引用本文： 刘毅, 艾力·热黑, 杨德盛, 叶远征, 曹力. 关节腔内注射透明质酸对膝关节骨性关节炎治疗效果的系统评价. 中国循证医学杂志, 2016, 16(10): 1183-1191. doi: 10.7507/1672-2531.20160180 复制
膝关节骨性关节炎，是一种慢性退行性关节疾病。目前，临床中多采用药物、手术等方式进行治疗 [1]。膝关节置换术治疗效果确切，但对高龄患者、全身疾病较多的患者而言，手术风险较大，严重者甚至在围术期发生死亡。在药物治疗方面，非甾体类抗炎药是最常用的药物之一，但该类药物所带来的各类不良反应已逐步得到验证，从而限制了非甾体类抗炎药在骨关节炎患者中的使用 [2]。有研究显示，关节腔内注射透明质酸能够缓解患者疼痛及僵硬程度，提高患者生活质量 [3]。然而，另有研究显示，关节腔内注射透明质酸钠不仅无法缓解患者疼痛，甚至会导致关节肿痛等不良反应 [4]。本研究对现有的临床随机对照试验进行系统评价，明确透明质酸对膝关节骨关节炎患者治疗的安全性及有效性，以期为临床应用透明质酸提供参考。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
随机对照试验（RCT）。
1.1.2 研究对象
X线示Kellgren-Lawrence放射学分级Ⅱ～Ⅳ级，确诊为膝关节骨性关节炎的患者。
1.1.3 干预措施
试验组患者关节腔内注射透明质酸钠，对照组患者仅注射生理盐水或不做任何处理，患者无论是否使用非甾体类抗炎药均可纳入。
1.1.4 结局指标
有效性指标：① WOMAC评分；② 50步行走试验；③ Lequesne指数评分；安全性指标：① 注射部位疼痛发生率；② 关节肿胀发生率；③ 总体并发症发生率；
1.1.5 排除标准
① 非中、英文文献；② 结果报告不全的文献；③ 学位论文、会议论文等；④ 全身状况不佳，合并凝血功能障碍的患者。
1.2 检索策略
计算机检索PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2016年1期）、WanFang Data、CBM和CNKI数据库，搜集有关关节腔内注射透明质酸治疗膝关节骨性关节炎的RCT，检索时限为建库至2016年2月。英文检索词包括：osteoarthritis、knee、hyaluronic acid、random等，中文检索词包括：膝关节骨性关节炎、透明质酸钠、随机对照试验等。以PubMed为例，其具体检索策略见框1。
#1 Osteoarthritis,Knee [MeSH Terms] #2 knee osteoarthritis [Title/Abstract] #3 osteoarthritis of Knee [Title/Abstract] #4 #1 OR #2 OR #3 #5 Hyaluronic Acid [MeSH Terms] #6 hyaluronic [Title/Abstract] #7 hyaluronan [Title/Abstract] #8 sodium hyaluronate [Title/Abstract] #9 #5 OR #6 OR #7 OR #8 #10 random*[Text Word] #11 random allocation[MeSH Terms] #12 Randomized Controlled Trials[MeSH Terms] #13 randomized controlled trial[Publication Type] #14 #10 OR #11 OR #12 OR #13 #15 #4 AND #9 AND #14
1.3 文献筛选、资料提取与偏倚风险评价
由2位作者独立筛选文献、提取资料和评价纳入研究的偏倚风险，如遇分歧则讨论解决或交由第三方协助裁定。采用自制的资料提取表提取资料。资料提取内容主要包括：① 一般资料，包括作者姓名、发表日期；② 研究特征，包括试验组与对照组例数，研究对象的年龄、性别，透明质酸钠生产地及分子量，给药频率，随访时间等；③ 结局指标，包括WOMAC骨关节炎评分、50步行走试验、Lequesne指数评分及各类并发症发生率。采用Cochrane手册5.1.0 [5]推荐的RCT偏倚风险评估工具对纳入研究的偏倚风险进行评价。
1.4 统计分析
采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。计量资料采用均数差（mean difference，MD）作为效应指标，计数资料采用风险差（RR）为效应指标，各效应量均给出其点估计值和95%可信区间（CI）。采用卡方检验分析各研究结果间是否有统计学异质性（检验水准为α=0.1），并结合I2定量判断异质性的大小。若各研究结果间无统计学异质性，则选择固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性，需进一步分析产生异质性的原因，在排除明显的临床异质性后，采用随机效应模型进行Meta分析。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。Meta分析的检验水准设为α=0.05。
2 结果
2.1 文献检索结果
初检出相关文献1 289篇，剔重后剩余788篇。通过阅读题目及摘要初筛，纳入43篇文献进一步阅读全文进行复筛，最终纳入17篇文献 [6-22]，共计4 070例患者。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的偏倚风险评价
2.3 Meta分析结果
2.3.1 WOMAC骨关节炎疼痛指数
7个RCT [8-12, 17, 18]分别报告了患者7周、13周及26周的WOMAC骨关节炎疼痛指数，共计1 485例患者。Meta分析结果显示，透明质酸组与对照组患者7周[MD=-0.01，95%CI（-0.46，0.44），P=0.98]、13周[MD=-0.01，95%CI（-0.46，0.43），P=0.95]、26周[MD=0.32，95%CI（-0.04，0.67），P=0.08]WOMAC骨关节炎疼痛指数差异均无统计学意义（图 2），提示透明质酸在骨关节炎所致疼痛方面并无明显优势。
图2
透明质酸组与对照组WOMAC骨关节炎疼痛指数比较的Meta分析
2.3.2 WOMAC骨关节炎僵硬指数
6个RCT [8-12, 18]分别报告了患者7周、13周及26周的WOMAC骨关节炎僵硬指数，共计1 256例患者。Meta分析结果显示，透明质酸组与对照组患者7周[MD=0.10，95%CI（-0.26，0.45），P=0.59]、13周[MD=0.24，95%CI（-0.11，0.60），P=0.17]、26周[MD=0.06，95%CI（-0.09，0.22），P=0.42]WOMAC骨关节炎僵硬指数差异均无统计学意义（图 3），提示透明质酸在骨关节炎所致关节僵硬方面并无明显优势。
图3
透明质酸组与对照组对WOMAC骨关节炎僵硬指数比较的Meta分析
2.3.3 WOMAC骨关节炎日常生活指数
6个RCT [8-12, 18]分别报告了患者7周、13周、26周的WOMAC骨关节炎日常生活指数，共计1 256例患者。Meta分析结果显示，透明质酸组与对照组患者7周[MD=-0.20，95%CI（-0.75，0.36），P=0.49]、13周[MD=-0.02，95%CI（-0.57，0.52），P=0.93]、26周[MD=0.30，95%CI（-0.07，0.67），P=0.11]WOMAC骨关节炎日常生活指数差异均无统计学意义（图 4），提示透明质酸在提高骨关节炎患者日常生活质量方面并无明显优势。
图4
透明质酸组与对照组对WOMAC骨关节炎日常生活指数比较的Meta分析
2.3.4 50步行走试验
5个RCT [6, 7, 12, 21, 22]报告了患者26周50步行走试验，共计1 382例患者。固定效应模型Meta分析结果显示，透明质酸组患者26周50步行走试验明显优于对照组，且差异有统计学意义[MD=-0.49，95%CI（-7.36，-3.61），P＜0.000 01]（图 5）。
图5
透明质酸组与对照组50步行走试验比较的Meta分析
2.3.5 Lequesne指数评分
3个RCT [13, 15, 19]报告了患者Lequesne指数评分，共计450例患者。固定效应模型Meta分析结果显示，透明质酸组与对照组26周Lequesne指数评分降幅差异无统计学意义[MD=0.25，95%CI（-0.80，1.30），P=0.64]（图 6）。
图6
透明质酸组与对照组Lequesne指数评分比较的Meta分析
2.3.6 注射部位疼痛发生率
8个RCT [6, 8, 10, 11, 14, 16, 17, 21]报告了患者注射部位疼痛发生率，共计1 924例患者。固定效应模型Meta分析结果显示，透明质酸组患者注射部位疼痛发生率明显高于对照组，且差异有统计学意义[RR=1.39，95%CI（1.13，1.71），P=0.002]（图 7）。
图7
透明质酸组与对照组注射部位疼痛发生率比较的Meta分析
2.3.7 关节肿痛发生率
9个RCT [6, 7, 10, 13, 14, 16, 17, 19, 21]报告了患者关节肿痛发生率，共计2 370例患者。固定效应模型Meta分析结果显示，透明质酸组与对照组患者关节肿痛发生率差异无统计学意义[RR=1.20，95%CI（0.98，1.47），P=0.07]（图 8）。
图8
透明质酸组与对照组关节肿痛发生率比较的Meta分析
2.3.8 总体并发症发生率
13个RCT [7-10, 12-17, 19-21]报告了患者总体并发症发生率，共计3 317例患者。固定效应模型Meta分析结果显示，透明质酸组与对照组患者的总体并发症发生率差异无统计学意义[RR=1.05，95%CI（0.98，1.12），P=0.14]（图 9）。
图9
透明质酸组与对照组总体并发症发生率比较的Meta分析
3 讨论
本系统评价共纳入17个RCT，研究结果显示，在有效性方面，透明质酸组患者的7周、13周和26周时WOMAC骨关节炎疼痛指数、骨关节炎僵硬指数、日常生活指数涨幅较对照组均无明显差异，提示透明质酸在缓解骨关节炎患者疼痛、关节僵硬以及提高日常生活质量方面可能并未发挥作用。同时，3个研究评估了骨关节炎患者病情程度和功能状态，研究结果显示，透明质酸组与对照组的26周Lequesne指数评分无统计学差异，由于纳入研究较少，此项结果有待进一步验证。此外，5个研究评估了患者运动状态下膝关节疼痛情况，结果显示，透明质酸组患者26周50步行走试验明显优于对照组，提示透明质酸在随访至26周时为患者提供了较为良好的运动状态。在安全性方面，透明质酸组患者注射部位疼痛发生率明显高于对照组。而两组患者关节肿痛发生率、总体并发症发生率均未见明显统计学差异。上述安全性指标提示，关节腔内注射透明质酸除可能造成患者注射部位疼痛外并无明显不良反应。
透明质酸是一种独特的线性黏多糖，是关节滑液和软骨基质的重要成分 [23]。在膝关节骨性关节炎治疗方面，透明质酸已广泛用于临床治疗。膝关节骨性关节炎，作为一种关节软骨退行性病变，受累关节软骨表面粗糙退化，使关节疼痛、运动障碍，而透明质酸能够覆盖于关节软骨及滑膜表面，保护关节软骨 [24]。本研究同样证实，透明质酸能够缓解患者疼痛。另有研究显示，透明质酸能够提高关节润滑程度，增加关节活动范围 [25]。而本研究结果显示，透明质酸在缓解患者关节僵硬方面并无明显优势，可能与纳入研究样本量较少有关。在安全性方面，因外源性注射透明质酸为有创操作，故局部不良反应较为多见，据调查，患者局部并发症发生率约为1%～2% [26]。在本研究结果中，透明质酸组注射部位疼痛发生率显著高于对照组（P=0.002），而关节肿痛发生率及总体并发症发生率两组间并未见统计学差异。He等 [27]的研究显示，与关节腔内注射糖皮质激素相比，透明质酸在26周内并未体现出明显优势，而在26周后，透明质酸在缓解患者疼痛方面能够提供更为明显的优势。但本系统评价所纳入研究仅2项的随访时间大于26周，无法进行合并，故本系统评价未对关节腔内注射透明质酸的远期效应进行评价。
本系统评价共纳入17个RCT，所有研究均采用随机分组设计，仅1项研究未使用盲法，研究质量尚可，但仍可能存在以下局限性：① 所纳入研究质量尚可，但来自于不同国家、地区，该混杂因素可能影响Meta分析结果的可靠性。② 各纳入研究随访时间、透明质酸分子量、注射次数等不尽相同，可能导致临床异质性的增加。③ 所纳入研究随访时限存在一定差异，亦可能导致临床异质性的增加。上述局限性均会对本系统评价结果的论证强度造成影响。
综上所述，关节腔内注射透明质酸能够改善患者运动状态下膝关节疼痛情况，但在缓解患者疼痛、关节僵硬以及提高日常生活质量方面尚待评估。受原始资料随访时间的限制，该结论的可靠性尚待评估，本研究尚需更多远期随访的大样本高质量研究加以验证。
膝关节骨性关节炎，是一种慢性退行性关节疾病。目前，临床中多采用药物、手术等方式进行治疗 [1]。膝关节置换术治疗效果确切，但对高龄患者、全身疾病较多的患者而言，手术风险较大，严重者甚至在围术期发生死亡。在药物治疗方面，非甾体类抗炎药是最常用的药物之一，但该类药物所带来的各类不良反应已逐步得到验证，从而限制了非甾体类抗炎药在骨关节炎患者中的使用 [2]。有研究显示，关节腔内注射透明质酸能够缓解患者疼痛及僵硬程度，提高患者生活质量 [3]。然而，另有研究显示，关节腔内注射透明质酸钠不仅无法缓解患者疼痛，甚至会导致关节肿痛等不良反应 [4]。本研究对现有的临床随机对照试验进行系统评价，明确透明质酸对膝关节骨关节炎患者治疗的安全性及有效性，以期为临床应用透明质酸提供参考。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
随机对照试验（RCT）。
1.1.2 研究对象
X线示Kellgren-Lawrence放射学分级Ⅱ～Ⅳ级，确诊为膝关节骨性关节炎的患者。
1.1.3 干预措施
试验组患者关节腔内注射透明质酸钠，对照组患者仅注射生理盐水或不做任何处理，患者无论是否使用非甾体类抗炎药均可纳入。
1.1.4 结局指标
有效性指标：① WOMAC评分；② 50步行走试验；③ Lequesne指数评分；安全性指标：① 注射部位疼痛发生率；② 关节肿胀发生率；③ 总体并发症发生率；
1.1.5 排除标准
① 非中、英文文献；② 结果报告不全的文献；③ 学位论文、会议论文等；④ 全身状况不佳，合并凝血功能障碍的患者。
1.2 检索策略
计算机检索PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2016年1期）、WanFang Data、CBM和CNKI数据库，搜集有关关节腔内注射透明质酸治疗膝关节骨性关节炎的RCT，检索时限为建库至2016年2月。英文检索词包括：osteoarthritis、knee、hyaluronic acid、random等，中文检索词包括：膝关节骨性关节炎、透明质酸钠、随机对照试验等。以PubMed为例，其具体检索策略见框1。
#1 Osteoarthritis,Knee [MeSH Terms] #2 knee osteoarthritis [Title/Abstract] #3 osteoarthritis of Knee [Title/Abstract] #4 #1 OR #2 OR #3 #5 Hyaluronic Acid [MeSH Terms] #6 hyaluronic [Title/Abstract] #7 hyaluronan [Title/Abstract] #8 sodium hyaluronate [Title/Abstract] #9 #5 OR #6 OR #7 OR #8 #10 random*[Text Word] #11 random allocation[MeSH Terms] #12 Randomized Controlled Trials[MeSH Terms] #13 randomized controlled trial[Publication Type] #14 #10 OR #11 OR #12 OR #13 #15 #4 AND #9 AND #14
1.3 文献筛选、资料提取与偏倚风险评价
由2位作者独立筛选文献、提取资料和评价纳入研究的偏倚风险，如遇分歧则讨论解决或交由第三方协助裁定。采用自制的资料提取表提取资料。资料提取内容主要包括：① 一般资料，包括作者姓名、发表日期；② 研究特征，包括试验组与对照组例数，研究对象的年龄、性别，透明质酸钠生产地及分子量，给药频率，随访时间等；③ 结局指标，包括WOMAC骨关节炎评分、50步行走试验、Lequesne指数评分及各类并发症发生率。采用Cochrane手册5.1.0 [5]推荐的RCT偏倚风险评估工具对纳入研究的偏倚风险进行评价。
1.4 统计分析
采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。计量资料采用均数差（mean difference，MD）作为效应指标，计数资料采用风险差（RR）为效应指标，各效应量均给出其点估计值和95%可信区间（CI）。采用卡方检验分析各研究结果间是否有统计学异质性（检验水准为α=0.1），并结合I2定量判断异质性的大小。若各研究结果间无统计学异质性，则选择固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性，需进一步分析产生异质性的原因，在排除明显的临床异质性后，采用随机效应模型进行Meta分析。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。Meta分析的检验水准设为α=0.05。
2 结果
2.1 文献检索结果
初检出相关文献1 289篇，剔重后剩余788篇。通过阅读题目及摘要初筛，纳入43篇文献进一步阅读全文进行复筛，最终纳入17篇文献 [6-22]，共计4 070例患者。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的偏倚风险评价
2.3 Meta分析结果
2.3.1 WOMAC骨关节炎疼痛指数
7个RCT [8-12, 17, 18]分别报告了患者7周、13周及26周的WOMAC骨关节炎疼痛指数，共计1 485例患者。Meta分析结果显示，透明质酸组与对照组患者7周[MD=-0.01，95%CI（-0.46，0.44），P=0.98]、13周[MD=-0.01，95%CI（-0.46，0.43），P=0.95]、26周[MD=0.32，95%CI（-0.04，0.67），P=0.08]WOMAC骨关节炎疼痛指数差异均无统计学意义（图 2），提示透明质酸在骨关节炎所致疼痛方面并无明显优势。
图2
透明质酸组与对照组WOMAC骨关节炎疼痛指数比较的Meta分析
2.3.2 WOMAC骨关节炎僵硬指数
6个RCT [8-12, 18]分别报告了患者7周、13周及26周的WOMAC骨关节炎僵硬指数，共计1 256例患者。Meta分析结果显示，透明质酸组与对照组患者7周[MD=0.10，95%CI（-0.26，0.45），P=0.59]、13周[MD=0.24，95%CI（-0.11，0.60），P=0.17]、26周[MD=0.06，95%CI（-0.09，0.22），P=0.42]WOMAC骨关节炎僵硬指数差异均无统计学意义（图 3），提示透明质酸在骨关节炎所致关节僵硬方面并无明显优势。
图3
透明质酸组与对照组对WOMAC骨关节炎僵硬指数比较的Meta分析
2.3.3 WOMAC骨关节炎日常生活指数
6个RCT [8-12, 18]分别报告了患者7周、13周、26周的WOMAC骨关节炎日常生活指数，共计1 256例患者。Meta分析结果显示，透明质酸组与对照组患者7周[MD=-0.20，95%CI（-0.75，0.36），P=0.49]、13周[MD=-0.02，95%CI（-0.57，0.52），P=0.93]、26周[MD=0.30，95%CI（-0.07，0.67），P=0.11]WOMAC骨关节炎日常生活指数差异均无统计学意义（图 4），提示透明质酸在提高骨关节炎患者日常生活质量方面并无明显优势。
图4
透明质酸组与对照组对WOMAC骨关节炎日常生活指数比较的Meta分析
2.3.4 50步行走试验
5个RCT [6, 7, 12, 21, 22]报告了患者26周50步行走试验，共计1 382例患者。固定效应模型Meta分析结果显示，透明质酸组患者26周50步行走试验明显优于对照组，且差异有统计学意义[MD=-0.49，95%CI（-7.36，-3.61），P＜0.000 01]（图 5）。
图5
透明质酸组与对照组50步行走试验比较的Meta分析
2.3.5 Lequesne指数评分
3个RCT [13, 15, 19]报告了患者Lequesne指数评分，共计450例患者。固定效应模型Meta分析结果显示，透明质酸组与对照组26周Lequesne指数评分降幅差异无统计学意义[MD=0.25，95%CI（-0.80，1.30），P=0.64]（图 6）。
图6
透明质酸组与对照组Lequesne指数评分比较的Meta分析
2.3.6 注射部位疼痛发生率
8个RCT [6, 8, 10, 11, 14, 16, 17, 21]报告了患者注射部位疼痛发生率，共计1 924例患者。固定效应模型Meta分析结果显示，透明质酸组患者注射部位疼痛发生率明显高于对照组，且差异有统计学意义[RR=1.39，95%CI（1.13，1.71），P=0.002]（图 7）。
图7
透明质酸组与对照组注射部位疼痛发生率比较的Meta分析
2.3.7 关节肿痛发生率
9个RCT [6, 7, 10, 13, 14, 16, 17, 19, 21]报告了患者关节肿痛发生率，共计2 370例患者。固定效应模型Meta分析结果显示，透明质酸组与对照组患者关节肿痛发生率差异无统计学意义[RR=1.20，95%CI（0.98，1.47），P=0.07]（图 8）。
图8
透明质酸组与对照组关节肿痛发生率比较的Meta分析
2.3.8 总体并发症发生率
13个RCT [7-10, 12-17, 19-21]报告了患者总体并发症发生率，共计3 317例患者。固定效应模型Meta分析结果显示，透明质酸组与对照组患者的总体并发症发生率差异无统计学意义[RR=1.05，95%CI（0.98，1.12），P=0.14]（图 9）。
图9
透明质酸组与对照组总体并发症发生率比较的Meta分析
3 讨论
本系统评价共纳入17个RCT，研究结果显示，在有效性方面，透明质酸组患者的7周、13周和26周时WOMAC骨关节炎疼痛指数、骨关节炎僵硬指数、日常生活指数涨幅较对照组均无明显差异，提示透明质酸在缓解骨关节炎患者疼痛、关节僵硬以及提高日常生活质量方面可能并未发挥作用。同时，3个研究评估了骨关节炎患者病情程度和功能状态，研究结果显示，透明质酸组与对照组的26周Lequesne指数评分无统计学差异，由于纳入研究较少，此项结果有待进一步验证。此外，5个研究评估了患者运动状态下膝关节疼痛情况，结果显示，透明质酸组患者26周50步行走试验明显优于对照组，提示透明质酸在随访至26周时为患者提供了较为良好的运动状态。在安全性方面，透明质酸组患者注射部位疼痛发生率明显高于对照组。而两组患者关节肿痛发生率、总体并发症发生率均未见明显统计学差异。上述安全性指标提示，关节腔内注射透明质酸除可能造成患者注射部位疼痛外并无明显不良反应。
透明质酸是一种独特的线性黏多糖，是关节滑液和软骨基质的重要成分 [23]。在膝关节骨性关节炎治疗方面，透明质酸已广泛用于临床治疗。膝关节骨性关节炎，作为一种关节软骨退行性病变，受累关节软骨表面粗糙退化，使关节疼痛、运动障碍，而透明质酸能够覆盖于关节软骨及滑膜表面，保护关节软骨 [24]。本研究同样证实，透明质酸能够缓解患者疼痛。另有研究显示，透明质酸能够提高关节润滑程度，增加关节活动范围 [25]。而本研究结果显示，透明质酸在缓解患者关节僵硬方面并无明显优势，可能与纳入研究样本量较少有关。在安全性方面，因外源性注射透明质酸为有创操作，故局部不良反应较为多见，据调查，患者局部并发症发生率约为1%～2% [26]。在本研究结果中，透明质酸组注射部位疼痛发生率显著高于对照组（P=0.002），而关节肿痛发生率及总体并发症发生率两组间并未见统计学差异。He等 [27]的研究显示，与关节腔内注射糖皮质激素相比，透明质酸在26周内并未体现出明显优势，而在26周后，透明质酸在缓解患者疼痛方面能够提供更为明显的优势。但本系统评价所纳入研究仅2项的随访时间大于26周，无法进行合并，故本系统评价未对关节腔内注射透明质酸的远期效应进行评价。
本系统评价共纳入17个RCT，所有研究均采用随机分组设计，仅1项研究未使用盲法，研究质量尚可，但仍可能存在以下局限性：① 所纳入研究质量尚可，但来自于不同国家、地区，该混杂因素可能影响Meta分析结果的可靠性。② 各纳入研究随访时间、透明质酸分子量、注射次数等不尽相同，可能导致临床异质性的增加。③ 所纳入研究随访时限存在一定差异，亦可能导致临床异质性的增加。上述局限性均会对本系统评价结果的论证强度造成影响。
综上所述，关节腔内注射透明质酸能够改善患者运动状态下膝关节疼痛情况，但在缓解患者疼痛、关节僵硬以及提高日常生活质量方面尚待评估。受原始资料随访时间的限制，该结论的可靠性尚待评估，本研究尚需更多远期随访的大样本高质量研究加以验证。
