引用本文： 蔡盈盈, 汪汉, 邓珏琳, 田鹏, 岳冀蓉, 张磊. 系统性硬化症患者左心舒张功能变化的系统评价. 中国循证医学杂志, 2017, 17(10): 1188-1197. doi: 10.7507/1672-2531.201611035 复制
系统性硬化症（systemic sclerosis，SSc）是一类病因不明的自身免疫性疾病，累及包括心脏在内的多个脏器[1]。在 SSc 合并心脏受累的患者中，病理结构表现为心肌纤维化、心脏自主神经功能紊乱、小冠脉血管或心脏外周小血管受累，晚期患者表现为心包积液、房性或室性心律失常、传导系统受损、心瓣膜受损（较少见）、心肌缺血、心肌肥厚和心衰[2]。近年来，许多研究提示 SSc 患者一旦出现心衰症状，病情进展加速后较难控制，死亡率较高[3-5]，所以对 SSc 患者的心衰进行及时诊断并积极控制尤为重要。
在心脏病变早期，临床症状常首先出现左心舒张功能不全（left ventricular diastolic dysfunction，LVDD）。近来，已有许多关于 SSc 患者合并 LVDD 的研究进行了报道[6-10]。一些流行病学研究发现 LVDD 常出现在 SSc 患者疾病的早期阶段[11, 12]。LVDD 主要表现为左心室的扩展性下降、舒张功能受损、舒张期充盈异常，往往通过影像学，如经胸廓的心脏彩超（via trans-thoracic echocardiography，TTE）来诊断。TTE 包括 M 型超声心动图、二维超声心动图、多普勒超声心动图和组织多普勒心脏超声（tissue doppler imaging，TDI）[13, 14]。但目前临床对 SSc 患者 LVDD 的发生率是否增加仍无定论。本文采用 Meta 分析的方法，评价 SSc 与 LVDD 的关系，以期为临床应用提供依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型 研究 SSc 与 LVDD 相关性的临床对照研究，不论回顾性或前瞻性研究，包括：病例-对照研究、队列研究和随机对照试验。
1.1.2 研究对象 符合美国风湿学会（American college of rheumatology，ACR）1980 年诊断标准的患者。
1.1.3 暴露因素 病例组为 SSc 患者；对照组为未患 SSc 的人群。
1.1.4 结局指标 ① M 型超声心动图和二维超声心动图检测指标：左心房直径（left atrial，LA）、左心室质量指数（left ventricular mass index，LVMI）、左室后壁舒张末厚度（posterior wall，PW）、室间隔舒张末厚度（interventricular septal，IVS）、左心室舒张末直径、肺动脉压（pulmonary artery pressure，PAP）、左心射血分数（ejection faction，EF）；② 多普勒超声心动图检测指标：经二尖瓣早期快速充盈的充盈峰（trans-mitral early filling peak velocity，E）值、经二尖瓣舒张晚期充盈的充盈峰（trans-mitral late filling peak velocity，A）值、E/A 比值、二尖瓣减速时间（deceleration Time，DT）、左心室等容舒张时间（isovolumetric relaxation time，IVRT）；③ TDI 检测指标：经二尖瓣早期快速充盈的充盈峰（trans-mitral early filling peak velocity，E’）值、经二尖瓣舒张晚期充盈的充盈峰（trans-mitral late filling peak velocity，A’）值、E/E’比值、E’/A’比值、左心室等容舒张时间（isovolumetric relaxation time，IVRT’）。
1.1.5 排除标准 ① 非中、英文文献；② 重复发表的文献；③ 不能获取全文的文献；④ 两组设计不合理或无相关指标的文献。
1.2 文献检索策略
本研究遵循观察性研究系统评价指南的标准[15]。计算机检索 The Cochrane Library、PubMed、EMbase、CBM、CNKI 和 WanFang Data 数据库，搜集比较系统性硬化症患者与对照组心脏超声指标的研究。考虑心脏彩超结果的可靠性，检索时限均为 1990 年 1 月至 2016 年 6 月。文献语种限定为中文和英文。中文检索词包括：系统性硬化、硬皮病、左心功能不全、心衰、肺动脉高压、心脏超声等；英文检索词包括：systemic sclerosis、scleroderma、cardiac function、heart failure、heart function、diastolic function、diastolic dysfunction 等。另外，追溯纳入文献的参考文献和查找灰色文献。以 PubMed 为例，具体检索策略见框 1。
1.3 文献筛选与资料提取
由 2 名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧，则通过协调解决，必要时由第三方裁决。资料提取内容包括：① 纳入研究的基本信息，包括研究题目、第一作者、发表杂志和时间等；② 研究对象的基线特征，包括各组的例数、患者的年龄、患病时间等；③ 偏倚风险评价的关键要素；④ 所关注的结局指标和结果测量数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
随机对照试验采用 Cochrane 5.0 版手册推荐的针对 RCT 的偏倚风险评估工具评价纳入研究的偏倚风险。队列研究或病例对照研究采用 Newcastle-Ottawa 量表进行评分[16]。
1.5 统计分析
采用 RevMan 5.3 软件进行 Meta 分析。疗效效应量采用区间估计和假设检验，二分类变量例如：性别、年龄、患病率等采用比值比（OR）表示；连续性变量例如：E 值、A 值等心脏彩超的指标结果采用均数差（MD）表示，当连续性变量的单位不同时，采用标准化均数差（SMD）表示。区间估计均采用 95% 可信区间（CI），假设检验采用 u 检验，用 Z 值和 P 值表示，当 P≤0.05 时表示两组差异有统计学意义。
采用 χ2 检验分析纳入研究的异质性，当 P<0.1 时，说明研究间存在异质性。同时结合I2 判断异质性大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行 Meta 分析；如存在异质性，则进一步分析其异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行 Meta 分析。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法处理，或只行描述性分析。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检共获得相关文献 257 篇，经过逐层筛选，最后纳入 22 个研究[17-20, 22-24, 26-36, 38-40, 54]，均为病例-对照研究，共纳入 1 872 例入选者，其中 1 146 例为 SSc 患者。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果 *所检索的数据库及检出文献数具体如下：PubMed（n=120）、EMbase（n=113）、The Cochrane Library（n=0）、CNKI（n=11）、WanFang Data（n=13）、CBM（n=0）
2.2 纳入研究的基本特征
见表 1。
表1
纳入研究的基本特征
2.3 纳入研究的偏倚风险评价结果
见表 2。
表2
纳入研究的偏倚风险评价结果
2.4 Meta 分析结果
2.4.1 LA 值 共纳入 7 个研究[17, 20, 22, 23, 33, 40, 54]。随机效应模型 Meta 分析结果显示，SSc 患者 LA 值高于对照组，其差异有统计学意义[MD=1.43，95%CI（0.11，2.76），P=0.03]（图 2）。
图2
系统性硬化症病例组与对照组 LA 值比较的 Meta 分析
2.4.2 PAP 值 共纳入 8 个研究[18, 19, 23, 27, 28, 33, 38, 54]。随机效应模型 Meta 分析结果显示，SSc 患者 PAP 值高于对照组，其差异有统计学意义[MD=11.35，95%CI（6.08，16.6），P<0.001]（图 3）。
图3
系统性硬化症病例组与对照组 PAP 值比较的 Meta 分析
2.4.3 IVRT 值 共纳入 9 个研究[17, 30-32, 34-36, 38, 40]。随机效应模型 Meta 分析结果显示，SSc 患者 IVRT 值高于对照组，其差异有统计学意义[MD=10.40，95%CI（4.04，16.77），P=0.001]（图 4）。
图4
系统性硬化症病例组与对照组 IVRT 比较的 Meta 分析
2.4.4 A 值 共纳入 16 个研究[17, 19, 22, 23, 26, 29, 30-36, 38-40]。随机效应模型 Meta 分析结果显示，SSc 患者 A 值高于对照组，其差异有统计学意义[MD=0.11，95%CI（0.07，0.15），P<0.000 01]，见表 3。
2.4.5 DT 值 共纳入 12 个研究[17, 22, 23, 26, 30, 32-36, 38, 40]。随机效应模型 Meta 分析结果显示，SSc 患者 DT 值高于对照组，其差异有统计学意义[MD=8.04，95%CI（2.66，13.42），P=0.003]，见表 3。
2.4.6 E/E’ 值 共纳入 6 个研究[19, 22, 23, 27, 32, 33]。随机效应模型 Meta 分析结果显示，SSc 患者 E/E’ 值高于对照组，其差异有统计学意义[MD=2.08，95%CI（0.19，3.96），P=0.03]，见表 3。
2.4.7 IVRT’ 值 共纳入 4 个研究[23, 32, 33, 39]。随机效应模型 Meta 分析结果显示，SSc 患者 IVRT’ 值高于对照组，其差异有统计学意义[MD=7.32，95%CI（2.88，11.76），P=0.001]，见表 3。
2.4.8 LVMI 值 共纳入 4 个研究[26, 29, 32, 38]。随机效应模型 Meta 分析结果显示，SSc 患者 LVMI 值高于对照组，其差异有统计学意义[MD=3.80，95%CI（1.08，6.52），P=0.006]，见表 3。
2.4.9 E 值 共纳入 16 个研究[17, 19, 22, 23, 26, 29, 30-36, 38-40]。随机效应模型 Meta 分析结果显示，SSc 患者 E 值低于对照组，其差异有统计学意义[MD=–0.03，95%CI（–0.05，–0.01），P=0.000 3]，见表 3。
2.4.10 E/A 值 共纳入 18 个研究[17-20, 22, 23, 26, 28-36, 39, 40]。随机效应模型 Meta 分析结果显示，SSc 患者 E/A 值低于对照组，其差异有统计学意义[MD=–0.24，95%CI（–0.32，–0.15），P<0.000 01]（图 5）。
图5
系统性硬化症病例组与对照组 E/A 值比较的 Meta 分析
2.4.11 其他指标 SSc 患者和对照组相比，在 LVEF、IVSD、IVS、PW、A’和 E’/A’比值方面，差异均无统计学意义。在所有纳入的研究中，除了 6 个研究[26, 30, 31, 35, 39, 40]，其余研究均是按照年龄和性别配对进行研究。仅纳入配对研究的 Meta 分析结果显示，所有指标的结果均与原 Meta 分析结果相一致，说明本 Meta 分析结果稳定性较好（表 3）。
2.5 发表偏倚
对两组 E/A 值这一结局指标进行发表偏倚分析见图 6，结果显示无发表偏倚。
图6
两组 E/A 值比较的漏斗图
3 讨论
本研究检索了国内外关于 SSc 患者心脏功能的研究。Meta 分析结果显示 SSc 患者较易出现 LVDD，与非 SSc 患者比较，体现在 IVRT、IVRT’、A、E/E’较高和 E、E’、E/A 较低。本研究同时提示 SSc 患者的 DT、LA、LVMI 和 PAP 升高。目前，SSc 患者与 LVDD 之间的具体发病机制仍不明确。可能与如下三种机制有关系：① 炎症：炎症是动脉粥样硬化的重要组成部分。有研究提示 SSc 患者的炎症因子，如肿瘤坏死因子、白介素-6 和 C 反应蛋白均比正常人群高[40]。慢性炎症可能会加速 SSc 患者心血管疾病的病情进展，是 SSc 患者较易出现 LVDD 的可能潜在原因。② 心脏微循环功能紊乱：有组织学研究表明心肌坏死带和散在片状的纤维化与心外膜冠状动脉狭窄没有关系[41]。同时，一些试验对心肌灌注进行了评估，提供出可逆性缺血的证据[42-44]。所以，在 SSc 疾病早期，心脏微循环功能紊乱可能是心脏病变的重要发病原因，同样可能对 LVDD 的发生起到重要作用。③ 心肌纤维化：心肌纤维化是 SSc 患者中心肌受累的特征性改变。心肌纤维化一般会影响双侧心室，导致心室重量增加，室壁活动度下降，影响舒张期心室壁的舒张能力[3, 45]。
本系统评价结果也包含了一些不常用于提示左心室舒张功能的心脏彩超指标（如：LA、LVMI 和 PAP）。本研究提示和对照组相比，SSc 患者 LA 值更高。一些研究显示 LA 值和房颤有相关性[46]。但目前尚无研究表明 SSc 患者的心房纤颤发病率是否更高。同时，SSc 患者的左心室质量指数较高，这可能与炎症反应导致肌肉变硬有关[47]。有研究表明 SSc 患者左心室质量指数与 TDI 测量的 E'值呈负相关，并较对照组增高，说明 SSc 患者左心功能有减退[48]。关于 SSc 患者的 LVMI 情况需要更多使用核磁共振成像的研究来确认。另外，本研究显示 SSc 患者的 PAP 值较高。肺动脉高压是 SSc 患者的主要致死原因[49, 50]，且同时容易合并心脏的损伤。目前研究发现，SSc 患者很容易同时出现心脏病变和肺动脉高压两种并发症[51, 52]。尽管心外膜冠状动脉形态正常，但同时出现心脏病变和肺动脉高压的患者常伴随左心充盈受损。目前没有研究证实伴有肺动脉高压的 SSc 患者较不伴有肺动脉高压的 SSc 患者有较高的 LVDD 发生率，需要更多的研究进一步确定肺动脉高压是否为 LVDD 的又一发病原因。
在本研究中，女性患者占总人数的 86%。有流行病学研究显示，SSc 患者中女性人数是男性的 3 倍[53]。但是在普通人群中，男性心力衰竭的发生率较女性更高，这可能与女性雌性激素分泌较多有一定关系[54]，所以在本研究中，虽然女性占大多数，但性别的差异对结果并无影响。
本系统评价纳入的 22 个研究的地点有 20 个在欧洲，只有 2 个来自亚洲，纳入病例种族不详，平均年龄 53.4 岁，因此在欧洲中年患者中有较好的代表性。纳入研究的平均患病时间是 8.97 年，大部分是 5 年以上，提示患病时间较长的人群较易出现 LVDD。
本系统评价仍有一些不足之处：① 病例-对照研究可能存在选择性偏倚；② 因仅纳入中、英文文献，可能存在偏倚；③ 纳入的大部分研究样本量小、质量偏低，研究之间的临床异质性和统计学异质性较大；④ SSc 分为限制性 SSc 和弥漫性 SSc，本研究是针对所有 SSc 患者进行评估，结果有一定偏倚；⑤ 在临床实践中，LVDD 的诊断是基于多个心脏彩超的指标综合评估的，但本研究纳入的原始研究均通过某几个左心舒张功能的指标异常来诊断 LVDD，可能影响结果的准确性。
综上所述，系统性硬化症患者更易出现左心功能不全。受纳入研究数量和质量的限制，上述结论尚待更多高质量研究予以验证。
系统性硬化症（systemic sclerosis，SSc）是一类病因不明的自身免疫性疾病，累及包括心脏在内的多个脏器[1]。在 SSc 合并心脏受累的患者中，病理结构表现为心肌纤维化、心脏自主神经功能紊乱、小冠脉血管或心脏外周小血管受累，晚期患者表现为心包积液、房性或室性心律失常、传导系统受损、心瓣膜受损（较少见）、心肌缺血、心肌肥厚和心衰[2]。近年来，许多研究提示 SSc 患者一旦出现心衰症状，病情进展加速后较难控制，死亡率较高[3-5]，所以对 SSc 患者的心衰进行及时诊断并积极控制尤为重要。
在心脏病变早期，临床症状常首先出现左心舒张功能不全（left ventricular diastolic dysfunction，LVDD）。近来，已有许多关于 SSc 患者合并 LVDD 的研究进行了报道[6-10]。一些流行病学研究发现 LVDD 常出现在 SSc 患者疾病的早期阶段[11, 12]。LVDD 主要表现为左心室的扩展性下降、舒张功能受损、舒张期充盈异常，往往通过影像学，如经胸廓的心脏彩超（via trans-thoracic echocardiography，TTE）来诊断。TTE 包括 M 型超声心动图、二维超声心动图、多普勒超声心动图和组织多普勒心脏超声（tissue doppler imaging，TDI）[13, 14]。但目前临床对 SSc 患者 LVDD 的发生率是否增加仍无定论。本文采用 Meta 分析的方法，评价 SSc 与 LVDD 的关系，以期为临床应用提供依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型 研究 SSc 与 LVDD 相关性的临床对照研究，不论回顾性或前瞻性研究，包括：病例-对照研究、队列研究和随机对照试验。
1.1.2 研究对象 符合美国风湿学会（American college of rheumatology，ACR）1980 年诊断标准的患者。
1.1.3 暴露因素 病例组为 SSc 患者；对照组为未患 SSc 的人群。
1.1.4 结局指标 ① M 型超声心动图和二维超声心动图检测指标：左心房直径（left atrial，LA）、左心室质量指数（left ventricular mass index，LVMI）、左室后壁舒张末厚度（posterior wall，PW）、室间隔舒张末厚度（interventricular septal，IVS）、左心室舒张末直径、肺动脉压（pulmonary artery pressure，PAP）、左心射血分数（ejection faction，EF）；② 多普勒超声心动图检测指标：经二尖瓣早期快速充盈的充盈峰（trans-mitral early filling peak velocity，E）值、经二尖瓣舒张晚期充盈的充盈峰（trans-mitral late filling peak velocity，A）值、E/A 比值、二尖瓣减速时间（deceleration Time，DT）、左心室等容舒张时间（isovolumetric relaxation time，IVRT）；③ TDI 检测指标：经二尖瓣早期快速充盈的充盈峰（trans-mitral early filling peak velocity，E’）值、经二尖瓣舒张晚期充盈的充盈峰（trans-mitral late filling peak velocity，A’）值、E/E’比值、E’/A’比值、左心室等容舒张时间（isovolumetric relaxation time，IVRT’）。
1.1.5 排除标准 ① 非中、英文文献；② 重复发表的文献；③ 不能获取全文的文献；④ 两组设计不合理或无相关指标的文献。
1.2 文献检索策略
本研究遵循观察性研究系统评价指南的标准[15]。计算机检索 The Cochrane Library、PubMed、EMbase、CBM、CNKI 和 WanFang Data 数据库，搜集比较系统性硬化症患者与对照组心脏超声指标的研究。考虑心脏彩超结果的可靠性，检索时限均为 1990 年 1 月至 2016 年 6 月。文献语种限定为中文和英文。中文检索词包括：系统性硬化、硬皮病、左心功能不全、心衰、肺动脉高压、心脏超声等；英文检索词包括：systemic sclerosis、scleroderma、cardiac function、heart failure、heart function、diastolic function、diastolic dysfunction 等。另外，追溯纳入文献的参考文献和查找灰色文献。以 PubMed 为例，具体检索策略见框 1。
1.3 文献筛选与资料提取
由 2 名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧，则通过协调解决，必要时由第三方裁决。资料提取内容包括：① 纳入研究的基本信息，包括研究题目、第一作者、发表杂志和时间等；② 研究对象的基线特征，包括各组的例数、患者的年龄、患病时间等；③ 偏倚风险评价的关键要素；④ 所关注的结局指标和结果测量数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
随机对照试验采用 Cochrane 5.0 版手册推荐的针对 RCT 的偏倚风险评估工具评价纳入研究的偏倚风险。队列研究或病例对照研究采用 Newcastle-Ottawa 量表进行评分[16]。
1.5 统计分析
采用 RevMan 5.3 软件进行 Meta 分析。疗效效应量采用区间估计和假设检验，二分类变量例如：性别、年龄、患病率等采用比值比（OR）表示；连续性变量例如：E 值、A 值等心脏彩超的指标结果采用均数差（MD）表示，当连续性变量的单位不同时，采用标准化均数差（SMD）表示。区间估计均采用 95% 可信区间（CI），假设检验采用 u 检验，用 Z 值和 P 值表示，当 P≤0.05 时表示两组差异有统计学意义。
采用 χ2 检验分析纳入研究的异质性，当 P<0.1 时，说明研究间存在异质性。同时结合I2 判断异质性大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行 Meta 分析；如存在异质性，则进一步分析其异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行 Meta 分析。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法处理，或只行描述性分析。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检共获得相关文献 257 篇，经过逐层筛选，最后纳入 22 个研究[17-20, 22-24, 26-36, 38-40, 54]，均为病例-对照研究，共纳入 1 872 例入选者，其中 1 146 例为 SSc 患者。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果 *所检索的数据库及检出文献数具体如下：PubMed（n=120）、EMbase（n=113）、The Cochrane Library（n=0）、CNKI（n=11）、WanFang Data（n=13）、CBM（n=0）
2.2 纳入研究的基本特征
见表 1。
表1
纳入研究的基本特征
2.3 纳入研究的偏倚风险评价结果
见表 2。
表2
纳入研究的偏倚风险评价结果
2.4 Meta 分析结果
2.4.1 LA 值 共纳入 7 个研究[17, 20, 22, 23, 33, 40, 54]。随机效应模型 Meta 分析结果显示，SSc 患者 LA 值高于对照组，其差异有统计学意义[MD=1.43，95%CI（0.11，2.76），P=0.03]（图 2）。
图2
系统性硬化症病例组与对照组 LA 值比较的 Meta 分析
2.4.2 PAP 值 共纳入 8 个研究[18, 19, 23, 27, 28, 33, 38, 54]。随机效应模型 Meta 分析结果显示，SSc 患者 PAP 值高于对照组，其差异有统计学意义[MD=11.35，95%CI（6.08，16.6），P<0.001]（图 3）。
图3
系统性硬化症病例组与对照组 PAP 值比较的 Meta 分析
2.4.3 IVRT 值 共纳入 9 个研究[17, 30-32, 34-36, 38, 40]。随机效应模型 Meta 分析结果显示，SSc 患者 IVRT 值高于对照组，其差异有统计学意义[MD=10.40，95%CI（4.04，16.77），P=0.001]（图 4）。
图4
系统性硬化症病例组与对照组 IVRT 比较的 Meta 分析
2.4.4 A 值 共纳入 16 个研究[17, 19, 22, 23, 26, 29, 30-36, 38-40]。随机效应模型 Meta 分析结果显示，SSc 患者 A 值高于对照组，其差异有统计学意义[MD=0.11，95%CI（0.07，0.15），P<0.000 01]，见表 3。
2.4.5 DT 值 共纳入 12 个研究[17, 22, 23, 26, 30, 32-36, 38, 40]。随机效应模型 Meta 分析结果显示，SSc 患者 DT 值高于对照组，其差异有统计学意义[MD=8.04，95%CI（2.66，13.42），P=0.003]，见表 3。
2.4.6 E/E’ 值 共纳入 6 个研究[19, 22, 23, 27, 32, 33]。随机效应模型 Meta 分析结果显示，SSc 患者 E/E’ 值高于对照组，其差异有统计学意义[MD=2.08，95%CI（0.19，3.96），P=0.03]，见表 3。
2.4.7 IVRT’ 值 共纳入 4 个研究[23, 32, 33, 39]。随机效应模型 Meta 分析结果显示，SSc 患者 IVRT’ 值高于对照组，其差异有统计学意义[MD=7.32，95%CI（2.88，11.76），P=0.001]，见表 3。
2.4.8 LVMI 值 共纳入 4 个研究[26, 29, 32, 38]。随机效应模型 Meta 分析结果显示，SSc 患者 LVMI 值高于对照组，其差异有统计学意义[MD=3.80，95%CI（1.08，6.52），P=0.006]，见表 3。
2.4.9 E 值 共纳入 16 个研究[17, 19, 22, 23, 26, 29, 30-36, 38-40]。随机效应模型 Meta 分析结果显示，SSc 患者 E 值低于对照组，其差异有统计学意义[MD=–0.03，95%CI（–0.05，–0.01），P=0.000 3]，见表 3。
2.4.10 E/A 值 共纳入 18 个研究[17-20, 22, 23, 26, 28-36, 39, 40]。随机效应模型 Meta 分析结果显示，SSc 患者 E/A 值低于对照组，其差异有统计学意义[MD=–0.24，95%CI（–0.32，–0.15），P<0.000 01]（图 5）。
图5
系统性硬化症病例组与对照组 E/A 值比较的 Meta 分析
2.4.11 其他指标 SSc 患者和对照组相比，在 LVEF、IVSD、IVS、PW、A’和 E’/A’比值方面，差异均无统计学意义。在所有纳入的研究中，除了 6 个研究[26, 30, 31, 35, 39, 40]，其余研究均是按照年龄和性别配对进行研究。仅纳入配对研究的 Meta 分析结果显示，所有指标的结果均与原 Meta 分析结果相一致，说明本 Meta 分析结果稳定性较好（表 3）。
2.5 发表偏倚
对两组 E/A 值这一结局指标进行发表偏倚分析见图 6，结果显示无发表偏倚。
图6
两组 E/A 值比较的漏斗图
3 讨论
本研究检索了国内外关于 SSc 患者心脏功能的研究。Meta 分析结果显示 SSc 患者较易出现 LVDD，与非 SSc 患者比较，体现在 IVRT、IVRT’、A、E/E’较高和 E、E’、E/A 较低。本研究同时提示 SSc 患者的 DT、LA、LVMI 和 PAP 升高。目前，SSc 患者与 LVDD 之间的具体发病机制仍不明确。可能与如下三种机制有关系：① 炎症：炎症是动脉粥样硬化的重要组成部分。有研究提示 SSc 患者的炎症因子，如肿瘤坏死因子、白介素-6 和 C 反应蛋白均比正常人群高[40]。慢性炎症可能会加速 SSc 患者心血管疾病的病情进展，是 SSc 患者较易出现 LVDD 的可能潜在原因。② 心脏微循环功能紊乱：有组织学研究表明心肌坏死带和散在片状的纤维化与心外膜冠状动脉狭窄没有关系[41]。同时，一些试验对心肌灌注进行了评估，提供出可逆性缺血的证据[42-44]。所以，在 SSc 疾病早期，心脏微循环功能紊乱可能是心脏病变的重要发病原因，同样可能对 LVDD 的发生起到重要作用。③ 心肌纤维化：心肌纤维化是 SSc 患者中心肌受累的特征性改变。心肌纤维化一般会影响双侧心室，导致心室重量增加，室壁活动度下降，影响舒张期心室壁的舒张能力[3, 45]。
本系统评价结果也包含了一些不常用于提示左心室舒张功能的心脏彩超指标（如：LA、LVMI 和 PAP）。本研究提示和对照组相比，SSc 患者 LA 值更高。一些研究显示 LA 值和房颤有相关性[46]。但目前尚无研究表明 SSc 患者的心房纤颤发病率是否更高。同时，SSc 患者的左心室质量指数较高，这可能与炎症反应导致肌肉变硬有关[47]。有研究表明 SSc 患者左心室质量指数与 TDI 测量的 E'值呈负相关，并较对照组增高，说明 SSc 患者左心功能有减退[48]。关于 SSc 患者的 LVMI 情况需要更多使用核磁共振成像的研究来确认。另外，本研究显示 SSc 患者的 PAP 值较高。肺动脉高压是 SSc 患者的主要致死原因[49, 50]，且同时容易合并心脏的损伤。目前研究发现，SSc 患者很容易同时出现心脏病变和肺动脉高压两种并发症[51, 52]。尽管心外膜冠状动脉形态正常，但同时出现心脏病变和肺动脉高压的患者常伴随左心充盈受损。目前没有研究证实伴有肺动脉高压的 SSc 患者较不伴有肺动脉高压的 SSc 患者有较高的 LVDD 发生率，需要更多的研究进一步确定肺动脉高压是否为 LVDD 的又一发病原因。
在本研究中，女性患者占总人数的 86%。有流行病学研究显示，SSc 患者中女性人数是男性的 3 倍[53]。但是在普通人群中，男性心力衰竭的发生率较女性更高，这可能与女性雌性激素分泌较多有一定关系[54]，所以在本研究中，虽然女性占大多数，但性别的差异对结果并无影响。
本系统评价纳入的 22 个研究的地点有 20 个在欧洲，只有 2 个来自亚洲，纳入病例种族不详，平均年龄 53.4 岁，因此在欧洲中年患者中有较好的代表性。纳入研究的平均患病时间是 8.97 年，大部分是 5 年以上，提示患病时间较长的人群较易出现 LVDD。
本系统评价仍有一些不足之处：① 病例-对照研究可能存在选择性偏倚；② 因仅纳入中、英文文献，可能存在偏倚；③ 纳入的大部分研究样本量小、质量偏低，研究之间的临床异质性和统计学异质性较大；④ SSc 分为限制性 SSc 和弥漫性 SSc，本研究是针对所有 SSc 患者进行评估，结果有一定偏倚；⑤ 在临床实践中，LVDD 的诊断是基于多个心脏彩超的指标综合评估的，但本研究纳入的原始研究均通过某几个左心舒张功能的指标异常来诊断 LVDD，可能影响结果的准确性。
综上所述，系统性硬化症患者更易出现左心功能不全。受纳入研究数量和质量的限制，上述结论尚待更多高质量研究予以验证。
