引用本文： 刘自力, 王斌, 刘继柱, 刘伟伟. 吉非替尼与培美曲塞二线治疗晚期非小细胞肺癌疗效的Meta分析. 中国循证医学杂志, 2016, 16(10): 1154-1161. doi: 10.7507/1672-2531.20160176 复制
肺癌为人类常见的恶性肿瘤，目前其发病率和死亡率在全球范围内已居恶性肿瘤首位 [1]。我国的肺癌流行状况同样严峻，国家癌症中心2015年发布的数据显示，2006～2011年我国肺癌5年患病率为130.2（1/10万） [2]。通过对我国22个登记点2000～2011年的数据进行趋势分析，陈万青等 [3]对2015年中国癌症的发病率进行估计，预计2015年我国肺癌新发病例数及死亡例数分别为73.33万例和55.02万例。非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌的最常见组织学类型，约占85%以上，接近2/3的患者在确诊时已属晚期 [4]。晚期NSCLC的治疗原则是以全身化疗及靶向治疗等全身治疗为主的综合治疗 [5]。含铂类两药联合化疗方案为NSCLC患者的一线化疗方案，二线治疗可选择的药物包括多西紫杉醇、培美曲塞和小分子酪氨酸激酶受体抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI） [5]。近年来，一些学者就吉非替尼对比培美曲塞二线治疗晚期NSCLC的疗效及安全性进行研究，但相关研究大多结论不一，且样本量较小，本研究拟采用系统评价的方法，全面评价吉非替尼对比培美曲塞二线治疗晚期NSCLC的疗效及安全性，以期为晚期NSCLC二线药物的合理选择提供更多循证医学证据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究对象
① 经病理或细胞学确诊的局部晚期和转移性（Ⅲb期或Ⅳ期）NSCLC患者；② 均经含铂方案化疗至少1个周期后失败；③ 患者至少存在1个可测量病灶；④ ECOG PS评分0～2分；⑤ 无明显化疗禁忌。
1.1.3 干预措施
试验组采用吉非替尼口服，对照组采用培美曲塞全身化疗。
1.1.4 结局指标
① 总有效率：依据实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.0标准，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）、进展（PD），总有效率=（CR+PR）例数/总例数。② 疾病控制率（disease control rate，DCR）：DCR=（CR+PR+SD）例数/总例数。③ 无进展生存时间（progression free survival，PFS）：治疗开始至疾病进展或尚未进展的末次随访的时间（月）。④ 总生存时间（overall survival，OS）。⑤ 不良反应：主要包括皮疹、腹泻、中性粒细胞减少和乏力。
1.1.5 排除标准
① 非中、英文文献；② 重复发表的文献；③ 既往接受过培美曲塞或吉非替尼等小分子酪氨酸激酶抑制剂治疗者；④ 吉非替尼及培美曲塞一线治疗或维持治疗；⑤ 合并有小细胞肺癌或其他恶性肿瘤。
1.2 检索策略
计算机检索PubMed、The Cochrane Library（2016年4期）、EMbase、CNKI、VIP和WanFang Data数据库，搜集吉非替尼与培美曲塞二线治疗晚期NSCLC的相关RCT，检索时限均为从建库至2016年4月。检索采用自由词和主题词相结合的方式进行。中文检索词包括：吉非替尼、易瑞沙、培美曲塞、非小细胞肺癌。英文检索词包括：gefitinib、iressa、pemetrexed、non-small cell lung cancer、NSCLC。以CNKI为例，其具体检索策略见框1。
1.3 文献筛选、资料提取与偏倚风险评价
由2名研究者独立筛选文献、提取资料，并交叉核对，如遇分歧则讨论解决或征求第三位研究者的意见。采用自制的资料提取表提取资料，资料提取主要内容包括：① 纳入研究的基本信息，包括第一作者及发表年限；② 纳入研究的基线特征，如两组例数、性别比、年龄；③ 干预措施的具体细节；④ 研究所关注的结局指标和结果测量数据。纳入研究的偏倚风险评价采用Cochrane手册5.1.0 [6]推荐的偏倚风险评估工具进行评价。
1.4 统计分析
采用RevMan 5.3软件进行Meta分析，计数资料采用风险比（risk ratio，RR）作为效应指标；计量资料采用风险比（hazard ratio，HR）作为效应指标，各效应量均给出其点估计值和95%可信区间（CI）。采用卡方检验判断各研究结果间的异质性（检验水准设为α=0.1），同时结合I2定量判断异质性的大小。若各研究间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究间存在统计学异质性，则进一步分析其异质性来源，在排除明显的临床异质性后，采用随机效应模型进行Meta分析。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。Meta分析的检验水准设为α=0.05。
框 1 CNKI检索策略
#1 吉非替尼 #2 易瑞沙 #3 #1 OR #2 #4 培美曲塞 #5 非小细胞肺癌 #6 NSCLC #7 # 5 OR #6 #8 #3 AND #4 AND #7
2 结果
2.1 文献检索结果
初检出195篇文献，其中中文文献45篇，英文文献150篇，剔除重复文献107篇，并通过阅读题目、摘要及全文进行逐步筛选，最终纳入11个RCT [7-17]，共1005例患者，其中试验组504例，对照组501例。11个RCT中，3篇为英文，8篇为中文。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的偏倚风险评价
2.3 Meta分析结果
2.3.1 总有效率
共纳入11个RCT [7-17]。随机效应模型Meta分析结果显示，吉非替尼组与培美曲塞组的总有效率差异无统计学意义[RR=1.28，95%CI（0.86，1.90），P=0.22]，见图 2。
图2
吉非替尼与培美曲塞二线治疗晚期NSCLC总有效率比较的Meta分析
2.3.2 疾病控制率
共纳入10个RCT [7, 9-17]。随机效应模型Meta分析结果显示，吉非替尼组与培美曲塞组的疾病控制率差异无统计学意义[RR=0.92，95%CI（0.77，1.12），P=0.41]，见图 3。
图3
吉非替尼与培美曲塞二线治疗晚期NSCLC疾病控制率比较的Meta分析
2.3.3 PFS和OS
9个RCT [7-11, 13-16]报道了PFS，吉非替尼组的中位PFS为1.6～9.0个月，培美曲塞组为1.7～4.8个月。3个RCT [8-10]纳入最终的Meta分析，固定效应模型Meta分析结果显示，吉非替尼组的PFS明显高于培美曲塞组，且差异有统计学意义[HR=0.59，95%CI（0.47，0.73），P＜0.00001]。6个RCT [7-9, 11, 13, 17]报道了OS，吉非替尼组的中位OS为7.9～22.2个月，培美曲塞组为5.6～18.9个月。2个RCT [8, 9]纳入最终的Meta分析，固定效应模型Meta分析结果显示，吉非替尼组与培美曲塞组的OS差异无统计学意义[HR=0.75，95%CI（0.56，1.01），P=0.05]，见图 4。
图4
吉非替尼与培美曲塞二线治疗晚期NSCLC PFS和OS比较的Meta分析
2.3.4 皮疹发生率
共纳入10个RCT [7-16]，随机效应模型Meta分析结果显示，吉非替尼组与培美曲塞组的皮疹发生率明显高于培美曲塞组，且差异有统计学意义[RR=8.72，95%CI（3.65，20.84），P＜0.00001]，见图 5。
图5
吉非替尼与培美曲塞二线治疗晚期NSCLC皮疹发生率比较的Meta分析
2.3.5 腹泻发生率
共纳入11个RCT [7-17]。随机效应模型Meta分析结果显示，吉非替尼组与培美曲塞组的腹泻发生率明显高于培美曲塞组，且差异有统计学意义[RR=2.87，95%CI（1.29，6.38），P=0.01]，见图 6。
图6
吉非替尼与培美曲塞二线治疗晚期NSCLC腹泻发生率比较的Meta分析
2.3.6 中性粒细胞减少发生率
共纳入8个RCT [7-13, 15]。固定效应模型Meta分析结果显示，吉非替尼组的中性粒细胞减少发生率明显低于培美曲塞组，且差异有统计学意义[RR=0.12，95%CI（0.05，0.26），P＜0.00001]，见图 7。
图7
吉非替尼与培美曲塞二线治疗晚期NSCLC中性粒细胞减少发生率比较的Meta分析
2.3.7 乏力发生率
共纳入7个RCT [7-10, 12, 13, 15]。随机效应模型Meta分析结果显示，吉非替尼组的乏力发生率明显低于培美曲塞组，且差异有统计学意义[RR=0.46，95%CI（0.30，0.72），P=0.0006]，见图 8。
图8
吉非替尼与培美曲塞二线治疗晚期NSCLC乏力发生率比较的Meta分析
2.4 发表偏倚分析
基于总有效率的漏斗图（图 9）显示，各研究在漏斗两侧的分布基本对称，提示发表偏倚的可能性较小。
图9
基于总有效率的漏斗图
3 讨论
肺癌是常见的恶性肿瘤，严重危害人类健康。根据中国1991至2013肺癌的死亡率数据，Fang等 [18]预测肺癌的死亡率会不断增加，将在可预见的将来继续稳步上升，并对患者、医疗行业和整个社会造成巨大的负担。NSCLC的常规治疗方法是全身化疗，化疗可在一定程度上延长患者的生存时间，但是其对晚期NSCLC患者疗效差，在疗效方面已经进入平台期 [19, 20]。近年来，随着分子靶向药物研究的兴起与发展，研究发现，分子靶向治疗用于治疗肺癌是有利的。吉非替尼是一种口服的小分子EGFR-TKI，其可以进入通过与ATP竞争结合受体酪氨酸激酶的催化区抑制该信号通路，从而达到抑制癌细胞增殖、促进肿瘤细胞凋亡的目的，最终控制肿瘤的生长、延长患者的生存时间 [21]。一项Ⅲ期随机、开放标签试验（IPASS研究） [22]证实，吉非替尼用于一线治疗晚期NSCLC患者，可提高患者的总有效率和疾病控制率，延长患者的PFS，且不良反应小。但吉非替尼这种疗效并非针对所有晚期NSCLC患者，而是在优势人群中更为明显。Rosell等 [23]通过对2 105例西班牙肺癌患者进行了EGFR突变筛查发现，在非吸烟、女性腺癌患者中EGFR突变率高。目前认为，女性、亚裔、不吸烟、腺癌是吉非替尼治疗的优势人群。中国食品与药品监督管理局于2011年2月22日批准吉非替尼用于一线治疗EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者。培美曲塞是一种多靶点抗代谢药物，是核苷酸合酶/二氢叶酸还原酶双重抑制剂，对多个叶酸依赖酶有很强的抑制作用，能从多个途径抑制嘧啶和嘌呤的合成，从而起到抗肿瘤作用，且能降低肿瘤的耐药性 [24]。有研究结果显示，培美曲塞二线治疗晚期NSCLC与多西他赛疗效相似，安全性更好 [25]。2004年美国FDA批准培美曲塞用于晚期NSCLC的二线治疗。近年来二线治疗成为NSCLC研究的热点之一，许多学者探索吉非替尼作为二线药物在治疗NSCLC中的作用。为比较吉非替尼与多西他赛治疗既往接受一线化疗的晚期NSCLC患者的疗效，Kim等 [26]进行了一项Ⅲ期随机试验（INTEREST），该研究纳入来自24个国家、149个中心的1466名患者。结果显示，吉非替尼与多西他赛疗效相似，且在OS及PFS方面两者无明显差异。该研究结果奠定了吉非替尼在NSCLC二线治疗中的地位。而KCSG-LU08-01研究 [8]结果显示，与培美曲塞相比，吉非替尼二线治疗晚期NSCLC可显著延长患者的PFS（9.0个月 vs. 3.0个月），显著提高客观缓解率（58.8% vs. 22.4%），但两组整体生存时间差异无统计学意义（22.2个月 vs. 18.9个月）。
本研究结果显示，与培美曲塞相比，吉非替尼二线治疗晚期NSCLC可显著延长患者的PFS，两者在总有效率、疾病控制率及OS方面差异无统计学意义。而顾亮等 [27]研究提示，培美曲塞在总有效率和患者OS方面优于吉非替尼，在PFS方面两者无差别。这与本研究结果不一致，推测可能与该研究入选患者中非吸烟、非鳞癌的女性占优势，而本研究中吸烟、腺癌、EGFR基因敏感突变阴性或突变状况未知的患者占优势有关。研究还发现，吉非替尼的主要不良反应包括皮疹、腹泻，其中吉非替尼组患者皮疹和腹泻的发生率高于培美曲塞组，但中性粒细胞减少及乏力的发生率却低于培美曲塞组。这一结果与目前多数研究结果相一致。两者不良反应上的差异主要由于两者具有不同的药理作用机制，这一差异导致药性抵抗表现也具有一定的区别 [11]。培美曲塞和吉非替尼虽然都可以作为晚期NSCLC的二线化疗药物，但在实际临床应用中，因取材困难、患者意愿及经济状况等因素，导致二线治疗前再次获取肿瘤标本行EGFR基因突变检测困难加大，具体选择哪种药物，应根据患者的临床特点、经济状况及个人意愿等综合考虑。中国晚期原发性肺癌诊治专家共识（2016年版）建议晚期NSCLC患者二线治疗可选择的药物包括培美曲塞、多西紫杉醇和EGFR-TKIs（吉非替尼或厄洛替尼），如果一线和维持治疗时没有应用EGFR-TKIs，二线治疗时应优先应用EGFR-TKIs；对于EGFR基因敏感突变阴性的患者，应优先考虑化疗 [5]。
本研究的局限性：① 纳入的研究中5篇未描述随机方法，多数未描述隐藏分组、盲法实施情况及其他偏倚来源；② 吉非替尼的疗效与患者的EGFR基因突变状态密切相关，纳入研究中有4篇文献描述EGFR基因突变状态，各研究人群间EGFR基因突变状态存在一定的差异；且EGFR基因突变可能与人种、性别、吸烟量等因素相关，本Meta分析未对这些因素作进一步分层分析；③ 因肿瘤临床试验的特殊性，交叉用药现象在治疗过程不可避免，结果分析可能受混杂偏倚风险的影响。
综上所述，与培美曲塞相比，吉非替尼二线治疗晚期NSCLC可显著延长患者的PFS，两者在总有效率、疾病控制率及OS等方面差异无统计学意义。两者不良反应各异，吉非替尼皮疹和腹泻的发生率高于培美曲塞，中性粒细胞减少及乏力的发生率低于培美曲塞。吉非替尼在治疗晚期NSCLC方面具有一定的生存优势，可作为晚期NSCLC二线化疗的常规药物。鉴于本文局限性，今后有必要开展大规模和高质量的随机对照研究，以指导临床用药。
肺癌为人类常见的恶性肿瘤，目前其发病率和死亡率在全球范围内已居恶性肿瘤首位 [1]。我国的肺癌流行状况同样严峻，国家癌症中心2015年发布的数据显示，2006～2011年我国肺癌5年患病率为130.2（1/10万） [2]。通过对我国22个登记点2000～2011年的数据进行趋势分析，陈万青等 [3]对2015年中国癌症的发病率进行估计，预计2015年我国肺癌新发病例数及死亡例数分别为73.33万例和55.02万例。非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌的最常见组织学类型，约占85%以上，接近2/3的患者在确诊时已属晚期 [4]。晚期NSCLC的治疗原则是以全身化疗及靶向治疗等全身治疗为主的综合治疗 [5]。含铂类两药联合化疗方案为NSCLC患者的一线化疗方案，二线治疗可选择的药物包括多西紫杉醇、培美曲塞和小分子酪氨酸激酶受体抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI） [5]。近年来，一些学者就吉非替尼对比培美曲塞二线治疗晚期NSCLC的疗效及安全性进行研究，但相关研究大多结论不一，且样本量较小，本研究拟采用系统评价的方法，全面评价吉非替尼对比培美曲塞二线治疗晚期NSCLC的疗效及安全性，以期为晚期NSCLC二线药物的合理选择提供更多循证医学证据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究对象
① 经病理或细胞学确诊的局部晚期和转移性（Ⅲb期或Ⅳ期）NSCLC患者；② 均经含铂方案化疗至少1个周期后失败；③ 患者至少存在1个可测量病灶；④ ECOG PS评分0～2分；⑤ 无明显化疗禁忌。
1.1.3 干预措施
试验组采用吉非替尼口服，对照组采用培美曲塞全身化疗。
1.1.4 结局指标
① 总有效率：依据实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.0标准，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）、进展（PD），总有效率=（CR+PR）例数/总例数。② 疾病控制率（disease control rate，DCR）：DCR=（CR+PR+SD）例数/总例数。③ 无进展生存时间（progression free survival，PFS）：治疗开始至疾病进展或尚未进展的末次随访的时间（月）。④ 总生存时间（overall survival，OS）。⑤ 不良反应：主要包括皮疹、腹泻、中性粒细胞减少和乏力。
1.1.5 排除标准
① 非中、英文文献；② 重复发表的文献；③ 既往接受过培美曲塞或吉非替尼等小分子酪氨酸激酶抑制剂治疗者；④ 吉非替尼及培美曲塞一线治疗或维持治疗；⑤ 合并有小细胞肺癌或其他恶性肿瘤。
1.2 检索策略
计算机检索PubMed、The Cochrane Library（2016年4期）、EMbase、CNKI、VIP和WanFang Data数据库，搜集吉非替尼与培美曲塞二线治疗晚期NSCLC的相关RCT，检索时限均为从建库至2016年4月。检索采用自由词和主题词相结合的方式进行。中文检索词包括：吉非替尼、易瑞沙、培美曲塞、非小细胞肺癌。英文检索词包括：gefitinib、iressa、pemetrexed、non-small cell lung cancer、NSCLC。以CNKI为例，其具体检索策略见框1。
1.3 文献筛选、资料提取与偏倚风险评价
由2名研究者独立筛选文献、提取资料，并交叉核对，如遇分歧则讨论解决或征求第三位研究者的意见。采用自制的资料提取表提取资料，资料提取主要内容包括：① 纳入研究的基本信息，包括第一作者及发表年限；② 纳入研究的基线特征，如两组例数、性别比、年龄；③ 干预措施的具体细节；④ 研究所关注的结局指标和结果测量数据。纳入研究的偏倚风险评价采用Cochrane手册5.1.0 [6]推荐的偏倚风险评估工具进行评价。
1.4 统计分析
采用RevMan 5.3软件进行Meta分析，计数资料采用风险比（risk ratio，RR）作为效应指标；计量资料采用风险比（hazard ratio，HR）作为效应指标，各效应量均给出其点估计值和95%可信区间（CI）。采用卡方检验判断各研究结果间的异质性（检验水准设为α=0.1），同时结合I2定量判断异质性的大小。若各研究间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究间存在统计学异质性，则进一步分析其异质性来源，在排除明显的临床异质性后，采用随机效应模型进行Meta分析。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。Meta分析的检验水准设为α=0.05。
框 1 CNKI检索策略
#1 吉非替尼 #2 易瑞沙 #3 #1 OR #2 #4 培美曲塞 #5 非小细胞肺癌 #6 NSCLC #7 # 5 OR #6 #8 #3 AND #4 AND #7
2 结果
2.1 文献检索结果
初检出195篇文献，其中中文文献45篇，英文文献150篇，剔除重复文献107篇，并通过阅读题目、摘要及全文进行逐步筛选，最终纳入11个RCT [7-17]，共1005例患者，其中试验组504例，对照组501例。11个RCT中，3篇为英文，8篇为中文。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的偏倚风险评价
2.3 Meta分析结果
2.3.1 总有效率
共纳入11个RCT [7-17]。随机效应模型Meta分析结果显示，吉非替尼组与培美曲塞组的总有效率差异无统计学意义[RR=1.28，95%CI（0.86，1.90），P=0.22]，见图 2。
图2
吉非替尼与培美曲塞二线治疗晚期NSCLC总有效率比较的Meta分析
2.3.2 疾病控制率
共纳入10个RCT [7, 9-17]。随机效应模型Meta分析结果显示，吉非替尼组与培美曲塞组的疾病控制率差异无统计学意义[RR=0.92，95%CI（0.77，1.12），P=0.41]，见图 3。
图3
吉非替尼与培美曲塞二线治疗晚期NSCLC疾病控制率比较的Meta分析
2.3.3 PFS和OS
9个RCT [7-11, 13-16]报道了PFS，吉非替尼组的中位PFS为1.6～9.0个月，培美曲塞组为1.7～4.8个月。3个RCT [8-10]纳入最终的Meta分析，固定效应模型Meta分析结果显示，吉非替尼组的PFS明显高于培美曲塞组，且差异有统计学意义[HR=0.59，95%CI（0.47，0.73），P＜0.00001]。6个RCT [7-9, 11, 13, 17]报道了OS，吉非替尼组的中位OS为7.9～22.2个月，培美曲塞组为5.6～18.9个月。2个RCT [8, 9]纳入最终的Meta分析，固定效应模型Meta分析结果显示，吉非替尼组与培美曲塞组的OS差异无统计学意义[HR=0.75，95%CI（0.56，1.01），P=0.05]，见图 4。
图4
吉非替尼与培美曲塞二线治疗晚期NSCLC PFS和OS比较的Meta分析
2.3.4 皮疹发生率
共纳入10个RCT [7-16]，随机效应模型Meta分析结果显示，吉非替尼组与培美曲塞组的皮疹发生率明显高于培美曲塞组，且差异有统计学意义[RR=8.72，95%CI（3.65，20.84），P＜0.00001]，见图 5。
图5
吉非替尼与培美曲塞二线治疗晚期NSCLC皮疹发生率比较的Meta分析
2.3.5 腹泻发生率
共纳入11个RCT [7-17]。随机效应模型Meta分析结果显示，吉非替尼组与培美曲塞组的腹泻发生率明显高于培美曲塞组，且差异有统计学意义[RR=2.87，95%CI（1.29，6.38），P=0.01]，见图 6。
图6
吉非替尼与培美曲塞二线治疗晚期NSCLC腹泻发生率比较的Meta分析
2.3.6 中性粒细胞减少发生率
共纳入8个RCT [7-13, 15]。固定效应模型Meta分析结果显示，吉非替尼组的中性粒细胞减少发生率明显低于培美曲塞组，且差异有统计学意义[RR=0.12，95%CI（0.05，0.26），P＜0.00001]，见图 7。
图7
吉非替尼与培美曲塞二线治疗晚期NSCLC中性粒细胞减少发生率比较的Meta分析
2.3.7 乏力发生率
共纳入7个RCT [7-10, 12, 13, 15]。随机效应模型Meta分析结果显示，吉非替尼组的乏力发生率明显低于培美曲塞组，且差异有统计学意义[RR=0.46，95%CI（0.30，0.72），P=0.0006]，见图 8。
图8
吉非替尼与培美曲塞二线治疗晚期NSCLC乏力发生率比较的Meta分析
2.4 发表偏倚分析
基于总有效率的漏斗图（图 9）显示，各研究在漏斗两侧的分布基本对称，提示发表偏倚的可能性较小。
图9
基于总有效率的漏斗图
3 讨论
肺癌是常见的恶性肿瘤，严重危害人类健康。根据中国1991至2013肺癌的死亡率数据，Fang等 [18]预测肺癌的死亡率会不断增加，将在可预见的将来继续稳步上升，并对患者、医疗行业和整个社会造成巨大的负担。NSCLC的常规治疗方法是全身化疗，化疗可在一定程度上延长患者的生存时间，但是其对晚期NSCLC患者疗效差，在疗效方面已经进入平台期 [19, 20]。近年来，随着分子靶向药物研究的兴起与发展，研究发现，分子靶向治疗用于治疗肺癌是有利的。吉非替尼是一种口服的小分子EGFR-TKI，其可以进入通过与ATP竞争结合受体酪氨酸激酶的催化区抑制该信号通路，从而达到抑制癌细胞增殖、促进肿瘤细胞凋亡的目的，最终控制肿瘤的生长、延长患者的生存时间 [21]。一项Ⅲ期随机、开放标签试验（IPASS研究） [22]证实，吉非替尼用于一线治疗晚期NSCLC患者，可提高患者的总有效率和疾病控制率，延长患者的PFS，且不良反应小。但吉非替尼这种疗效并非针对所有晚期NSCLC患者，而是在优势人群中更为明显。Rosell等 [23]通过对2 105例西班牙肺癌患者进行了EGFR突变筛查发现，在非吸烟、女性腺癌患者中EGFR突变率高。目前认为，女性、亚裔、不吸烟、腺癌是吉非替尼治疗的优势人群。中国食品与药品监督管理局于2011年2月22日批准吉非替尼用于一线治疗EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者。培美曲塞是一种多靶点抗代谢药物，是核苷酸合酶/二氢叶酸还原酶双重抑制剂，对多个叶酸依赖酶有很强的抑制作用，能从多个途径抑制嘧啶和嘌呤的合成，从而起到抗肿瘤作用，且能降低肿瘤的耐药性 [24]。有研究结果显示，培美曲塞二线治疗晚期NSCLC与多西他赛疗效相似，安全性更好 [25]。2004年美国FDA批准培美曲塞用于晚期NSCLC的二线治疗。近年来二线治疗成为NSCLC研究的热点之一，许多学者探索吉非替尼作为二线药物在治疗NSCLC中的作用。为比较吉非替尼与多西他赛治疗既往接受一线化疗的晚期NSCLC患者的疗效，Kim等 [26]进行了一项Ⅲ期随机试验（INTEREST），该研究纳入来自24个国家、149个中心的1466名患者。结果显示，吉非替尼与多西他赛疗效相似，且在OS及PFS方面两者无明显差异。该研究结果奠定了吉非替尼在NSCLC二线治疗中的地位。而KCSG-LU08-01研究 [8]结果显示，与培美曲塞相比，吉非替尼二线治疗晚期NSCLC可显著延长患者的PFS（9.0个月 vs. 3.0个月），显著提高客观缓解率（58.8% vs. 22.4%），但两组整体生存时间差异无统计学意义（22.2个月 vs. 18.9个月）。
本研究结果显示，与培美曲塞相比，吉非替尼二线治疗晚期NSCLC可显著延长患者的PFS，两者在总有效率、疾病控制率及OS方面差异无统计学意义。而顾亮等 [27]研究提示，培美曲塞在总有效率和患者OS方面优于吉非替尼，在PFS方面两者无差别。这与本研究结果不一致，推测可能与该研究入选患者中非吸烟、非鳞癌的女性占优势，而本研究中吸烟、腺癌、EGFR基因敏感突变阴性或突变状况未知的患者占优势有关。研究还发现，吉非替尼的主要不良反应包括皮疹、腹泻，其中吉非替尼组患者皮疹和腹泻的发生率高于培美曲塞组，但中性粒细胞减少及乏力的发生率却低于培美曲塞组。这一结果与目前多数研究结果相一致。两者不良反应上的差异主要由于两者具有不同的药理作用机制，这一差异导致药性抵抗表现也具有一定的区别 [11]。培美曲塞和吉非替尼虽然都可以作为晚期NSCLC的二线化疗药物，但在实际临床应用中，因取材困难、患者意愿及经济状况等因素，导致二线治疗前再次获取肿瘤标本行EGFR基因突变检测困难加大，具体选择哪种药物，应根据患者的临床特点、经济状况及个人意愿等综合考虑。中国晚期原发性肺癌诊治专家共识（2016年版）建议晚期NSCLC患者二线治疗可选择的药物包括培美曲塞、多西紫杉醇和EGFR-TKIs（吉非替尼或厄洛替尼），如果一线和维持治疗时没有应用EGFR-TKIs，二线治疗时应优先应用EGFR-TKIs；对于EGFR基因敏感突变阴性的患者，应优先考虑化疗 [5]。
本研究的局限性：① 纳入的研究中5篇未描述随机方法，多数未描述隐藏分组、盲法实施情况及其他偏倚来源；② 吉非替尼的疗效与患者的EGFR基因突变状态密切相关，纳入研究中有4篇文献描述EGFR基因突变状态，各研究人群间EGFR基因突变状态存在一定的差异；且EGFR基因突变可能与人种、性别、吸烟量等因素相关，本Meta分析未对这些因素作进一步分层分析；③ 因肿瘤临床试验的特殊性，交叉用药现象在治疗过程不可避免，结果分析可能受混杂偏倚风险的影响。
综上所述，与培美曲塞相比，吉非替尼二线治疗晚期NSCLC可显著延长患者的PFS，两者在总有效率、疾病控制率及OS等方面差异无统计学意义。两者不良反应各异，吉非替尼皮疹和腹泻的发生率高于培美曲塞，中性粒细胞减少及乏力的发生率低于培美曲塞。吉非替尼在治疗晚期NSCLC方面具有一定的生存优势，可作为晚期NSCLC二线化疗的常规药物。鉴于本文局限性，今后有必要开展大规模和高质量的随机对照研究，以指导临床用药。
