维生素D代谢的基础疾病，如甲状旁腺功能亢进、肾功能衰竭、肝功能障碍、原发性骨质疏松、心血管疾病等及服用影响骨代谢的相关药物者；④随访时间小于2个月。
1.2 检索策略
计算机检索PubMed、The Cochrane Library（2015年12期）、Web of Science、ScienceDirect Online、VIP、CNKI、WanFang Data、CBM数据库发表的关于维生素D补充对2型糖尿病患者血糖、胰岛素抵抗、胰岛素分泌等变量影响的RCT，外文文献语种限定为英文，检索时限均为建库至2015年12月。检索词采用自由组合进行，并追溯纳入文献的参考文献，以补充获取相关文献。中文检索包括词：维生素D、25(OH)D、骨化三醇、糖尿病、2型糖尿病、高血糖、糖化血红蛋白、胰岛素分泌、胰岛素敏感性、胰岛素抵抗、β细胞功能；英文检索包括词：vitamin D、25OHD、1, 25(OH)D、ergocalciferol、cholecalciferol、vitamin D analogs、diabetes mellitus、type 2 diabetes mellitus、hyperglycemia、glucose、glycated hemoglobin、insulin secretion、insulin sensitivity、insulin resistance、beta-cell function。以PubMed为例，其具体检索策略见框1。
框 1 PubMed检索策略
#1 vitamin D OR 25OHD OR ergocalciferol OR cholecalciferol OR vitamin D analogs #2 diabetes mellitus OR type 2 diabetes mellitus #3 hyperglycemia OR glucose OR glycated hemoglobin #4 insulin secretion OR insulin sensitivity OR insulin resistance OR beta-cell function #5 #1 AND (#2 OR #3 OR #4)
1.3 文献筛选及资料提取
由2位评价员独立筛选文献、提取资料，并交叉核对，如遇分歧则讨论解决或交由第三方协助裁定。采用自制的资料提取表提取资料，提取内容主要包括：①纳入研究的基本信息：包括文题、第一作者、发表时间等；②研究对象的基本特征：包括样本量、年龄、体质指数、基础25(OH)D、随访时间；③干预措施的具体细节；④偏倚风险评价的关键要素；⑤所关注的结局指标和结果测量数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
纳入研究的偏倚风险采用Cochrane手册5.1.0版推荐的针对RCT的偏倚风险评价工具进行评价：①随机方法是否正确；②分配是否隐藏；③对受试者和研究者是否采用盲法；④对结局测量是否采用盲法；⑤结果数据的完整性；⑥是否有选择性报道偏倚；⑦其他偏倚来源。由2位评价员独立进行偏倚风险评价，如遇分歧，讨论解决。
1.5 数据合成及统计分析
1.5.1 数据合成
计算每个结局变量干预前后变化值的均数差值及标准差，均数差值Mean difference（Δ值）=Mean（endpoint）-Mean（baseline），而标准差SD（Δ值）=[（SD2（baseline）+ SD2（endpoint）−2×0.5×SD（baseline）×SD（endpoint）]1/2 [14]。25（OH）D、FPG的浓度统一单位，1 ng/mL=2.496 nmol/L、1 mmol/L=18 mg/dL。FPG、HbA1c效应量采用MD。HOMA-IR和HOMA-β由于单位不统一或测量方法的多样性，效应量采用标准化均数差（SMD）。
1.5.2 统计分析
采用RevMan 5.3版统计软件进行Meta分析，因结局指标均为连续性变量，故采用MD或SMD及95%CI为效应分析统计量。异质性检验用Q-检验（检验水准为α=0.1），并结合I2统计量进行评价。若各研究结果间无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间有统计学异质性，则在排除明显临床和方法学异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。本研究按照人种、性别、体重指数（BMI）、基线维生素D水平、是否含钙、所用维生素D的剂量、给药方式及随访时间进行亚组分析。采用Stata 12.0软件进行Begg秩相关和Egger线性回归法定量评价发表偏倚。
2 结果
2.1 文献检索结果
初检出相关中文文献1 979篇、英文文献4 189篇，经逐层筛选后，最终纳入19篇文献[15-34]，其中英文文献18篇，中文文献1篇，共1 756名受试者。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征及偏倚风险评价
由于Sadiya 2015 [22]、 Tabesh 2014 [24]和Witham 2010 [29]的研究中包含多个RCT，因此共纳入22个RCT。纳入研究的基本特征见表 1。纳入的研究中，有14个研究[16-22, 24-27, 29, 31, 33]描述了随机分组序列产生的方法，6个研究[16, 19, 22, 25, 29, 33]提及分配隐藏，18个研究[15-30, 32, 33]采用了双盲法，各项研究均报道了失访与退出，其中2个研究[21, 24]采用ITT分析，各项研究均明确指出两组基线可比，纳入研究的偏倚风险评价结果见表 2。
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的偏倚风险评价
2.3 Meta分析结果
2.3.1 空腹血糖（FPG）
共纳入16篇文献[15-22, 26-28, 30-33]（17个RCT），各研究结果之间有统计学异质性（I2=92%，P < 0.000 01），采用随机效应模型进行数据合并（图 2）。结果显示，维生素D补充组与对照组空腹血糖变化差异无统计学意义[MD=-3.64，95%CI（-11.41，4.13），P=0.36]。亚组分析显示，中东人群和随访时间小于3个月者，维生素D补充组空腹血糖明显降低，差异有统计学意义[MD=-8.83，95%CI（-15.12，-2.54），P=0.006；MD=-7.94，95%CI（-13.39，-2.50），P=0.004]（表 3）。
图2
维生素D补充对2型糖尿病患者空腹血糖影响的Meta分析
表3
亚组分析结果
2.3.2 糖化血红蛋白（HbA1c）
共纳入17篇文献[15, 16, 18-23, 25-33]（19个RCT），各研究结果间有统计学异质性（I2=74%，P < 0.000 01），采用随机效应模型进行数据合并（图 3）。结果显示，维生素D补充组与对照组HbA1c变化差异无统计学意义[MD=-0.04，95%（-0.16，0.09），P=0.55]；亚组分析显示与上述结果基本相似（表 3）。
图3
维生素D补充对2型糖尿病患者HbA1c影响的Meta分析
2.3.3 胰岛素抵抗（HOMA-IR）
共纳入10篇文献[15, 17, 20, 24, 26-29, 31, 32]（12个RCT），各研究结果间有统计学异质性（I2=97%，P < 0.000 01），采用随机效应模型进行数据合并（图 4）。结果显示，与对照组相比，维生素D补充组HOMA-IR变化明显减少，差异有统计学意义[SMD=-0.68，95%CI（-1.23，-0.12），P=0.02]。亚组分析显示，中东人群、体重超重者及随访时间3个月以内者，维生素D补充组HOMA-IR变化均明显减少，差异有统计学意义[SMD=-0.94，95%CI（-1.80，-0.09），P=0.03；SMD=-1.09，95%CI（-2.00，-0.18），P=0.02；SMD=-1.02，95%CI（-1.95，-0.10），P=0.03]（表 3）。
图4
维生素D补充对2型糖尿病患者胰岛素抵抗影响的Meta分析
2.3.4 胰岛素β细胞功能（HOMA-β）
共纳入5篇文献[15, 24-26, 28]（6个RCT），各研究结果间有统计学异质性（I2=96%，P < 0.000 01），采用随机效应模型进行数据合并（图 5）。结果显示，维生素D补充组与对照组胰岛素分泌变化差异无统计学意义[SMD=-0.17，95%CI（-1.39，1.04），P=0.78]。亚组分析显示，维生素D补充组在基线维生素D不足者中胰岛素分泌变化差异有统计学意义[SMD=-3.11，95%CI（-3.89，-2.34），P < 0.01]（表 3）。
图5
维生素D补充对2型糖尿病患者胰岛素分泌影响的Meta分析
2.4 敏感性分析及发表偏倚
逐项剔除单个研究，再对余下的研究进行Meta分析以评价结果的稳定性。结果显示剔除任意一项研究前后合并效应值比较接近，说明本研究结果较为稳定。观察漏斗图（图 6）对称性不太理想，说明本研究所纳入的文献可能有发表偏倚，进一步运用Begg秩相关和Egger线性回归法定量评价漏斗图的对称情况，提示存在发表偏倚的可能性较小（Begg检验Z=0.04，P=0.967；Egger检验t=-0.43，P=0.671）。
图6
维生素D补充对2型糖尿病患者空腹血糖影响的漏斗图
3 讨论
目前，维生素D补充对糖尿病治疗作用的研究集中于维生素D可降低糖尿病患者血糖，抑制炎症反应，增加胰岛素合成与分泌，增加胰岛素敏感性，改善胰岛素抵抗。由于研究结果存在争议，故本研究将维生素D补充对2型糖尿病患者血糖等相关变量影响的RCT进行Meta分析，以综合评价维生素D对2型糖尿病患者血糖控制、改善胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能的作用。
本研究分析表明，与对照组相比，维生素D补充对2型糖尿病患者HOMA-IR的改善具有一定作用，但对FPG、HbA1c、HOMA-β均无显著作用。总体来说，维生素D补充对2型糖尿病患者的治疗作用并不显著。究其原因为维生素D补充对2型糖尿病的作用可能受多种因素影响。有研究[34]表明，基线高血糖、高糖化血红蛋白水平的患者补充维生素D后治疗效果更明显。另有研究[35]表明，维生素D水平与胰岛素敏感性、β细胞功能有一定联系，维生素D水平较低者较易发生胰岛素抵抗和代谢综合征。而患者不同的给药方式（口服、肌注）也会掩盖维生素D治疗的积极作用。此外，有研究表明，每天补充维生素D剂量大于5000 U才能达到正常的血清维生素D浓度（75 nmol/L）[36]，本研究中有部分研究维生素D补充未达到此剂量，且对于补充维生素D达到最大效应的最佳剂量尚未达成一致，有待行剂量反应分析以进一步确定。不同种族、性别维生素D水平也可能有差异。针对以上因素，进一步按种族、性别、BMI、基线维生素D水平、不同给药剂量、给药方式、是否含钙、随访时间进行亚组分析。
亚组分析结果显示，仅在中东人群中，维生素D补充组的FPG水平和HOMA-IR指标明显优于对照组。这提示维生素D对血糖等代谢指标的影响可能与人群种族有关。Reis等[37]研究表明，不同种族（黑人、白人）25（OH）D水平与糖尿病发生率的关联不同，二者在白人中具有相关性，而在黑人中未见相关性，这可能与维生素D结合蛋白（DBP）基因型的多样性有关，也可能与不同人种间生活习惯、经济水平不同有关[38]。在性别亚组中，本Meta分析纳入的研究仅有一项为单纯更年期女性糖尿病患者的研究[26]，其余均为男女混合研究。该研究显示维生素D补充对更年期女性2型糖尿病患者血糖等指标均具有显著影响，将该研究剔除后显示，维生素D补充组与对照组相比无显著变化，这提示维生素D对血糖等变量的影响可能与激素有关。Stadlmayr等[39]研究表明女性维生素D与糖尿病具有相关性，而在男性中未发现此相关性，分析可能与雌二醇上调维生素D受体和维生素D代谢相关的酶基因有关。在BMI亚组中，超重者所在维生素D补充组的HOMA-IR指标较对照组有显著变化。这在一定程度上提示维生素D可能与体质指数具有相关性。Parikh等[40]研究发现体质指数与25（OH）D的浓度呈负相关。此外，维生素D是一种脂溶性维生素，较易在脂肪组织沉积，限制其发挥生物活性作用[41]，故在超重或肥胖患者中额外补充维生素D有可能增加其活性。基线维生素D水平根据标准分为≤50 nmol/L（缺乏），50～75 nmol/L（不足），≥75 nmol/L（充足）三组，分析显示，基线维生素D不足者所在维生素D补充组较对照组HOMA-β降低变化有统计学意义。而王芳等[42]的研究显示，25（OH）D缺乏组HbA1c、HOMA-IR水平高于不足组，此类研究还较少，故还需进一步探讨。在不同给药剂量亚组中，补充剂量小于2 000 U/d组与大于2 000 U/d组相比，维生素D补充组较正常组无显著变化。关于维生素D补充的最佳剂量还需更多研究证实。在给药方式亚组中，维生素D补充组在口服给药亚组较对照组HOMA-IR有所改善，而大剂量肌注组提示FPG升高和HOMA-IR指标改善。纳入研究中，大剂量肌注维生素D的研究较少，还需更多试验比较不同给药方式对血糖等指标的影响。在是否含钙亚组中，含钙亚组显示两组无显著变化，而不含钙组亚组显示维生素D补充组血糖明显降低和胰岛素抵抗明显改善。这与先前的研究结果不一致，Liu等[43]的研究表明，摄入钙能控制血糖、减少糖尿病的发生，可能是由于血糖升高时，通过调节胰岛β细胞上的钙离子通道来调节胰岛素的分泌，从而控制血糖[44]，差异来源可能是纳入研究的随访时间过短。在随访时间亚组中，随访时间小于3个月者，维生素D补充组FPG水平和HOMA-IR指标明显改善，然而随访时间大于3个月者，维生素D补充对血糖等相关变量无显著作用，这一方面可能与研究本身存在随机误差有关，另一方面可能与2型糖尿病病程延长病情加重有关。
本研究局限性：①本文虽然检索策略较完善，但不排除仍有符合条件的文献未被纳入。②本研究外文文献均为英文，不排除语言偏倚的可能。③本研究所纳入研究随访时间大多小于6个月，缺乏长期随访研究，且影响维生素D浓度的混杂因素较多，可能存在临床异质性。
综上所述，当前证据显示，2型糖尿病患者补充维生素D可改善胰岛素抵抗，但对血糖控制和胰岛β细胞功能的影响并不显著。我国类似质量较高的RCT还较少，对于维生素D是否能作为一种安全有效而廉价的药物来治疗2型糖尿病仍不能武断地下结论，建议进一步行大样本、多中心、长期随访的高质量RCT来研究证实。
糖尿病是一种慢性非传染性疾病，当前全球发病率为8.8%，预计到2030年将高达10.4% [1]，其中2型糖尿病占90% [2]。由于糖尿病的潜隐性，常引起多种并发症给病人和社会带来巨大的经济负担[3]。
近年来，维生素D预防治疗糖尿病的研究已成为热点。有研究显示，维生素D可降低糖尿病患者血糖，抑制炎症反应，增加胰岛素合成与分泌，增加胰岛素敏感性，改善胰岛素抵抗[4]，并能减少2型糖尿病的并发症的发生与发展[5, 6]。众多研究表明，2型糖尿病患者维生素D的水平较低[7-9]，且低水平维生素D人群较易发生2型糖尿病[10, 11]，但也有研究未发现维生素D与2型糖尿病的相关性[12]。本研究针对维生素D补充对2型糖尿病的预防、治疗作用的不一致性，对已发表的维生素D及其类似物治疗2型糖尿病的随机对照试验（RCT）进行系统评价，评估维生素D对2型糖尿病患者血糖控制、改善胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能的作用，以期为临床维生素D治疗2型糖尿病提供循证依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
RCT。
1.1.2 研究对象
参照美国糖尿病学会的2型糖尿病诊断标准[13]确诊的2型糖尿病患者，年龄均大于18岁。
1.1.3 干预措施
试验组采用维生素D或维生素D类似物（联合钙剂）；对照组采用安慰剂（钙剂）。
1.1.4 结局指标
空腹血糖（FPG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、胰岛素抵抗（HOMA-IR）、胰岛β细胞功能（HOMA-β），每组干预前后的测量水平用均数（mean）±标准差（SD）方式表达。
1.1.5 排除标准
①非中、英文文献；②摘要、会议论文、信件及数据错误及缺失的期刊论文；③研究对象为孕妇、哺乳期妇女，存在某些影响维生素D代谢的基础疾病，如甲状旁腺功能亢进、肾功能衰竭、肝功能障碍、原发性骨质疏松、心血管疾病等及服用影响骨代谢的相关药物者；④随访时间小于2个月。
1.2 检索策略
计算机检索PubMed、The Cochrane Library（2015年12期）、Web of Science、ScienceDirect Online、VIP、CNKI、WanFang Data、CBM数据库发表的关于维生素D补充对2型糖尿病患者血糖、胰岛素抵抗、胰岛素分泌等变量影响的RCT，外文文献语种限定为英文，检索时限均为建库至2015年12月。检索词采用自由组合进行，并追溯纳入文献的参考文献，以补充获取相关文献。中文检索包括词：维生素D、25(OH)D、骨化三醇、糖尿病、2型糖尿病、高血糖、糖化血红蛋白、胰岛素分泌、胰岛素敏感性、胰岛素抵抗、β细胞功能；英文检索包括词：vitamin D、25OHD、1, 25(OH)D、ergocalciferol、cholecalciferol、vitamin D analogs、diabetes mellitus、type 2 diabetes mellitus、hyperglycemia、glucose、glycated hemoglobin、insulin secretion、insulin sensitivity、insulin resistance、beta-cell function。以PubMed为例，其具体检索策略见框1。
框 1 PubMed检索策略
#1 vitamin D OR 25OHD OR ergocalciferol OR cholecalciferol OR vitamin D analogs #2 diabetes mellitus OR type 2 diabetes mellitus #3 hyperglycemia OR glucose OR glycated hemoglobin #4 insulin secretion OR insulin sensitivity OR insulin resistance OR beta-cell function #5 #1 AND (#2 OR #3 OR #4)
1.3 文献筛选及资料提取
由2位评价员独立筛选文献、提取资料，并交叉核对，如遇分歧则讨论解决或交由第三方协助裁定。采用自制的资料提取表提取资料，提取内容主要包括：①纳入研究的基本信息：包括文题、第一作者、发表时间等；②研究对象的基本特征：包括样本量、年龄、体质指数、基础25(OH)D、随访时间；③干预措施的具体细节；④偏倚风险评价的关键要素；⑤所关注的结局指标和结果测量数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
纳入研究的偏倚风险采用Cochrane手册5.1.0版推荐的针对RCT的偏倚风险评价工具进行评价：①随机方法是否正确；②分配是否隐藏；③对受试者和研究者是否采用盲法；④对结局测量是否采用盲法；⑤结果数据的完整性；⑥是否有选择性报道偏倚；⑦其他偏倚来源。由2位评价员独立进行偏倚风险评价，如遇分歧，讨论解决。
1.5 数据合成及统计分析
1.5.1 数据合成
计算每个结局变量干预前后变化值的均数差值及标准差，均数差值Mean difference（Δ值）=Mean（endpoint）-Mean（baseline），而标准差SD（Δ值）=[（SD2（baseline）+ SD2（endpoint）−2×0.5×SD（baseline）×SD（endpoint）]1/2 [14]。25（OH）D、FPG的浓度统一单位，1 ng/mL=2.496 nmol/L、1 mmol/L=18 mg/dL。FPG、HbA1c效应量采用MD。HOMA-IR和HOMA-β由于单位不统一或测量方法的多样性，效应量采用标准化均数差（SMD）。
1.5.2 统计分析
采用RevMan 5.3版统计软件进行Meta分析，因结局指标均为连续性变量，故采用MD或SMD及95%CI为效应分析统计量。异质性检验用Q-检验（检验水准为α=0.1），并结合I2统计量进行评价。若各研究结果间无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间有统计学异质性，则在排除明显临床和方法学异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。本研究按照人种、性别、体重指数（BMI）、基线维生素D水平、是否含钙、所用维生素D的剂量、给药方式及随访时间进行亚组分析。采用Stata 12.0软件进行Begg秩相关和Egger线性回归法定量评价发表偏倚。
2 结果
2.1 文献检索结果
初检出相关中文文献1 979篇、英文文献4 189篇，经逐层筛选后，最终纳入19篇文献[15-34]，其中英文文献18篇，中文文献1篇，共1 756名受试者。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征及偏倚风险评价
由于Sadiya 2015 [22]、 Tabesh 2014 [24]和Witham 2010 [29]的研究中包含多个RCT，因此共纳入22个RCT。纳入研究的基本特征见表 1。纳入的研究中，有14个研究[16-22, 24-27, 29, 31, 33]描述了随机分组序列产生的方法，6个研究[16, 19, 22, 25, 29, 33]提及分配隐藏，18个研究[15-30, 32, 33]采用了双盲法，各项研究均报道了失访与退出，其中2个研究[21, 24]采用ITT分析，各项研究均明确指出两组基线可比，纳入研究的偏倚风险评价结果见表 2。
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的偏倚风险评价
2.3 Meta分析结果
2.3.1 空腹血糖（FPG）
共纳入16篇文献[15-22, 26-28, 30-33]（17个RCT），各研究结果之间有统计学异质性（I2=92%，P < 0.000 01），采用随机效应模型进行数据合并（图 2）。结果显示，维生素D补充组与对照组空腹血糖变化差异无统计学意义[MD=-3.64，95%CI（-11.41，4.13），P=0.36]。亚组分析显示，中东人群和随访时间小于3个月者，维生素D补充组空腹血糖明显降低，差异有统计学意义[MD=-8.83，95%CI（-15.12，-2.54），P=0.006；MD=-7.94，95%CI（-13.39，-2.50），P=0.004]（表 3）。
图2
维生素D补充对2型糖尿病患者空腹血糖影响的Meta分析
表3
亚组分析结果
2.3.2 糖化血红蛋白（HbA1c）
共纳入17篇文献[15, 16, 18-23, 25-33]（19个RCT），各研究结果间有统计学异质性（I2=74%，P < 0.000 01），采用随机效应模型进行数据合并（图 3）。结果显示，维生素D补充组与对照组HbA1c变化差异无统计学意义[MD=-0.04，95%（-0.16，0.09），P=0.55]；亚组分析显示与上述结果基本相似（表 3）。
图3
维生素D补充对2型糖尿病患者HbA1c影响的Meta分析
2.3.3 胰岛素抵抗（HOMA-IR）
共纳入10篇文献[15, 17, 20, 24, 26-29, 31, 32]（12个RCT），各研究结果间有统计学异质性（I2=97%，P < 0.000 01），采用随机效应模型进行数据合并（图 4）。结果显示，与对照组相比，维生素D补充组HOMA-IR变化明显减少，差异有统计学意义[SMD=-0.68，95%CI（-1.23，-0.12），P=0.02]。亚组分析显示，中东人群、体重超重者及随访时间3个月以内者，维生素D补充组HOMA-IR变化均明显减少，差异有统计学意义[SMD=-0.94，95%CI（-1.80，-0.09），P=0.03；SMD=-1.09，95%CI（-2.00，-0.18），P=0.02；SMD=-1.02，95%CI（-1.95，-0.10），P=0.03]（表 3）。
图4
维生素D补充对2型糖尿病患者胰岛素抵抗影响的Meta分析
2.3.4 胰岛素β细胞功能（HOMA-β）
共纳入5篇文献[15, 24-26, 28]（6个RCT），各研究结果间有统计学异质性（I2=96%，P < 0.000 01），采用随机效应模型进行数据合并（图 5）。结果显示，维生素D补充组与对照组胰岛素分泌变化差异无统计学意义[SMD=-0.17，95%CI（-1.39，1.04），P=0.78]。亚组分析显示，维生素D补充组在基线维生素D不足者中胰岛素分泌变化差异有统计学意义[SMD=-3.11，95%CI（-3.89，-2.34），P < 0.01]（表 3）。
图5
维生素D补充对2型糖尿病患者胰岛素分泌影响的Meta分析
2.4 敏感性分析及发表偏倚
逐项剔除单个研究，再对余下的研究进行Meta分析以评价结果的稳定性。结果显示剔除任意一项研究前后合并效应值比较接近，说明本研究结果较为稳定。观察漏斗图（图 6）对称性不太理想，说明本研究所纳入的文献可能有发表偏倚，进一步运用Begg秩相关和Egger线性回归法定量评价漏斗图的对称情况，提示存在发表偏倚的可能性较小（Begg检验Z=0.04，P=0.967；Egger检验t=-0.43，P=0.671）。
图6
维生素D补充对2型糖尿病患者空腹血糖影响的漏斗图
3 讨论
目前，维生素D补充对糖尿病治疗作用的研究集中于维生素D可降低糖尿病患者血糖，抑制炎症反应，增加胰岛素合成与分泌，增加胰岛素敏感性，改善胰岛素抵抗。由于研究结果存在争议，故本研究将维生素D补充对2型糖尿病患者血糖等相关变量影响的RCT进行Meta分析，以综合评价维生素D对2型糖尿病患者血糖控制、改善胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能的作用。
本研究分析表明，与对照组相比，维生素D补充对2型糖尿病患者HOMA-IR的改善具有一定作用，但对FPG、HbA1c、HOMA-β均无显著作用。总体来说，维生素D补充对2型糖尿病患者的治疗作用并不显著。究其原因为维生素D补充对2型糖尿病的作用可能受多种因素影响。有研究[34]表明，基线高血糖、高糖化血红蛋白水平的患者补充维生素D后治疗效果更明显。另有研究[35]表明，维生素D水平与胰岛素敏感性、β细胞功能有一定联系，维生素D水平较低者较易发生胰岛素抵抗和代谢综合征。而患者不同的给药方式（口服、肌注）也会掩盖维生素D治疗的积极作用。此外，有研究表明，每天补充维生素D剂量大于5000 U才能达到正常的血清维生素D浓度（75 nmol/L）[36]，本研究中有部分研究维生素D补充未达到此剂量，且对于补充维生素D达到最大效应的最佳剂量尚未达成一致，有待行剂量反应分析以进一步确定。不同种族、性别维生素D水平也可能有差异。针对以上因素，进一步按种族、性别、BMI、基线维生素D水平、不同给药剂量、给药方式、是否含钙、随访时间进行亚组分析。
亚组分析结果显示，仅在中东人群中，维生素D补充组的FPG水平和HOMA-IR指标明显优于对照组。这提示维生素D对血糖等代谢指标的影响可能与人群种族有关。Reis等[37]研究表明，不同种族（黑人、白人）25（OH）D水平与糖尿病发生率的关联不同，二者在白人中具有相关性，而在黑人中未见相关性，这可能与维生素D结合蛋白（DBP）基因型的多样性有关，也可能与不同人种间生活习惯、经济水平不同有关[38]。在性别亚组中，本Meta分析纳入的研究仅有一项为单纯更年期女性糖尿病患者的研究[26]，其余均为男女混合研究。该研究显示维生素D补充对更年期女性2型糖尿病患者血糖等指标均具有显著影响，将该研究剔除后显示，维生素D补充组与对照组相比无显著变化，这提示维生素D对血糖等变量的影响可能与激素有关。Stadlmayr等[39]研究表明女性维生素D与糖尿病具有相关性，而在男性中未发现此相关性，分析可能与雌二醇上调维生素D受体和维生素D代谢相关的酶基因有关。在BMI亚组中，超重者所在维生素D补充组的HOMA-IR指标较对照组有显著变化。这在一定程度上提示维生素D可能与体质指数具有相关性。Parikh等[40]研究发现体质指数与25（OH）D的浓度呈负相关。此外，维生素D是一种脂溶性维生素，较易在脂肪组织沉积，限制其发挥生物活性作用[41]，故在超重或肥胖患者中额外补充维生素D有可能增加其活性。基线维生素D水平根据标准分为≤50 nmol/L（缺乏），50～75 nmol/L（不足），≥75 nmol/L（充足）三组，分析显示，基线维生素D不足者所在维生素D补充组较对照组HOMA-β降低变化有统计学意义。而王芳等[42]的研究显示，25（OH）D缺乏组HbA1c、HOMA-IR水平高于不足组，此类研究还较少，故还需进一步探讨。在不同给药剂量亚组中，补充剂量小于2 000 U/d组与大于2 000 U/d组相比，维生素D补充组较正常组无显著变化。关于维生素D补充的最佳剂量还需更多研究证实。在给药方式亚组中，维生素D补充组在口服给药亚组较对照组HOMA-IR有所改善，而大剂量肌注组提示FPG升高和HOMA-IR指标改善。纳入研究中，大剂量肌注维生素D的研究较少，还需更多试验比较不同给药方式对血糖等指标的影响。在是否含钙亚组中，含钙亚组显示两组无显著变化，而不含钙组亚组显示维生素D补充组血糖明显降低和胰岛素抵抗明显改善。这与先前的研究结果不一致，Liu等[43]的研究表明，摄入钙能控制血糖、减少糖尿病的发生，可能是由于血糖升高时，通过调节胰岛β细胞上的钙离子通道来调节胰岛素的分泌，从而控制血糖[44]，差异来源可能是纳入研究的随访时间过短。在随访时间亚组中，随访时间小于3个月者，维生素D补充组FPG水平和HOMA-IR指标明显改善，然而随访时间大于3个月者，维生素D补充对血糖等相关变量无显著作用，这一方面可能与研究本身存在随机误差有关，另一方面可能与2型糖尿病病程延长病情加重有关。
本研究局限性：①本文虽然检索策略较完善，但不排除仍有符合条件的文献未被纳入。②本研究外文文献均为英文，不排除语言偏倚的可能。③本研究所纳入研究随访时间大多小于6个月，缺乏长期随访研究，且影响维生素D浓度的混杂因素较多，可能存在临床异质性。
综上所述，当前证据显示，2型糖尿病患者补充维生素D可改善胰岛素抵抗，但对血糖控制和胰岛β细胞功能的影响并不显著。我国类似质量较高的RCT还较少，对于维生素D是否能作为一种安全有效而廉价的药物来治疗2型糖尿病仍不能武断地下结论，建议进一步行大样本、多中心、长期随访的高质量RCT来研究证实。
