引用本文： 翁汭, 高天琦, 李繁林, 钟成. 利福喷丁与利福平治疗肺结核安全性比较的Meta 分析. 中国循证医学杂志, 2017, 17(11): 1291-1297. doi: 10.7507/1672-2531.201611096 复制
结核病是一种常见的慢性传染性疾病，可影响多个脏器，以肺部结核感染率最高。利福平和利福喷丁是广泛应用的两种肺结核病治疗药物，是抗结核病的一线治疗药物[1]。大量的临床试验证明[2-4]，利福喷丁能够快速促进患者康复，治疗效果较利福平显著。在安全性方面，两者均存在不良反应，虽已有研究提示利福喷丁的安全性可能比利福平高，但目前尚无定论。因此，本研究采用 Meta 分析方法对利福喷丁与利福平治疗肺结核的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）中的不良反应进行评价，以期为临床提供更可靠的依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
RCT，无论是否采用盲法。
1.1.2 研究对象
初治或复治的肺结核患者。排除孕妇、哺乳期妇女，严重肝、肾、心、眼等疾病，其他肺外结核；排除结核病合并尘肺、糖尿病、精神病及癫痫病患者等。
1.1.3 干预措施
利福喷丁组采用利福喷丁（L）、异烟肼（H）、吡嗪酰胺（Z）、乙胺丁醇（E）抗结核药物联合治疗，简称 LHZE；利福平组采用利福平（R）、异烟肼（H）、吡嗪酰胺（Z）、乙胺丁醇（E）抗结核药物联合治疗，简称 RHZE。
1.1.4 结局指标
① 皮疹发生率；② 白细胞下降发生率；③ 肝功能损害发生率；④ 胃肠道反应发生率。
1.1.5 排除标准
① 非中、英文文献；② 重复报道或数据无法提取的文献；③ 抗结核治疗采取了其他干预措施的文献；④ 摘要、会议论文、综述等。
1.2 文献检索策略
计算机检索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CBM、VIP、WanFang Data 和 CNKI 数据库，搜集利福喷丁与利福平比较治疗肺结核的不良反应的 RCT，文献检索时限截至 2017 年 9 月。中文检索词包括：利福喷丁、利福平、肺结核、不良反应、随机对照试验等；英文检索词包括：rifapentine、rifampicin、pulmonary tuberculosis、adverse effect、adverse reaction 等。根据不同数据库特点采用相应检索式进行检索。以 PubMed 为例，具体检索策略见框 1。
1.3 文献筛选与资料提取
由 2 名研究者根据制定好的纳入与排除标准，独立筛选文献、提取数据并交叉核对，如遇分歧，由第三方决定。采用 NoteExpress 文献管理软件和 Excel 办公软件管理和提取研究资料。若纳入文献的数据不全，则与该文作者联系获取。数据提取内容包括：① 基本信息：第一作者、发表时间、患者例数；② 干预措施：剂量、疗程、用法；③ 结局指标：皮疹发生率、白细胞下降发生率、肝功能损害发生率、胃肠道反应发生率等不良反应的类型和例数；④ 偏倚风险评价的关键要素。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由 2 名研究者根据 Cochrane 系统评价员手册 5.1.0 版本针对 RCT 的偏倚风险评估工具对纳入研究的偏倚风险进行评价。
1.5 统计分析
采用 RevMan 5.3 软件进行 Meta 分析。计数资料使用相对危险度（RR）为效应分析统计量，区间估计采用 95% 可信区间（CI）。纳入研究结果间的异质性采用 χ2 检验进行分析（检验水准为 α=0.1），同时结合 I2 定量判断异质性大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行 Meta 分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行 Meta 分析。Meta 分析的检验水准设为 α=0.05。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检出相关文献 4 115 篇，经逐层筛选后，最终纳入 26 个 RCT[1, 5-29]，共 3 624 例患者。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果 *所检索的数据库及检出文献数具体如下：PubMed（n=586）、EMbase（n=258）、The Cochrane Library（n=17）、CBM（n=611）、CNKI（n=1 230）、VIP（n=890）、WanFang Data（n=523）
2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果
纳入研究的基本特征见表 1。纳入研究的偏倚风险评价结果见表 2。
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的偏倚风险评价结果
2.3 Meta 分析结果
2.3.1 肝功能异常发生率
25 个 RCT 报告了肝功能异常发生率[1, 5-20, 22-29]，包括 3 502 例患者。固定效应模型 Meta 分析结果显示，利福喷丁组比利福平组肝功能异常不良反应发生率更低[RR=0.39，95%CI（0.32，0.47），P<0.000 01]（图 2）。
图2
利福喷丁与利福平治疗肺结核患者肝功能损害发生率比较的 Meta 分析
2.3.2 皮疹发生率
16 个 RCT 报告了皮疹发生率[5, 8, 10, 12-16, 18, 22, 23, 25-29]，包括 2 649 例患者。固定效应模型 Meta 分析结果显示，利福喷丁组比利福平组皮疹的发生率更低[RR=0.24，95%CI（0.16，0.37），P<0.000 01]（图 3）。
图3
利福喷丁与利福平治疗肺结核患者皮疹发生率比较的 Meta 分析
2.3.3 白细胞下降发生率
16 个 RCT 报告了白细胞下降发生率[5, 8, 10, 12-16, 18, 21-23, 26-29]，包括 2 575 例患者。固定效应模型 Meta 分析结果显示，利福喷丁组比利福平组白细胞下降的发生率更低[RR=0.41，95%CI（0.31，0.54），P<0.000 01]（图 4）。
图4
利福喷丁与利福平治疗肺结核患者白细胞下降发生率比较的 Meta 分析
2.3.4 胃肠道反应发生率
17 个 RCT 报告了胃肠道反应发生率[5, 8, 10, 12-16, 18, 19, 21-23, 24, 25, 27, 29]，包括 2 587 例患者。固定效应模型 Meta 分析结果显示，利福喷丁组比利福平组胃肠道不良反应发生率更低[OR=0.46，95%CI（0.37，0.57），P<0.000 01]（图 5）。
图5
利福喷丁与利福平治疗肺结核患者胃肠道反应发生率比较的 Meta 分析
3 讨论
肺结核是临床上的常见病。利福喷丁与利福平均是临床上治疗肺结核的常用药物，其有效性及安全性存在一定差异。利福喷丁是利福平的环戊基衍生物，半衰期为 11 h，是利福平的 4～5 倍，对结核分枝杆菌，尤其对生长期结核杆菌杀菌作用强，能聚集于巨噬细胞及结核菌体内，在细胞内浓度可达细胞外的 5 倍[30]，从而有效发挥利福霉素母核基团的杀菌作用。多项临床研究表明[2-4]，利福喷丁能够更快地促进患者的康复，治疗效果较利福平显著，并且也提及利福喷丁能够减轻患者的不良反应，但结论尚未得到共识。本文采用 Meta 分析的方法，对已发表的文献进行分析，结果表明：与利福平组相比，利福喷丁组肝功能异常、皮疹、白细胞下降和胃肠道反应等不良反应均较低，两组差异有统计学意义。这表明利福喷丁治疗肺结核能够有效减轻患者不良反应，对保证患者的治疗效果，降低毒副作用对患者的损害，提高患者健康水平有重要意义。
本 Meta 分析局限性：① 本研究为安全性评价，但仅纳入了 RCT，且部分中文 RCT 的质量较低，可能影响结果的准确性和稳定性，需长期、大样本的不良反应报告和监测结果证实本研究结果的真实性；② 只检索了已公开发表文献，未对灰色文献进行检索，可能存在遗漏；③ 受纳入研究的数据限制，未能对不同年龄段的患者进行分层分析。
当前证据表明，与利福平相比，利福喷丁治疗肺结核能有效减轻患者的不良反应，降低药物对患者健康的损害。受纳入研究数量和质量的限制，上述结论尚待更多高质量研究予以验证。
结核病是一种常见的慢性传染性疾病，可影响多个脏器，以肺部结核感染率最高。利福平和利福喷丁是广泛应用的两种肺结核病治疗药物，是抗结核病的一线治疗药物[1]。大量的临床试验证明[2-4]，利福喷丁能够快速促进患者康复，治疗效果较利福平显著。在安全性方面，两者均存在不良反应，虽已有研究提示利福喷丁的安全性可能比利福平高，但目前尚无定论。因此，本研究采用 Meta 分析方法对利福喷丁与利福平治疗肺结核的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）中的不良反应进行评价，以期为临床提供更可靠的依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
RCT，无论是否采用盲法。
1.1.2 研究对象
初治或复治的肺结核患者。排除孕妇、哺乳期妇女，严重肝、肾、心、眼等疾病，其他肺外结核；排除结核病合并尘肺、糖尿病、精神病及癫痫病患者等。
1.1.3 干预措施
利福喷丁组采用利福喷丁（L）、异烟肼（H）、吡嗪酰胺（Z）、乙胺丁醇（E）抗结核药物联合治疗，简称 LHZE；利福平组采用利福平（R）、异烟肼（H）、吡嗪酰胺（Z）、乙胺丁醇（E）抗结核药物联合治疗，简称 RHZE。
1.1.4 结局指标
① 皮疹发生率；② 白细胞下降发生率；③ 肝功能损害发生率；④ 胃肠道反应发生率。
1.1.5 排除标准
① 非中、英文文献；② 重复报道或数据无法提取的文献；③ 抗结核治疗采取了其他干预措施的文献；④ 摘要、会议论文、综述等。
1.2 文献检索策略
计算机检索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CBM、VIP、WanFang Data 和 CNKI 数据库，搜集利福喷丁与利福平比较治疗肺结核的不良反应的 RCT，文献检索时限截至 2017 年 9 月。中文检索词包括：利福喷丁、利福平、肺结核、不良反应、随机对照试验等；英文检索词包括：rifapentine、rifampicin、pulmonary tuberculosis、adverse effect、adverse reaction 等。根据不同数据库特点采用相应检索式进行检索。以 PubMed 为例，具体检索策略见框 1。
1.3 文献筛选与资料提取
由 2 名研究者根据制定好的纳入与排除标准，独立筛选文献、提取数据并交叉核对，如遇分歧，由第三方决定。采用 NoteExpress 文献管理软件和 Excel 办公软件管理和提取研究资料。若纳入文献的数据不全，则与该文作者联系获取。数据提取内容包括：① 基本信息：第一作者、发表时间、患者例数；② 干预措施：剂量、疗程、用法；③ 结局指标：皮疹发生率、白细胞下降发生率、肝功能损害发生率、胃肠道反应发生率等不良反应的类型和例数；④ 偏倚风险评价的关键要素。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由 2 名研究者根据 Cochrane 系统评价员手册 5.1.0 版本针对 RCT 的偏倚风险评估工具对纳入研究的偏倚风险进行评价。
1.5 统计分析
采用 RevMan 5.3 软件进行 Meta 分析。计数资料使用相对危险度（RR）为效应分析统计量，区间估计采用 95% 可信区间（CI）。纳入研究结果间的异质性采用 χ2 检验进行分析（检验水准为 α=0.1），同时结合 I2 定量判断异质性大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行 Meta 分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行 Meta 分析。Meta 分析的检验水准设为 α=0.05。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检出相关文献 4 115 篇，经逐层筛选后，最终纳入 26 个 RCT[1, 5-29]，共 3 624 例患者。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果 *所检索的数据库及检出文献数具体如下：PubMed（n=586）、EMbase（n=258）、The Cochrane Library（n=17）、CBM（n=611）、CNKI（n=1 230）、VIP（n=890）、WanFang Data（n=523）
2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果
纳入研究的基本特征见表 1。纳入研究的偏倚风险评价结果见表 2。
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的偏倚风险评价结果
2.3 Meta 分析结果
2.3.1 肝功能异常发生率
25 个 RCT 报告了肝功能异常发生率[1, 5-20, 22-29]，包括 3 502 例患者。固定效应模型 Meta 分析结果显示，利福喷丁组比利福平组肝功能异常不良反应发生率更低[RR=0.39，95%CI（0.32，0.47），P<0.000 01]（图 2）。
图2
利福喷丁与利福平治疗肺结核患者肝功能损害发生率比较的 Meta 分析
2.3.2 皮疹发生率
16 个 RCT 报告了皮疹发生率[5, 8, 10, 12-16, 18, 22, 23, 25-29]，包括 2 649 例患者。固定效应模型 Meta 分析结果显示，利福喷丁组比利福平组皮疹的发生率更低[RR=0.24，95%CI（0.16，0.37），P<0.000 01]（图 3）。
图3
利福喷丁与利福平治疗肺结核患者皮疹发生率比较的 Meta 分析
2.3.3 白细胞下降发生率
16 个 RCT 报告了白细胞下降发生率[5, 8, 10, 12-16, 18, 21-23, 26-29]，包括 2 575 例患者。固定效应模型 Meta 分析结果显示，利福喷丁组比利福平组白细胞下降的发生率更低[RR=0.41，95%CI（0.31，0.54），P<0.000 01]（图 4）。
图4
利福喷丁与利福平治疗肺结核患者白细胞下降发生率比较的 Meta 分析
2.3.4 胃肠道反应发生率
17 个 RCT 报告了胃肠道反应发生率[5, 8, 10, 12-16, 18, 19, 21-23, 24, 25, 27, 29]，包括 2 587 例患者。固定效应模型 Meta 分析结果显示，利福喷丁组比利福平组胃肠道不良反应发生率更低[OR=0.46，95%CI（0.37，0.57），P<0.000 01]（图 5）。
图5
利福喷丁与利福平治疗肺结核患者胃肠道反应发生率比较的 Meta 分析
3 讨论
肺结核是临床上的常见病。利福喷丁与利福平均是临床上治疗肺结核的常用药物，其有效性及安全性存在一定差异。利福喷丁是利福平的环戊基衍生物，半衰期为 11 h，是利福平的 4～5 倍，对结核分枝杆菌，尤其对生长期结核杆菌杀菌作用强，能聚集于巨噬细胞及结核菌体内，在细胞内浓度可达细胞外的 5 倍[30]，从而有效发挥利福霉素母核基团的杀菌作用。多项临床研究表明[2-4]，利福喷丁能够更快地促进患者的康复，治疗效果较利福平显著，并且也提及利福喷丁能够减轻患者的不良反应，但结论尚未得到共识。本文采用 Meta 分析的方法，对已发表的文献进行分析，结果表明：与利福平组相比，利福喷丁组肝功能异常、皮疹、白细胞下降和胃肠道反应等不良反应均较低，两组差异有统计学意义。这表明利福喷丁治疗肺结核能够有效减轻患者不良反应，对保证患者的治疗效果，降低毒副作用对患者的损害，提高患者健康水平有重要意义。
本 Meta 分析局限性：① 本研究为安全性评价，但仅纳入了 RCT，且部分中文 RCT 的质量较低，可能影响结果的准确性和稳定性，需长期、大样本的不良反应报告和监测结果证实本研究结果的真实性；② 只检索了已公开发表文献，未对灰色文献进行检索，可能存在遗漏；③ 受纳入研究的数据限制，未能对不同年龄段的患者进行分层分析。
当前证据表明，与利福平相比，利福喷丁治疗肺结核能有效减轻患者的不良反应，降低药物对患者健康的损害。受纳入研究数量和质量的限制，上述结论尚待更多高质量研究予以验证。
