引用本文： 凤婧, 罗凤鸣, 颜浩. 降钙素原指导抗生素治疗策略在慢性阻塞性肺疾病急性加重期中应用的Meta分析. 中国循证医学杂志, 2016, 16(10): 1162-1168. doi: 10.7507/1672-2531.20160177 复制
慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种以持续存在的不完全可逆气流受限为特征并伴有广泛肺外效应的慢性肺部疾病，气流受限呈进行性发展，伴有气道和肺对有害颗粒或气体所致慢性炎症反应的增加 [1]。COPD发展过程中，反复急性加重（AECOPD）可导致肺功能迅速恶化，是导致患者就诊率和死亡率增加的主要原因。慢阻肺急性加重最常见的原因是气管和支气管感染。Lindenauer等 [2]认为，只有50%的AECOPD由细菌感染所致，而临床上有70%～85%的AECOPD患者接受了抗生素治疗，因此，并非所有AECOPD患者都能从抗生素治疗中获益，且抗生素的不必要使用又常导致耐药菌产生、增加二重感染几率和额外的经济负担。AECOPD期间合理使用抗生素是降低细菌耐药率、提高疗效的关键，因此，如何对细菌感染性AECOPD进行早期、快速诊断，如何寻找判断病情严重程度及治疗效果的指标显得尤为重要。
降钙素原（procalcitonin，PCT）是降钙素的一个前肽糖蛋白，没有激素活性。PCT是Assicot等 [3]在1993年发现的一种新型炎性标志物，在正常情况下由甲状腺和肺脏的神经内分泌细胞产生，健康人血浆中PCT的水平很低，一般不超过0.1 μg/L。但在细菌感染状态下，全身多系统细胞在细菌内毒素及多种炎性细胞因子的作用下诱导分泌PCT，其水平迅速升高，其中细菌内毒素是诱导其产生的最主要的刺激因子。一般PCT在全身感染后4小时即可检测到，6小时急剧上升，并在6～24小时内维持该水平，其上升程度与细菌感染严重程度成正比，但感染控制后会很快降至正常 [4]。
目前，国内外许多学者针对PCT的血清浓度变化指导抗生素使用已进行了系列研究，并初步形成了一套PCT指导抗生素使用的治疗策略。本研究拟全面检索有关PCT指导AECOPD患者使用抗生素治疗的随机对照试验（RCT）进行系统评价，探讨PCT在指导AECOPD抗菌治疗中的应用价值，从而评价PCT是否可以作为一种新的炎症标记物，联合其他常用临床指标来指导医师合理选择与使用抗生素。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究设计
RCT。
1.1.2 研究对象
经临床诊断为AECOPD的患者，其诊断标准符合美国胸科学会（ATS）或2002年、2007年中华医学会呼吸分会关于AECOPD的诊断标准 [5, 6]。
框 1 PubMed检索策略
#1 randomized controlled trials #2 random allocation #3 double blind method #4 single blind method #5 #l OR #2 OR #3 OR #4 #6 procalcitonin #7 chronic obstructive pulmonary disease OR COPD #8 antibiotic OR antimicrobial OR anti-bacteria #9 #5 AND #6 AND #7 AND #8
1.1.3 干预措施
试验组采用PCT指导抗生素治疗策略；对照组采用常规抗生素治疗。
1.1.4 结局指标
主要结局指标：抗生素使用率、抗生素使用时间、临床有效率。次要结局指标：住院期间死亡率、ICU入住率、二重感染率。
1.1.5 排除标准
① 重复发表的文献；② 非中、英文文献；③ 原始研究数据无法提取，联系作者也不能获得有用数据者；④ 近28天内使用抗生素，严重免疫功能抑制，合并有心血管、肝、肾、糖尿病等严重原发疾病及存在呼吸系统之外的部位感染的患者。
1.2 文献检索
计算机检索PubMed（1996～2016.7）、EMbase（1994～2016.7）、CBM（1978～2016.7）、The Cochrane Library（2016年6期）、CNKI（1979～2016.7）、VIP（1989～2016.7）、WanFang Data（1998～2016.7），搜集PCT指导抗生素治疗策略在AECOPD应用的随机对照试验（RCT）。同时，追溯纳入文献的参考文献，以补充获取相关文献。英文检索词包括：procalcitonin、acute exacerbations of COPD、acute exaeerbations of chronic obstructive pulmonaey diseases、antibiotic、antimicrobial、anti-bacteria。中文检索词包括：降钙素原、PCT、慢性阻塞性肺疾病急性加重期、慢性阻塞性肺疾病急性加重、AECOPD、抗生素。以PubMed为例，其具体检索策略见框1。
1.3 文献筛选和资料提取
由2名评价员独立按纳入、排除标准进行文献筛选和资料提取，并交叉核对，若意见不一致，则咨询第三方协助判断，缺乏的资料尽量与作者联系予以补充。资料提取的主要内容包括：① 纳入研究的基本信息（研究题目、第一作者、发表杂志及时间等）；② 研究设计类型及偏倚风险评价的关键要素；③ 试验组与对照组患者基本情况（纳入人数、性别比例、年龄等）；④ PCT检测方法；⑤ 两组抗生素使用情况；⑥ 所关注的结局指标和数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
采用Cochrane系统评价员手册5.1.0推荐的RCT偏倚风险评估工具评价纳入研究的偏倚风险。
1.5 统计分析
采用RevMan 5.2软件进行Meta分析。计数资料用风险比（RR）为效应指标，计量资料采用均数差（MD）为效应指标，各效应量均给出其点估计值和95%CI。纳入研究结果间的异质性分析采用χ2检验（检验水准设为α=0.1），并结合I2定量判断异质性的大小。若各研究结果间无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性，在排除明显临床异质性和方法学异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析进行处理，或只行描述性分析。Meta分析的检验水准为α=0.05。
2 结果
2.1 文献检索结果
初检出相关文献291篇，剔除重复发表的文献后，阅读题目和摘要进行初筛，排除动物实验、综述及个案后，纳入15篇文献进一步阅读全文进行复筛，最终纳入10个RCT [7-16]，共1071例患者。其中有3个RCT [13, 14, 16]评价了PCT指导抗生素治疗策略在社区获得性下呼吸道感染中的应用，本文仅采用了其中涉及AECOPD的亚组数据。文献筛选流程和结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的偏倚风险评价
2.3 Meta分析结果
2.3.1 抗生素使用率
共纳入5个RCT [8, 13-16]，随机效应模型Meta分析结果显示，与常规治疗组比较，PCT指导治疗组的抗生素使用率更低[RR=0.70，95%CI（0.55，0.89），P=0.004]，见图 2。
图2
降钙素原（PCT）指导治疗组与常规治疗组抗生素使用率比较的Meta分析
2.3.2 抗生素使用疗程（抗生素使用疗程＞10天患者比例）
共纳入5个RCT [8, 9, 11-13]，随机效应模型Meta分析结果显示，与常规治疗组比较，PCT指导治疗组的抗生素使用疗程＞10天患者比例更低[RR=0.38，95%CI（0.26，0.56），P＜0.00001]，见图 3。
图3
降钙素原（PCT）指导治疗组与常规治疗组抗生素使用疗程＞10天人数占比比较的Meta分析
2.3.3 临床有效率
共纳入6个RCT [7-9, 11, 12, 15]，固定效应模型Meta分析结果显示，PCT指导治疗组与常规治疗组的临床有效率差异无统计学意义[RR=0.98，95%CI（0.91，1.06），P=0.61]，见图 4。
图4
降钙素原（PCT）指导治疗组与常规治疗组临床有效率比较的Meta分析
2.3.4 ICU入住率
共纳入4个RCT [13-16]，固定效应模型Meta分析结果显示，PCT指导治疗组与常规治疗组的ICU入住率差异无统计学意义[RR=0.77，95%CI（0.40，1.47），P=0.43]，见图 5。
图5
降钙素原（PCT）指导治疗组与常规治疗组ICU入住率比较的Meta分析
2.3.5 住院期间死亡率
共纳入7个RCT [7-10, 12, 13, 15]，固定效应模型Meta分析结果显示，PCT指导治疗组与常规治疗组的住院期间死亡率差异无统计学意义[RR=0.84，95%CI（0.52，1.37），P=0.49]，见图 6。
图6
降钙素原（PCT）指导治疗组与常规治疗组住院期间死亡率比较的Meta分析
2.3.6 二重感染率
共纳入3个RCT[7, 9, 11]，固定效应模型Meta分析结果显示，与常规治疗组比较，PCT指导治疗组的二重感染率更低[RR=0.23，95%CI（0.09，0.58），P=0.002]，见图 7。
图7
降钙素原（PCT）指导治疗组与常规治疗组二重感染率比较的Meta分析
3 讨论
抗生素耐药性问题已成为全球关注的焦点，AECOPD患者具有病程长、病情重、反复使用多种广谱抗生素等特点，细菌耐药现象严重，如何优化抗生素治疗是AECOPD治疗的探讨热点。本次系统评价结果显示，与传统抗生素治疗方案相比，使用PCT动态监测能够显著降低抗生素使用率、二重感染率，缩短抗生素使用时间，而临床有效率、ICU入住率、住院期间死亡率与对照组无明显差异。此外，纳入研究中，有3个RCT [8, 9, 16]就住院费用进行了分析，其结果显示PCT指导抗生素使用可降低住院费用。PCT作为一项可定量的客观指标，能够及时反映患者病情变化，对于指导抗菌药物的使用指征、评估疗效、更换或终止抗菌药物、缩短不必要的抗菌药物暴露时间具有参考价值，在减少抗菌药物使用的同时，也可保证治疗方案的有效性和安全性，减轻患者经济负担。
但本研究也具有一定的局限性。首先，本系统评价共纳入10个RCT，其中有3个RCT [13, 14, 16]为研究PCT指导抗生素治疗策略在社区获得性下呼吸道感染中的应用，本研究仅采用其中有关AECOPD的亚组数据，可能存在数据遗失 。虽然纳入研究均为报告为RCT，但部分研究未报告具体的随机方法，仅2个研究 [13, 14]实施了分配方案的隐藏，仅4个研究 [13-16]采用了盲法，因此纳入研究存在偏倚风险的可能性较大。其次，各纳入研究中，PCT测定方法不尽一致，不同的测定水平可能会带来实验数据的差异，造成结论的差异；加之PCT指导抗生素使用策略不尽一致，部分结局指标测量方法不一，导致各研究间存在临床异质性。再次，纳入各研究在结局指标的选择上不尽一致，导致在评价各结局指标时纳入研究数目偏少，可能影响结果的论证强度。
综上所述，当前证据显示，对于AECOPD患者，使用PCT指导抗生素治疗策略可明显减少抗生素的使用和二重感染的发生。受纳入研究数量及质量的限制，上述结论尚需开展更多高质量大样本的研究进一步验证。在临床工作实践中，我们需保持谨慎的态度，辩证看待PCT指导抗生素治疗的策略，它不能够替代临床实践对疾病进行诊断及治疗，而仅是对其有益的补充，以促进抗生素的合理使用。
慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种以持续存在的不完全可逆气流受限为特征并伴有广泛肺外效应的慢性肺部疾病，气流受限呈进行性发展，伴有气道和肺对有害颗粒或气体所致慢性炎症反应的增加 [1]。COPD发展过程中，反复急性加重（AECOPD）可导致肺功能迅速恶化，是导致患者就诊率和死亡率增加的主要原因。慢阻肺急性加重最常见的原因是气管和支气管感染。Lindenauer等 [2]认为，只有50%的AECOPD由细菌感染所致，而临床上有70%～85%的AECOPD患者接受了抗生素治疗，因此，并非所有AECOPD患者都能从抗生素治疗中获益，且抗生素的不必要使用又常导致耐药菌产生、增加二重感染几率和额外的经济负担。AECOPD期间合理使用抗生素是降低细菌耐药率、提高疗效的关键，因此，如何对细菌感染性AECOPD进行早期、快速诊断，如何寻找判断病情严重程度及治疗效果的指标显得尤为重要。
降钙素原（procalcitonin，PCT）是降钙素的一个前肽糖蛋白，没有激素活性。PCT是Assicot等 [3]在1993年发现的一种新型炎性标志物，在正常情况下由甲状腺和肺脏的神经内分泌细胞产生，健康人血浆中PCT的水平很低，一般不超过0.1 μg/L。但在细菌感染状态下，全身多系统细胞在细菌内毒素及多种炎性细胞因子的作用下诱导分泌PCT，其水平迅速升高，其中细菌内毒素是诱导其产生的最主要的刺激因子。一般PCT在全身感染后4小时即可检测到，6小时急剧上升，并在6～24小时内维持该水平，其上升程度与细菌感染严重程度成正比，但感染控制后会很快降至正常 [4]。
目前，国内外许多学者针对PCT的血清浓度变化指导抗生素使用已进行了系列研究，并初步形成了一套PCT指导抗生素使用的治疗策略。本研究拟全面检索有关PCT指导AECOPD患者使用抗生素治疗的随机对照试验（RCT）进行系统评价，探讨PCT在指导AECOPD抗菌治疗中的应用价值，从而评价PCT是否可以作为一种新的炎症标记物，联合其他常用临床指标来指导医师合理选择与使用抗生素。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究设计
RCT。
1.1.2 研究对象
经临床诊断为AECOPD的患者，其诊断标准符合美国胸科学会（ATS）或2002年、2007年中华医学会呼吸分会关于AECOPD的诊断标准 [5, 6]。
框 1 PubMed检索策略
#1 randomized controlled trials #2 random allocation #3 double blind method #4 single blind method #5 #l OR #2 OR #3 OR #4 #6 procalcitonin #7 chronic obstructive pulmonary disease OR COPD #8 antibiotic OR antimicrobial OR anti-bacteria #9 #5 AND #6 AND #7 AND #8
1.1.3 干预措施
试验组采用PCT指导抗生素治疗策略；对照组采用常规抗生素治疗。
1.1.4 结局指标
主要结局指标：抗生素使用率、抗生素使用时间、临床有效率。次要结局指标：住院期间死亡率、ICU入住率、二重感染率。
1.1.5 排除标准
① 重复发表的文献；② 非中、英文文献；③ 原始研究数据无法提取，联系作者也不能获得有用数据者；④ 近28天内使用抗生素，严重免疫功能抑制，合并有心血管、肝、肾、糖尿病等严重原发疾病及存在呼吸系统之外的部位感染的患者。
1.2 文献检索
计算机检索PubMed（1996～2016.7）、EMbase（1994～2016.7）、CBM（1978～2016.7）、The Cochrane Library（2016年6期）、CNKI（1979～2016.7）、VIP（1989～2016.7）、WanFang Data（1998～2016.7），搜集PCT指导抗生素治疗策略在AECOPD应用的随机对照试验（RCT）。同时，追溯纳入文献的参考文献，以补充获取相关文献。英文检索词包括：procalcitonin、acute exacerbations of COPD、acute exaeerbations of chronic obstructive pulmonaey diseases、antibiotic、antimicrobial、anti-bacteria。中文检索词包括：降钙素原、PCT、慢性阻塞性肺疾病急性加重期、慢性阻塞性肺疾病急性加重、AECOPD、抗生素。以PubMed为例，其具体检索策略见框1。
1.3 文献筛选和资料提取
由2名评价员独立按纳入、排除标准进行文献筛选和资料提取，并交叉核对，若意见不一致，则咨询第三方协助判断，缺乏的资料尽量与作者联系予以补充。资料提取的主要内容包括：① 纳入研究的基本信息（研究题目、第一作者、发表杂志及时间等）；② 研究设计类型及偏倚风险评价的关键要素；③ 试验组与对照组患者基本情况（纳入人数、性别比例、年龄等）；④ PCT检测方法；⑤ 两组抗生素使用情况；⑥ 所关注的结局指标和数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
采用Cochrane系统评价员手册5.1.0推荐的RCT偏倚风险评估工具评价纳入研究的偏倚风险。
1.5 统计分析
采用RevMan 5.2软件进行Meta分析。计数资料用风险比（RR）为效应指标，计量资料采用均数差（MD）为效应指标，各效应量均给出其点估计值和95%CI。纳入研究结果间的异质性分析采用χ2检验（检验水准设为α=0.1），并结合I2定量判断异质性的大小。若各研究结果间无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性，在排除明显临床异质性和方法学异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析进行处理，或只行描述性分析。Meta分析的检验水准为α=0.05。
2 结果
2.1 文献检索结果
初检出相关文献291篇，剔除重复发表的文献后，阅读题目和摘要进行初筛，排除动物实验、综述及个案后，纳入15篇文献进一步阅读全文进行复筛，最终纳入10个RCT [7-16]，共1071例患者。其中有3个RCT [13, 14, 16]评价了PCT指导抗生素治疗策略在社区获得性下呼吸道感染中的应用，本文仅采用了其中涉及AECOPD的亚组数据。文献筛选流程和结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的偏倚风险评价
2.3 Meta分析结果
2.3.1 抗生素使用率
共纳入5个RCT [8, 13-16]，随机效应模型Meta分析结果显示，与常规治疗组比较，PCT指导治疗组的抗生素使用率更低[RR=0.70，95%CI（0.55，0.89），P=0.004]，见图 2。
图2
降钙素原（PCT）指导治疗组与常规治疗组抗生素使用率比较的Meta分析
2.3.2 抗生素使用疗程（抗生素使用疗程＞10天患者比例）
共纳入5个RCT [8, 9, 11-13]，随机效应模型Meta分析结果显示，与常规治疗组比较，PCT指导治疗组的抗生素使用疗程＞10天患者比例更低[RR=0.38，95%CI（0.26，0.56），P＜0.00001]，见图 3。
图3
降钙素原（PCT）指导治疗组与常规治疗组抗生素使用疗程＞10天人数占比比较的Meta分析
2.3.3 临床有效率
共纳入6个RCT [7-9, 11, 12, 15]，固定效应模型Meta分析结果显示，PCT指导治疗组与常规治疗组的临床有效率差异无统计学意义[RR=0.98，95%CI（0.91，1.06），P=0.61]，见图 4。
图4
降钙素原（PCT）指导治疗组与常规治疗组临床有效率比较的Meta分析
2.3.4 ICU入住率
共纳入4个RCT [13-16]，固定效应模型Meta分析结果显示，PCT指导治疗组与常规治疗组的ICU入住率差异无统计学意义[RR=0.77，95%CI（0.40，1.47），P=0.43]，见图 5。
图5
降钙素原（PCT）指导治疗组与常规治疗组ICU入住率比较的Meta分析
2.3.5 住院期间死亡率
共纳入7个RCT [7-10, 12, 13, 15]，固定效应模型Meta分析结果显示，PCT指导治疗组与常规治疗组的住院期间死亡率差异无统计学意义[RR=0.84，95%CI（0.52，1.37），P=0.49]，见图 6。
图6
降钙素原（PCT）指导治疗组与常规治疗组住院期间死亡率比较的Meta分析
2.3.6 二重感染率
共纳入3个RCT[7, 9, 11]，固定效应模型Meta分析结果显示，与常规治疗组比较，PCT指导治疗组的二重感染率更低[RR=0.23，95%CI（0.09，0.58），P=0.002]，见图 7。
图7
降钙素原（PCT）指导治疗组与常规治疗组二重感染率比较的Meta分析
3 讨论
抗生素耐药性问题已成为全球关注的焦点，AECOPD患者具有病程长、病情重、反复使用多种广谱抗生素等特点，细菌耐药现象严重，如何优化抗生素治疗是AECOPD治疗的探讨热点。本次系统评价结果显示，与传统抗生素治疗方案相比，使用PCT动态监测能够显著降低抗生素使用率、二重感染率，缩短抗生素使用时间，而临床有效率、ICU入住率、住院期间死亡率与对照组无明显差异。此外，纳入研究中，有3个RCT [8, 9, 16]就住院费用进行了分析，其结果显示PCT指导抗生素使用可降低住院费用。PCT作为一项可定量的客观指标，能够及时反映患者病情变化，对于指导抗菌药物的使用指征、评估疗效、更换或终止抗菌药物、缩短不必要的抗菌药物暴露时间具有参考价值，在减少抗菌药物使用的同时，也可保证治疗方案的有效性和安全性，减轻患者经济负担。
但本研究也具有一定的局限性。首先，本系统评价共纳入10个RCT，其中有3个RCT [13, 14, 16]为研究PCT指导抗生素治疗策略在社区获得性下呼吸道感染中的应用，本研究仅采用其中有关AECOPD的亚组数据，可能存在数据遗失 。虽然纳入研究均为报告为RCT，但部分研究未报告具体的随机方法，仅2个研究 [13, 14]实施了分配方案的隐藏，仅4个研究 [13-16]采用了盲法，因此纳入研究存在偏倚风险的可能性较大。其次，各纳入研究中，PCT测定方法不尽一致，不同的测定水平可能会带来实验数据的差异，造成结论的差异；加之PCT指导抗生素使用策略不尽一致，部分结局指标测量方法不一，导致各研究间存在临床异质性。再次，纳入各研究在结局指标的选择上不尽一致，导致在评价各结局指标时纳入研究数目偏少，可能影响结果的论证强度。
综上所述，当前证据显示，对于AECOPD患者，使用PCT指导抗生素治疗策略可明显减少抗生素的使用和二重感染的发生。受纳入研究数量及质量的限制，上述结论尚需开展更多高质量大样本的研究进一步验证。在临床工作实践中，我们需保持谨慎的态度，辩证看待PCT指导抗生素治疗的策略，它不能够替代临床实践对疾病进行诊断及治疗，而仅是对其有益的补充，以促进抗生素的合理使用。
