引用本文： 彭寒飞, 邹园, 李祯, 朱雅平. 异丙酚对比七氟烷应用于儿童手术麻醉安全性的Meta分析. 中国循证医学杂志, 2016, 16(10): 1201-1206. doi: 10.7507/1672-2531.20160182 复制
异丙酚和七氟烷是当前临床上最常见的麻醉药物。其中七氟烷是一种新型吸入麻醉药，和同类药物如异氟烷、地氟烷等相比，其具有对呼吸道刺激小、诱导及苏醒速度快、血流动力学稳定等显著优点，因此在临床上的应用日益增多 [1]。而异丙酚作为一种短效静脉麻醉药，也同样因为麻醉诱导及苏醒快等特点，以及术后的不良反应如苏醒期躁动、恶心呕吐等较轻而被广泛应用 [2]。近来有研究认为，异丙酚及七氟烷在成人手术麻醉中的效果及安全性相当 [3]。儿童作为一个备受社会关注的特殊人群，其手术往往要求创伤程度小、手术时间短及术后并发症轻，因此手术对麻醉标准的要求较成人更高。尽管异丙酚和七氟烷已被广泛应用于儿童手术的麻醉，关于二者安全性的研究也较多，但遗憾的是，当前不同研究所得结论并不一致，存在较大的争议。因此，本研究旨在系统性评价异丙酚与七氟烷应用于儿童手术麻醉过程中的安全性，为儿童手术中麻醉药物的选择提供参考。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
随机对照试验（RCT）。
1.1.2 研究对象
各种需要手术治疗的儿童患者。
1.1.3 干预措施
试验组患儿围手术期选用异丙酚进行麻醉；对照组患儿则选用七氟烷吸入麻醉。各组患儿在围手术期均可给予其他镇静及止痛药物。
1.1.4 结局指标
主要结局指标：苏醒期躁动、术后呕吐；次要结局指标：拔管时间、睁眼时间、术后止痛情况等。
1.1.5 排除标准
① 非中、英文文献；② 重复发表的文献；③ 纳入对象年龄＞14岁的研究；④ 数据不全且通过联系作者也无法获得者。
1.2 文献检索策略
计算机检索EMbase、PubMed、The Cochrane Library、CSCD、CNKI和WanFang Data数据库，搜集异丙酚与七氟烷应用于儿童手术麻醉的RCT，检索时限为各数据库建库至2015年1月。英文检索词包括：sevoflurane、sevo、propofol、diprivan、propofolum；中文检索词包括：异丙酚、丙泊酚、七氟烷等。以PubMed为例，其具体检索策略见框1。
#1 “propofol” [Mesh] #2 (((diprivan [Title/Abstract]) OR propofolum [Title/Abstract]) propofol [Title/Abstract]) #3 #1 OR #2 #4 “sevoflurane” [Mesh] #5 ((sevoflurane [Title/Abstract]) OR Sevo [Title/Abstract]) #6 #4 OR #5 #7 #3 AND #6 #8 “Randomized Controlled Trial” [Publication Type] #9 “Randomized Controlled Trials as Topic”[Mesh] #10 random* #11 #8 OR #9 OR #10 #12 #7 AND #11
1.3 文献筛选及资料提取
由2名研究者独立筛选文献、提取数据，并交叉核对，如遇分歧则通过第三方讨论解决。资料提取主要内容包括：① 一般信息：题目、作者、发表日期、样本量及文献来源等；② 研究对象的基本特征，包括研究对象的年龄、性别比例、ASA分级、手术时间及麻醉时间等；③ 干预措施的具体细节，包括麻醉药物种类、剂量及给药方式等；④ 所关注的结局指标和结果测量数据；⑤ 偏倚风险评价的关键要素。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由2名研究者按照Cochrane手册针对RCT的偏倚风险评价工具进行评估，主要包括随机方法产生、分配隐藏、盲法（包括患者及数据采集者）、不完整数据报告、选择性报告研究结果及其他偏倚来源。
1.5 统计分析
采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。计数资料采用比值比（OR）作为效应指标，计量资料采用均数差（MD）作为效应指标，各效应量均给出点估计值和95%CI，以P＜0.05为差异有统计学意义。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析（检验水准为α=0.1），同时结合I2定量判断异质性的大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。本研究通过主要结局指标苏醒期躁动的漏斗图来检验可能潜在的发表偏倚。
2 结果
2.1 检索结果
初检出相关文献4 409篇，经逐层筛选后，最终纳入15个RCT [4-18]，合计1 065例患者，文献筛选流程及结果如图 1所示。纳入研究中的手术类型主要包括疝修补术、扁桃体摘除术、耳鼻喉手术等，所有患者的ASA分级均为Ⅰ～Ⅱ级。纳入研究中不同组的手术时间[MD=0.66，95%CI（-0.73，2.05），P=0.35]及麻醉时间[MD=-1.11，95%CI（-5.72，3.50），P=0.64]差异均无统计学意义。纳入研究的基本特征如表 1。
图1
文献筛选流程及结果
表1
纳入研究的基本特征
所纳入的15个RCT中，仅7个研究 [4, 6, 7, 14-17]采用了随机数字表法，3个研究 [5, 16, 18]采用密封信封法进行分配隐藏，绝大部分研究采用单盲 [4-9, 11, 13, 14]或双盲 [14, 17, 18]设计，纳入研究的偏倚风险评价结果如图 2所示，整体质量一般。
图2
纳入研究偏倚风险评价结果及两组患儿术后苏醒期躁动发生率比较的Meta分析
2.2 Meta分析结果
2.2.1 苏醒期躁动
14个研究 [4-17]报道了患儿术后麻醉苏醒期躁动的发生情况。其中异丙酚组苏醒期躁动的发生率为56/495，七氟烷组的发生率为164/506。各研究结果间统计学异质性较小（I2=25%，P=0.18），故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，与七氟烷组相比，异丙酚组能明显降低患儿术后麻醉苏醒期躁动的发生率，二者之间的差异具有统计学意义[OR=0.23，95%CI（0.16，0.34），P＜0.000 01]（图 2）。
2.2.2 术后呕吐
10个研究[4, 6-8, 11-14, 16, 17]报道了患儿术后呕吐的发生情况。其中异丙酚组患儿术后呕吐的发生率为30/377，异氟烷组发生率为78/379。各研究结果间统计学异质性较小（I2=32%，P=0.14），故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，异丙酚组患儿术后呕吐的发生率明显低于七氟烷组，二者之间的差异具有统计学意义[OR=0.32，95%CI（0.20，0.51），P＜0.000 01]（图 3）。
图3
异丙酚组与七氟烷组患儿术后呕吐发生率比较的Meta分析
2.2.3 术后拔管时间
6个研究 [4, 6, 9, 11, 13, 16]报道了患儿术后拔管时间。各研究结果间存在较明显的统计学异质性（I2=70%，P=0.003），故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，异丙酚组与七氟烷组在术后拔管时间方面差异无统计学意义[MD=0.98，95%CI（-0.26，2.21），P=0.12]。
2.2.4 术后睁眼时间
4个研究报道了患儿术后睁眼时间情况。各研究结果间存在明显的统计学异质性（I2=70%，P=0.003），故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，异丙酚组与七氟烷组之间的差异无统计学意义[MD=3.32，95%CI（-2.65，9.29），P=0.28]。
2.2.5 术后止痛情况
6个研究 [4, 5, 8, 11, 14, 17]报道了患儿术后止痛的需求情况。其中异丙酚组患儿的术后止痛需求率为59/262，七氟烷组为82/260。各研究结果间存在较明显的统计学异质性（I2=52%，P=0.08），故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，二者在术后止痛需求方面的差异无统计学意义[OR=0.60，95%CI（0.30，1.23），P=0.16]。
2.3 发表偏倚
基于苏醒期躁动这一结局的漏斗图显示，各研究在漏斗两侧的分布不完全对称，提示存在发表偏倚的可能。
3 讨论
异丙酚和七氟烷是儿科手术中常用的两种麻醉药物，其中七氟烷具有麻醉诱导迅速，苏醒快，呼吸道刺激轻，并具有一定的肌松作用，该药物已被广泛应用于儿科的各类手术 [8]。而异丙酚应用于维持麻醉时，具有很好的可控性和稳定性，同时停药后麻醉恢复迅速，且恶心呕吐发生率低 [7]。这两种药物应用于儿童手术中的血流动力稳定性、麻醉诱导及维持特性等已得到了大家的认可。然而，尽管当前关于该两种药物在儿科手术中应用安全性的直接对照研究比较多，但各研究所得结论相差较大，因此给儿科手术中麻醉药物的选择带来一定的疑惑。
本研究采用系统评价和Meta分析方法综合评价了两种麻醉药物应用于儿童手术的安全性。结果显示，与七氟烷相比，在儿科手术麻醉过程中应用异丙酚能明显降低患儿术后苏醒期躁动和恶心呕吐的发生，但两者在术后拔管时间、睁眼时间及术后止痛需求方面无统计学差异。苏醒期躁动和恶心呕吐是儿童术后因麻醉导致的两个主要的并发症。有研究报道，在儿科手术中应用七氟烷麻醉术后苏醒期躁动的发生率为38%，与本研究的结果基本一致（32%）。也有研究报道，儿童斜视矫正手术后恶心呕吐的发生率为50%～80%，是导致术后住院的主要原因之一。而本研究结果显示，各类手术术后七氟烷组呕吐的发生率为21%，而异丙酚组的发生率（8%）则远远低于七氟烷组。基于以上两点出发，异丙酚应用于儿童手术过程中更为安全，具有一定的优势。
然而，异丙酚除具备以上优势的同时，也有一些自身的不足。首先，异丙酚作为一种静脉麻醉剂，其最大的缺点是注射痛。尽管关于如何消除异丙酚注射痛已经进行过大量的深入研究，但至今仍不能完全消除 [19]。其次，需要提前建立可靠的静脉通道。对于拒绝或难以开放静脉通道的患儿，面罩吸入七氟烷却是麻醉诱导的首选方式。另外，本Meta分析中所纳入的RCT中，几乎所有的异丙酚都是与其他肌松药共同使用，而有研究报道 [20]，在不辅助使用肌松药的情况下，七氟烷可能更有利于术前气管插管的顺利完成。
本研究共纳入15个RCT，但这些研究在方法学方面仍旧存在一些不足。仅7个研究采用了随机数字表法，其余研究仅提及随机分配，并未详细交代具体随机方法；仅3个研究采用了不透明信封法对随机分配进行了隐藏。以上设计的不足可能导致实施偏倚和选择偏倚的发生，因此在今后的临床试验设计中应该予以关注。同时，本研究主要结局指标苏醒期躁动的漏斗图并不完全对称，因此不能排除发表偏倚的可能性。此外，纳入的研究的手术多样，包括疝修补术、扁桃体摘除术、耳鼻喉手术等，不同术式或部位可能会对研究结果产生一定影响，随着针对单种手术研究数量的增多，在后续的更新研究中这类偏倚应该可以减少或避免。
综上，当前证据显示，在儿童手术麻醉过程中，应用异丙酚能明显降低患儿术后苏醒期躁动及呕吐的发生，具较高的安全性。但在临床实践中，应根据患儿的实际情况及这两种麻醉药物各自的优缺点，合理选择或配合使用。
异丙酚和七氟烷是当前临床上最常见的麻醉药物。其中七氟烷是一种新型吸入麻醉药，和同类药物如异氟烷、地氟烷等相比，其具有对呼吸道刺激小、诱导及苏醒速度快、血流动力学稳定等显著优点，因此在临床上的应用日益增多 [1]。而异丙酚作为一种短效静脉麻醉药，也同样因为麻醉诱导及苏醒快等特点，以及术后的不良反应如苏醒期躁动、恶心呕吐等较轻而被广泛应用 [2]。近来有研究认为，异丙酚及七氟烷在成人手术麻醉中的效果及安全性相当 [3]。儿童作为一个备受社会关注的特殊人群，其手术往往要求创伤程度小、手术时间短及术后并发症轻，因此手术对麻醉标准的要求较成人更高。尽管异丙酚和七氟烷已被广泛应用于儿童手术的麻醉，关于二者安全性的研究也较多，但遗憾的是，当前不同研究所得结论并不一致，存在较大的争议。因此，本研究旨在系统性评价异丙酚与七氟烷应用于儿童手术麻醉过程中的安全性，为儿童手术中麻醉药物的选择提供参考。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
随机对照试验（RCT）。
1.1.2 研究对象
各种需要手术治疗的儿童患者。
1.1.3 干预措施
试验组患儿围手术期选用异丙酚进行麻醉；对照组患儿则选用七氟烷吸入麻醉。各组患儿在围手术期均可给予其他镇静及止痛药物。
1.1.4 结局指标
主要结局指标：苏醒期躁动、术后呕吐；次要结局指标：拔管时间、睁眼时间、术后止痛情况等。
1.1.5 排除标准
① 非中、英文文献；② 重复发表的文献；③ 纳入对象年龄＞14岁的研究；④ 数据不全且通过联系作者也无法获得者。
1.2 文献检索策略
计算机检索EMbase、PubMed、The Cochrane Library、CSCD、CNKI和WanFang Data数据库，搜集异丙酚与七氟烷应用于儿童手术麻醉的RCT，检索时限为各数据库建库至2015年1月。英文检索词包括：sevoflurane、sevo、propofol、diprivan、propofolum；中文检索词包括：异丙酚、丙泊酚、七氟烷等。以PubMed为例，其具体检索策略见框1。
#1 “propofol” [Mesh] #2 (((diprivan [Title/Abstract]) OR propofolum [Title/Abstract]) propofol [Title/Abstract]) #3 #1 OR #2 #4 “sevoflurane” [Mesh] #5 ((sevoflurane [Title/Abstract]) OR Sevo [Title/Abstract]) #6 #4 OR #5 #7 #3 AND #6 #8 “Randomized Controlled Trial” [Publication Type] #9 “Randomized Controlled Trials as Topic”[Mesh] #10 random* #11 #8 OR #9 OR #10 #12 #7 AND #11
1.3 文献筛选及资料提取
由2名研究者独立筛选文献、提取数据，并交叉核对，如遇分歧则通过第三方讨论解决。资料提取主要内容包括：① 一般信息：题目、作者、发表日期、样本量及文献来源等；② 研究对象的基本特征，包括研究对象的年龄、性别比例、ASA分级、手术时间及麻醉时间等；③ 干预措施的具体细节，包括麻醉药物种类、剂量及给药方式等；④ 所关注的结局指标和结果测量数据；⑤ 偏倚风险评价的关键要素。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由2名研究者按照Cochrane手册针对RCT的偏倚风险评价工具进行评估，主要包括随机方法产生、分配隐藏、盲法（包括患者及数据采集者）、不完整数据报告、选择性报告研究结果及其他偏倚来源。
1.5 统计分析
采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。计数资料采用比值比（OR）作为效应指标，计量资料采用均数差（MD）作为效应指标，各效应量均给出点估计值和95%CI，以P＜0.05为差异有统计学意义。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析（检验水准为α=0.1），同时结合I2定量判断异质性的大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。本研究通过主要结局指标苏醒期躁动的漏斗图来检验可能潜在的发表偏倚。
2 结果
2.1 检索结果
初检出相关文献4 409篇，经逐层筛选后，最终纳入15个RCT [4-18]，合计1 065例患者，文献筛选流程及结果如图 1所示。纳入研究中的手术类型主要包括疝修补术、扁桃体摘除术、耳鼻喉手术等，所有患者的ASA分级均为Ⅰ～Ⅱ级。纳入研究中不同组的手术时间[MD=0.66，95%CI（-0.73，2.05），P=0.35]及麻醉时间[MD=-1.11，95%CI（-5.72，3.50），P=0.64]差异均无统计学意义。纳入研究的基本特征如表 1。
图1
文献筛选流程及结果
表1
纳入研究的基本特征
所纳入的15个RCT中，仅7个研究 [4, 6, 7, 14-17]采用了随机数字表法，3个研究 [5, 16, 18]采用密封信封法进行分配隐藏，绝大部分研究采用单盲 [4-9, 11, 13, 14]或双盲 [14, 17, 18]设计，纳入研究的偏倚风险评价结果如图 2所示，整体质量一般。
图2
纳入研究偏倚风险评价结果及两组患儿术后苏醒期躁动发生率比较的Meta分析
2.2 Meta分析结果
2.2.1 苏醒期躁动
14个研究 [4-17]报道了患儿术后麻醉苏醒期躁动的发生情况。其中异丙酚组苏醒期躁动的发生率为56/495，七氟烷组的发生率为164/506。各研究结果间统计学异质性较小（I2=25%，P=0.18），故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，与七氟烷组相比，异丙酚组能明显降低患儿术后麻醉苏醒期躁动的发生率，二者之间的差异具有统计学意义[OR=0.23，95%CI（0.16，0.34），P＜0.000 01]（图 2）。
2.2.2 术后呕吐
10个研究[4, 6-8, 11-14, 16, 17]报道了患儿术后呕吐的发生情况。其中异丙酚组患儿术后呕吐的发生率为30/377，异氟烷组发生率为78/379。各研究结果间统计学异质性较小（I2=32%，P=0.14），故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，异丙酚组患儿术后呕吐的发生率明显低于七氟烷组，二者之间的差异具有统计学意义[OR=0.32，95%CI（0.20，0.51），P＜0.000 01]（图 3）。
图3
异丙酚组与七氟烷组患儿术后呕吐发生率比较的Meta分析
2.2.3 术后拔管时间
6个研究 [4, 6, 9, 11, 13, 16]报道了患儿术后拔管时间。各研究结果间存在较明显的统计学异质性（I2=70%，P=0.003），故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，异丙酚组与七氟烷组在术后拔管时间方面差异无统计学意义[MD=0.98，95%CI（-0.26，2.21），P=0.12]。
2.2.4 术后睁眼时间
4个研究报道了患儿术后睁眼时间情况。各研究结果间存在明显的统计学异质性（I2=70%，P=0.003），故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，异丙酚组与七氟烷组之间的差异无统计学意义[MD=3.32，95%CI（-2.65，9.29），P=0.28]。
2.2.5 术后止痛情况
6个研究 [4, 5, 8, 11, 14, 17]报道了患儿术后止痛的需求情况。其中异丙酚组患儿的术后止痛需求率为59/262，七氟烷组为82/260。各研究结果间存在较明显的统计学异质性（I2=52%，P=0.08），故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，二者在术后止痛需求方面的差异无统计学意义[OR=0.60，95%CI（0.30，1.23），P=0.16]。
2.3 发表偏倚
基于苏醒期躁动这一结局的漏斗图显示，各研究在漏斗两侧的分布不完全对称，提示存在发表偏倚的可能。
3 讨论
异丙酚和七氟烷是儿科手术中常用的两种麻醉药物，其中七氟烷具有麻醉诱导迅速，苏醒快，呼吸道刺激轻，并具有一定的肌松作用，该药物已被广泛应用于儿科的各类手术 [8]。而异丙酚应用于维持麻醉时，具有很好的可控性和稳定性，同时停药后麻醉恢复迅速，且恶心呕吐发生率低 [7]。这两种药物应用于儿童手术中的血流动力稳定性、麻醉诱导及维持特性等已得到了大家的认可。然而，尽管当前关于该两种药物在儿科手术中应用安全性的直接对照研究比较多，但各研究所得结论相差较大，因此给儿科手术中麻醉药物的选择带来一定的疑惑。
本研究采用系统评价和Meta分析方法综合评价了两种麻醉药物应用于儿童手术的安全性。结果显示，与七氟烷相比，在儿科手术麻醉过程中应用异丙酚能明显降低患儿术后苏醒期躁动和恶心呕吐的发生，但两者在术后拔管时间、睁眼时间及术后止痛需求方面无统计学差异。苏醒期躁动和恶心呕吐是儿童术后因麻醉导致的两个主要的并发症。有研究报道，在儿科手术中应用七氟烷麻醉术后苏醒期躁动的发生率为38%，与本研究的结果基本一致（32%）。也有研究报道，儿童斜视矫正手术后恶心呕吐的发生率为50%～80%，是导致术后住院的主要原因之一。而本研究结果显示，各类手术术后七氟烷组呕吐的发生率为21%，而异丙酚组的发生率（8%）则远远低于七氟烷组。基于以上两点出发，异丙酚应用于儿童手术过程中更为安全，具有一定的优势。
然而，异丙酚除具备以上优势的同时，也有一些自身的不足。首先，异丙酚作为一种静脉麻醉剂，其最大的缺点是注射痛。尽管关于如何消除异丙酚注射痛已经进行过大量的深入研究，但至今仍不能完全消除 [19]。其次，需要提前建立可靠的静脉通道。对于拒绝或难以开放静脉通道的患儿，面罩吸入七氟烷却是麻醉诱导的首选方式。另外，本Meta分析中所纳入的RCT中，几乎所有的异丙酚都是与其他肌松药共同使用，而有研究报道 [20]，在不辅助使用肌松药的情况下，七氟烷可能更有利于术前气管插管的顺利完成。
本研究共纳入15个RCT，但这些研究在方法学方面仍旧存在一些不足。仅7个研究采用了随机数字表法，其余研究仅提及随机分配，并未详细交代具体随机方法；仅3个研究采用了不透明信封法对随机分配进行了隐藏。以上设计的不足可能导致实施偏倚和选择偏倚的发生，因此在今后的临床试验设计中应该予以关注。同时，本研究主要结局指标苏醒期躁动的漏斗图并不完全对称，因此不能排除发表偏倚的可能性。此外，纳入的研究的手术多样，包括疝修补术、扁桃体摘除术、耳鼻喉手术等，不同术式或部位可能会对研究结果产生一定影响，随着针对单种手术研究数量的增多，在后续的更新研究中这类偏倚应该可以减少或避免。
综上，当前证据显示，在儿童手术麻醉过程中，应用异丙酚能明显降低患儿术后苏醒期躁动及呕吐的发生，具较高的安全性。但在临床实践中，应根据患儿的实际情况及这两种麻醉药物各自的优缺点，合理选择或配合使用。
