引用本文： 谢冬梅, 王荣海, 廖玉麟, 许丽, 岳冀蓉, 邓传瑶. 补硒治疗大骨节病疗效的网状Meta分析. 中国循证医学杂志, 2016, 16(11): 1284-1290. doi: 10.7507/1672-2531.20160195 复制
大骨节病（Kashin-Beck disease，KBD）为一种特征性骺软骨损害的慢性变形性骨关节病，是危害我国人民健康的严重地方病之一[1]。大骨节病与环境低硒有密切关系，我国大骨节病病区分布与低硒土壤地带分布基本一致，多数大骨节病区土壤总硒总量低至0.15 mg/kg以下，粮食硒含量多低于0.020 mg/kg，病区人群血、尿、头发硒含量均低于非病区人群[2]。自20世纪70年代以来，众多的学者研究补硒防治大骨节病的效果。有系统评价研究提示补硒可预防儿童大骨节病的发生[3]，也有系统评价研究亚硒酸钠治疗儿童大骨节病的疗效提示亚硒酸钠优于安慰剂[4]。然而除亚硒酸钠外，临床的补硒方法众多，例如硒盐[5]、硒联合维生素E [6]或硒联合维生素C [7]等。各种补硒方案与亚硒酸钠相比疗效如何？由于目前相关研究多为硒与安慰剂或空白对照比较，两种阳性药物之间的比较研究很少。因此我们有必要对其进行间接比较，得出各种补硒治疗方法的疗效及排序。网状Meta分析是从传统Meta分析发展而来的一种方法，其是在多个RCT的基础上，可分析2个以上干预措施及其之间的比较的Meta分析[8]。本研究拟对不同补硒治疗方法治疗大骨节病的研究结果进行网状Meta分析，对亚硒酸钠、硒盐以及硒联合其他辅助药物对治疗大骨节病疗效进行比较，为补硒治疗大骨节病提供证据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究设计
随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究对象
已确诊为KBD的患者，年龄、性别不限，诊断符合由中国地方病防治研究中心KBD研究制定的GB 16003-1995大骨节病临床诊断标准和临床分度标准[9]。
1.1.3 干预措施
试验组的干预措施为亚硒酸钠、硒盐、或补硒联合维生素治疗。对照组为安慰剂、空白对照或其他活性药物。
1.1.4 结局指标
主要结局指标为干骺端X线好转率，参照“大骨节病防治效果X线判定标准” [10]，基本治愈及好转为有效，未变及加重视无效。
1.1.5 排除标准
①预防性研究；②无法提取有效资料；③重复发表的文献等。
1.2 检索策略
计算机检索PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2016年第7期）、CBM、VIP、WanFang Data和CNKI数据库，检索时限均从建库至2016年7月31日。此外，追溯纳入文献的参考文献，以补充获取相关文献。检索采取主题词和自由词相结合的方式。中文检索词包括大骨节病、柳拐子病、亚硒酸钠、硒、随机、对照。英文检索词包括kashin-beck disease、big bone disease、sodium selenite、randomized controlled trial。以MEDLINE（Ovid）为例，其具体检索策略见框 1。
框 1 MEDLINE（Ovid）检索策略
#1 exp kashin-beck disease/ #2 kashin-beck disease.tw. #3 kashin-bek disease.tw. #4 big bone disease.tw. #5 endemic osteoarthritis.tw. #6 Urov disease.tw. #7 1 OR 2 OR 3 OR 4 OR 5 OR 6 #8 sodium selenite.tw. #9 selenium.tw. #10 Se salt.tw. #11 8 OR 9 OR 10 #12 7 AND 11 #13 randomized controlled trial.pt. #14 controlled clinical trial.pt. #15 randmoized.ab. #16 randmoized.ab. #17 randomly.ab. #18 trial.ab. #19 groups.ab. #20 13 OR 14 OR 15 OR 16 OR 17 OR 18 OR 19 #21 12 AND 20 #23 limit #22 to human
1.3 文献筛选、资料提取与质量评价
由2位评价者按照预先制定的纳入与排除标准独立筛选文献、评价纳入研究的方法学质量及提取数据，如存在分歧则征求第三方意见。资料提取采用统一的数据提取表，提取内容主要包括：①纳入研究的基本信息，包括研究者、研究发表时间、研究地点；②研究设计类型及质量评价的关键要素；③试验组与对照组的基线特征，包括各组的样本数、患者的年龄、性别；④干预措施的具体细节、随访时间等；⑤所关注的结局指标。如试验数据缺失则与作者联系获得。纳入研究的方法学质量采用Cochrane系统评价员手册5.1.0 [11]针对RCT的偏倚风险评估工具进行评价。
1.4 统计方法
由于结局指标干骺端X线有效率为计数资料，故采用比值比（OR）及其95%CI为效应统计量。直接比较研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析（检验水准为α=0.1），同时结合I2定量判断异质性的大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。采用Stata进行网状Meta分析。通过绘制网状关系图呈现不同干预措施间存在的比较关系[12, 13]；研究结局指标通过network meta命令实现网状分析[14]；最后通过Higgins模型（又称为设计-治疗措施交互模型）进行不一致性检验，当P > 0.05时表明不存在不一致性[15]。通过计算每种干预措施的累计排序曲线下面积（SUCRA）及处于某排序位置的概率对各干预措施的疗效进行排序[16]。研究所有统计结果与图形绘制均采用Stata 13.1软件来完成。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检共获得相关文献1 584篇，经逐层筛选后，最终纳入16个RCT [6, 17-31]，共2 883例患者，其中1篇为英文[28]，其余均为中文[6, 17-27, 29-31]。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征和方法学质量评价
纳入研究的基本特征见表 1。研究对象均为儿童，有10个为双臂研究[6, 18, 20, 21, 23-26, 31]，6个为3臂或4臂研究[19, 22, 27-30]。纳入研究的干预方案包括亚硒酸钠、亚硒酸钠+维生素C（VC）、亚硒酸钠+维生素E（VE）、硒盐、VC、安慰剂或空白对照等6种。各干预网状关系图见图 2。纳入研究的偏倚风险评价结果见表 2。
表1
纳入研究的基本特征
图2
纳入研究的各干预措施比较的网络关系图
注：每个顶点代表一种干预方案，顶点越大代表该干预方案的研究越多；每两个顶点之间的连线表示该两种干预方案之间存在直接比较的研究，线条越粗表示两者之间直接比较的样本越大。
表2
纳入研究的方法学质量
2.3 Meta分析直接比较结果
随机效应模型Meta分析结果显示，亚硒酸钠[OR=5.00，95CI%（3.21，7.78），P < 0.000]、亚硒酸钠+VE[OR=11.05，95%CI（2.61，46.8），P=0.03]，以及硒盐[OR=7.60，95%CI（2.34，24.67），P=0.001]治疗组的干骺端X线改善有效率均高于安慰剂或空白对照组，差异具有统计学意义。阳性药物之间比较，硒盐组的干骺端X线有效率优于亚硒酸钠+VC组[OR=6.0，95%CI（1.81，19.93），P=0.003]及VC组[OR=4.24，95%CI（1.39，12.9），P=0.011]，差异具有统计学差异；其余比较均无统计学差异（表 3）。
表3
补硒治疗Meta分析直接比较结果
2.4 网状Meta分析结果和不一致性检验
网状Meta分析结果显示：与安慰剂/空白对照组比较，亚硒酸钠、硒盐、亚硒酸钠+VE、亚硒酸钠+VC，以及单独口服VC治疗后干骺端X线改善有效率较高，差异具有统计学意义。另外，亚硒酸钠+VE组的X线好转率高于亚硒酸钠+VC组以及单独口服VC组，差异具有统计学意义。其他药物的两两比较无统计学差异（图 3）。网状Meta分析的结果大部分与直接比较的结果一致，局部不一致表现在以下两点：①直接比较中亚硒酸钠+VC与安慰剂组之间无统计学差异；②直接比较中硒盐的X线好转率高于单独口服VC，两者之间差异有统计学意义。而在Stata 13.1中采用network meta命令拟合Higgins模型进行不一致性检验，P=0.569 2，没有证据表明网络存在不一致性。
图3
网状分析结果森林图
2.5 干预措施疗效排序
在Stata13.1中采用network meta命令对包括安慰剂/空白对照在内的6种干预措施治疗大骨节病的疗效进行排序，得到结果如表 4所示，相对治疗效果排序为：亚硒酸钠+VE > 硒盐 > 亚硒酸钠 > 亚硒酸钠+VC > VC > 安慰剂/空白对照。
表4
各种干预措施治疗大骨节病的疗效排序
3 讨论
本研究是补硒治疗大骨节病领域的首篇网状Meta分析，纳入所有补硒治疗大骨节病的随机对照试验，不仅提示补硒治疗能提高大骨节病的干骺端X线好转率，并且通过网状Meta分析方法，结合直接比较及间接比较得出各种补硒治疗方法的相对疗效。本研究涉及的补硒治疗归纳起来为以下4种：①在食盐中加硒；②口服亚硒酸钠片；③亚硒酸钠联合维生素E；④亚硒酸钠联合维生素C。通过网状Meta分析方法间接地实现各种补硒治疗之间的相互比较，结果显示亚硒酸钠、硒盐、亚硒酸钠+VE，以及亚硒酸钠+VC治疗大骨节病，其干骺端X线好转率明显高于安慰剂对照组（P < 0.05），证明了各种补硒治疗均有治疗大骨节病的效果；另外，基于网状Meta分析结果及测量指标排序结果，亚硒酸钠+VE疗效最好，其次是硒盐、亚硒酸钠，以及亚硒酸钠+VC。
研究证实，补硒是有效的预防和治疗大骨节病的方法。关于补硒防治大骨节病的系统评价均提示，补硒可以有效预防儿童的大骨节病[3]，也可用于改善已患大骨节病患者的干骺端X线表现以及临床症状[4]，本研究结果与其一致。然而，也有研究提示补硒不能完全控制新发大骨节病[32]，低硒与大骨节病发病率之间未显示有剂量反应关系[33]，这些不一致结果的原因可能是由于大骨节病的发生、发展是多因素、多病因作用的结果。其中低硒不是大骨节病特异性致病因子，可能是大骨节病发病的重要条件[34]。本研究纳入的唯一一篇英文RCT [28]显示，补硒组仅有1例干骺端X线有所改善。其原因推测是该研究所纳入的人群除了缺硒外还存在严重缺碘。我们知道，碘和硒都是大骨节病致病因素之一，动物实验表明，低碘饮食的大鼠存在骨骼发育不良现象[35]。因此我们推测，尽管研究者在补硒前对所有缺碘患者进行了补碘，但短期内可能无法抵消长期缺碘的对骨骼发育负性作用。
本研究发现亚硒酸钠+VE疗效优于单纯补硒治疗，其原因推测可能是由于硒与维生素E起到了协同作用。硒和维生素E都是机体中重要的生物抗氧化剂。一方面，维生素E可通过与硒在抗氧化作用的互补关系，节省硒的消耗；另一方面，细胞器中的维生素E可保护蛋白质中的硒，使其不受氧化损害，维持了硒在组织中的量[36]。
本次Meta分析纳入文献除1篇英文外，其他均为中文，且近几年无符合标准的文献纳入。其原因可能是：第一，文献的发表分布与大骨节病的地方病分布特点有关，中国是大骨节病的高发国家，而西方发达国家无大骨节病。第二，由于解放后国家对大骨节病的重视，对病区实行补硒、换粮等综合防治措施，极大地降低了儿童大骨节病的发病率。据报道，采用综合防治措施以来，陕西省麟游县儿童大骨节病X线检出率从1990年的44.8%降低到2010年的0.3% [37]。因此可以解释近几年为何没有补硒治疗大骨节病的RCT发表。
本次Meta分析纳入研究质量评价结果提示质量不高，存在一定的偏倚风险。所有文献均未描述具体的随机方法，仅在文中提及“随机”分为试验组和对照组；所有文献均未进行分配方案的隐藏，选择性偏倚可能性高。另外，使用盲法、报道失访率的研究很少。本研究的其他局限：①纳入研究由于从1974年到2005年，时间跨度大，诊断标准不完全统一。②纳入研究均为评价硒治疗儿童大骨节病的效果，而硒对成人大骨节病的效果无研究报告，因此无法明确其对成人的效果。③纳入研究异质性普遍偏高，可能与未隐藏随机方案、样本量小、药物制备工艺（如亚硒酸钠片）的差异等因素有关。以上局限源自于原始研究的质量，在二次研究无法避免。
综上，本研究结果提示亚硒酸钠+VE、硒盐、亚硒酸钠，以及亚硒酸钠+VC可以明显促进儿童大骨节患者干骺端病变的修复。
大骨节病（Kashin-Beck disease，KBD）为一种特征性骺软骨损害的慢性变形性骨关节病，是危害我国人民健康的严重地方病之一[1]。大骨节病与环境低硒有密切关系，我国大骨节病病区分布与低硒土壤地带分布基本一致，多数大骨节病区土壤总硒总量低至0.15 mg/kg以下，粮食硒含量多低于0.020 mg/kg，病区人群血、尿、头发硒含量均低于非病区人群[2]。自20世纪70年代以来，众多的学者研究补硒防治大骨节病的效果。有系统评价研究提示补硒可预防儿童大骨节病的发生[3]，也有系统评价研究亚硒酸钠治疗儿童大骨节病的疗效提示亚硒酸钠优于安慰剂[4]。然而除亚硒酸钠外，临床的补硒方法众多，例如硒盐[5]、硒联合维生素E [6]或硒联合维生素C [7]等。各种补硒方案与亚硒酸钠相比疗效如何？由于目前相关研究多为硒与安慰剂或空白对照比较，两种阳性药物之间的比较研究很少。因此我们有必要对其进行间接比较，得出各种补硒治疗方法的疗效及排序。网状Meta分析是从传统Meta分析发展而来的一种方法，其是在多个RCT的基础上，可分析2个以上干预措施及其之间的比较的Meta分析[8]。本研究拟对不同补硒治疗方法治疗大骨节病的研究结果进行网状Meta分析，对亚硒酸钠、硒盐以及硒联合其他辅助药物对治疗大骨节病疗效进行比较，为补硒治疗大骨节病提供证据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究设计
随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究对象
已确诊为KBD的患者，年龄、性别不限，诊断符合由中国地方病防治研究中心KBD研究制定的GB 16003-1995大骨节病临床诊断标准和临床分度标准[9]。
1.1.3 干预措施
试验组的干预措施为亚硒酸钠、硒盐、或补硒联合维生素治疗。对照组为安慰剂、空白对照或其他活性药物。
1.1.4 结局指标
主要结局指标为干骺端X线好转率，参照“大骨节病防治效果X线判定标准” [10]，基本治愈及好转为有效，未变及加重视无效。
1.1.5 排除标准
①预防性研究；②无法提取有效资料；③重复发表的文献等。
1.2 检索策略
计算机检索PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2016年第7期）、CBM、VIP、WanFang Data和CNKI数据库，检索时限均从建库至2016年7月31日。此外，追溯纳入文献的参考文献，以补充获取相关文献。检索采取主题词和自由词相结合的方式。中文检索词包括大骨节病、柳拐子病、亚硒酸钠、硒、随机、对照。英文检索词包括kashin-beck disease、big bone disease、sodium selenite、randomized controlled trial。以MEDLINE（Ovid）为例，其具体检索策略见框 1。
框 1 MEDLINE（Ovid）检索策略
#1 exp kashin-beck disease/ #2 kashin-beck disease.tw. #3 kashin-bek disease.tw. #4 big bone disease.tw. #5 endemic osteoarthritis.tw. #6 Urov disease.tw. #7 1 OR 2 OR 3 OR 4 OR 5 OR 6 #8 sodium selenite.tw. #9 selenium.tw. #10 Se salt.tw. #11 8 OR 9 OR 10 #12 7 AND 11 #13 randomized controlled trial.pt. #14 controlled clinical trial.pt. #15 randmoized.ab. #16 randmoized.ab. #17 randomly.ab. #18 trial.ab. #19 groups.ab. #20 13 OR 14 OR 15 OR 16 OR 17 OR 18 OR 19 #21 12 AND 20 #23 limit #22 to human
1.3 文献筛选、资料提取与质量评价
由2位评价者按照预先制定的纳入与排除标准独立筛选文献、评价纳入研究的方法学质量及提取数据，如存在分歧则征求第三方意见。资料提取采用统一的数据提取表，提取内容主要包括：①纳入研究的基本信息，包括研究者、研究发表时间、研究地点；②研究设计类型及质量评价的关键要素；③试验组与对照组的基线特征，包括各组的样本数、患者的年龄、性别；④干预措施的具体细节、随访时间等；⑤所关注的结局指标。如试验数据缺失则与作者联系获得。纳入研究的方法学质量采用Cochrane系统评价员手册5.1.0 [11]针对RCT的偏倚风险评估工具进行评价。
1.4 统计方法
由于结局指标干骺端X线有效率为计数资料，故采用比值比（OR）及其95%CI为效应统计量。直接比较研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析（检验水准为α=0.1），同时结合I2定量判断异质性的大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。采用Stata进行网状Meta分析。通过绘制网状关系图呈现不同干预措施间存在的比较关系[12, 13]；研究结局指标通过network meta命令实现网状分析[14]；最后通过Higgins模型（又称为设计-治疗措施交互模型）进行不一致性检验，当P > 0.05时表明不存在不一致性[15]。通过计算每种干预措施的累计排序曲线下面积（SUCRA）及处于某排序位置的概率对各干预措施的疗效进行排序[16]。研究所有统计结果与图形绘制均采用Stata 13.1软件来完成。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检共获得相关文献1 584篇，经逐层筛选后，最终纳入16个RCT [6, 17-31]，共2 883例患者，其中1篇为英文[28]，其余均为中文[6, 17-27, 29-31]。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征和方法学质量评价
纳入研究的基本特征见表 1。研究对象均为儿童，有10个为双臂研究[6, 18, 20, 21, 23-26, 31]，6个为3臂或4臂研究[19, 22, 27-30]。纳入研究的干预方案包括亚硒酸钠、亚硒酸钠+维生素C（VC）、亚硒酸钠+维生素E（VE）、硒盐、VC、安慰剂或空白对照等6种。各干预网状关系图见图 2。纳入研究的偏倚风险评价结果见表 2。
表1
纳入研究的基本特征
图2
纳入研究的各干预措施比较的网络关系图
注：每个顶点代表一种干预方案，顶点越大代表该干预方案的研究越多；每两个顶点之间的连线表示该两种干预方案之间存在直接比较的研究，线条越粗表示两者之间直接比较的样本越大。
表2
纳入研究的方法学质量
2.3 Meta分析直接比较结果
随机效应模型Meta分析结果显示，亚硒酸钠[OR=5.00，95CI%（3.21，7.78），P < 0.000]、亚硒酸钠+VE[OR=11.05，95%CI（2.61，46.8），P=0.03]，以及硒盐[OR=7.60，95%CI（2.34，24.67），P=0.001]治疗组的干骺端X线改善有效率均高于安慰剂或空白对照组，差异具有统计学意义。阳性药物之间比较，硒盐组的干骺端X线有效率优于亚硒酸钠+VC组[OR=6.0，95%CI（1.81，19.93），P=0.003]及VC组[OR=4.24，95%CI（1.39，12.9），P=0.011]，差异具有统计学差异；其余比较均无统计学差异（表 3）。
表3
补硒治疗Meta分析直接比较结果
2.4 网状Meta分析结果和不一致性检验
网状Meta分析结果显示：与安慰剂/空白对照组比较，亚硒酸钠、硒盐、亚硒酸钠+VE、亚硒酸钠+VC，以及单独口服VC治疗后干骺端X线改善有效率较高，差异具有统计学意义。另外，亚硒酸钠+VE组的X线好转率高于亚硒酸钠+VC组以及单独口服VC组，差异具有统计学意义。其他药物的两两比较无统计学差异（图 3）。网状Meta分析的结果大部分与直接比较的结果一致，局部不一致表现在以下两点：①直接比较中亚硒酸钠+VC与安慰剂组之间无统计学差异；②直接比较中硒盐的X线好转率高于单独口服VC，两者之间差异有统计学意义。而在Stata 13.1中采用network meta命令拟合Higgins模型进行不一致性检验，P=0.569 2，没有证据表明网络存在不一致性。
图3
网状分析结果森林图
2.5 干预措施疗效排序
在Stata13.1中采用network meta命令对包括安慰剂/空白对照在内的6种干预措施治疗大骨节病的疗效进行排序，得到结果如表 4所示，相对治疗效果排序为：亚硒酸钠+VE > 硒盐 > 亚硒酸钠 > 亚硒酸钠+VC > VC > 安慰剂/空白对照。
表4
各种干预措施治疗大骨节病的疗效排序
3 讨论
本研究是补硒治疗大骨节病领域的首篇网状Meta分析，纳入所有补硒治疗大骨节病的随机对照试验，不仅提示补硒治疗能提高大骨节病的干骺端X线好转率，并且通过网状Meta分析方法，结合直接比较及间接比较得出各种补硒治疗方法的相对疗效。本研究涉及的补硒治疗归纳起来为以下4种：①在食盐中加硒；②口服亚硒酸钠片；③亚硒酸钠联合维生素E；④亚硒酸钠联合维生素C。通过网状Meta分析方法间接地实现各种补硒治疗之间的相互比较，结果显示亚硒酸钠、硒盐、亚硒酸钠+VE，以及亚硒酸钠+VC治疗大骨节病，其干骺端X线好转率明显高于安慰剂对照组（P < 0.05），证明了各种补硒治疗均有治疗大骨节病的效果；另外，基于网状Meta分析结果及测量指标排序结果，亚硒酸钠+VE疗效最好，其次是硒盐、亚硒酸钠，以及亚硒酸钠+VC。
研究证实，补硒是有效的预防和治疗大骨节病的方法。关于补硒防治大骨节病的系统评价均提示，补硒可以有效预防儿童的大骨节病[3]，也可用于改善已患大骨节病患者的干骺端X线表现以及临床症状[4]，本研究结果与其一致。然而，也有研究提示补硒不能完全控制新发大骨节病[32]，低硒与大骨节病发病率之间未显示有剂量反应关系[33]，这些不一致结果的原因可能是由于大骨节病的发生、发展是多因素、多病因作用的结果。其中低硒不是大骨节病特异性致病因子，可能是大骨节病发病的重要条件[34]。本研究纳入的唯一一篇英文RCT [28]显示，补硒组仅有1例干骺端X线有所改善。其原因推测是该研究所纳入的人群除了缺硒外还存在严重缺碘。我们知道，碘和硒都是大骨节病致病因素之一，动物实验表明，低碘饮食的大鼠存在骨骼发育不良现象[35]。因此我们推测，尽管研究者在补硒前对所有缺碘患者进行了补碘，但短期内可能无法抵消长期缺碘的对骨骼发育负性作用。
本研究发现亚硒酸钠+VE疗效优于单纯补硒治疗，其原因推测可能是由于硒与维生素E起到了协同作用。硒和维生素E都是机体中重要的生物抗氧化剂。一方面，维生素E可通过与硒在抗氧化作用的互补关系，节省硒的消耗；另一方面，细胞器中的维生素E可保护蛋白质中的硒，使其不受氧化损害，维持了硒在组织中的量[36]。
本次Meta分析纳入文献除1篇英文外，其他均为中文，且近几年无符合标准的文献纳入。其原因可能是：第一，文献的发表分布与大骨节病的地方病分布特点有关，中国是大骨节病的高发国家，而西方发达国家无大骨节病。第二，由于解放后国家对大骨节病的重视，对病区实行补硒、换粮等综合防治措施，极大地降低了儿童大骨节病的发病率。据报道，采用综合防治措施以来，陕西省麟游县儿童大骨节病X线检出率从1990年的44.8%降低到2010年的0.3% [37]。因此可以解释近几年为何没有补硒治疗大骨节病的RCT发表。
本次Meta分析纳入研究质量评价结果提示质量不高，存在一定的偏倚风险。所有文献均未描述具体的随机方法，仅在文中提及“随机”分为试验组和对照组；所有文献均未进行分配方案的隐藏，选择性偏倚可能性高。另外，使用盲法、报道失访率的研究很少。本研究的其他局限：①纳入研究由于从1974年到2005年，时间跨度大，诊断标准不完全统一。②纳入研究均为评价硒治疗儿童大骨节病的效果，而硒对成人大骨节病的效果无研究报告，因此无法明确其对成人的效果。③纳入研究异质性普遍偏高，可能与未隐藏随机方案、样本量小、药物制备工艺（如亚硒酸钠片）的差异等因素有关。以上局限源自于原始研究的质量，在二次研究无法避免。
综上，本研究结果提示亚硒酸钠+VE、硒盐、亚硒酸钠，以及亚硒酸钠+VC可以明显促进儿童大骨节患者干骺端病变的修复。
