引用本文： 孙晶, 牛慧琴, 孙培伟, 姚亮, 方媛, 杨睿斐, 杨克虎, 田利民. 亚临床甲状腺功能亢进与冠心病相关性的 Meta 分析. 中国循证医学杂志, 2017, 17(12): 1442-1449. doi: 10.7507/1672-2531.201612038 复制
亚临床甲状腺功能亢进是一种特殊类型的甲亢或甲亢的状态，诊断需要依赖实验室检查结果：血清游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）和游离甲状腺素（FT4）水平均在正常值范围而血清促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）水平低于正常参考值的下限[1-3]。亚甲亢在人群中的患病率为 1%～10%[4-7]，其中女性、老年人和高碘摄入地区的发病率更普遍[8, 9]。心血管系统是甲状腺激素主要的靶器官[10]，亚甲亢导致异常的 TSH 水平对心血管系统会产生不利的影响[11]，如可增加心率[12]和左心室质量指数[13]，易发生内皮功能紊乱[14]，左室舒张功能不全[15]，引起心血管形态和功能的改变。此外，亚甲亢还会增加高血压[16]、房颤[17]和心力衰竭事件的发生风险[18]。亚甲亢早期治疗成功后，可显著改善异常心功能指标、减慢心率、降低心脏输出量[13]、改善内皮功能紊乱和减少心血管并发症发生率[19]。已有研究报道了亚甲亢与冠心病、全因及心血管死亡率存在相关性[20-22]，然而另一些研究结论不一致[5, 23, 24]。因此，本研究采用 Meta 分析方法探讨亚甲亢与冠心病、全因及心血管死亡率的相关性，为亚甲亢的治疗和预后提供依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型 队列研究。
1.1.2 研究对象 暴露组为亚甲亢的人群；非暴露组为甲状腺功能正常的人群。
1.1.3 暴露因素 血清 TSH 值。亚甲亢定义为：血清 TSH 水平低于正常参考值的下限，FT3 和 FT4 浓度在正常参考范围内。
1.1.4 结局指标 ① 冠心病发生率；② 全因死亡率；③ 心血管死亡率。
1.1.5 排除标准 ① 非中、英文文献；② 只报告了甲亢的相关报告，缺乏对亚甲亢的相关报告；③ 原始数据无法提取；④ 重复发表的文献。
1.2 文献检索策略
计算机检索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、Web of Science、CNKI、VIP、WanFang Data 和 CBM 数据库，搜集亚甲亢与冠心病、全因及心血管死亡率的相关性研究，检索时限截至 2016 年 10 月。中文检索词包括：甲状腺功能亢进、亚临床甲状腺功能亢进、亚临床甲状腺、亚临床甲状腺功能障碍、冠心病、心肌缺血、心肌梗死、幸存及死亡率；英文检索词包括：hyperthyroidism、subclinical hyperthyroidism、subclinical thyroid dysfunction、subclinical dysthyroidism、subclinical thyroid、coronary heart disease、CHD、myocardial ischemia、myocardial infarction、survival、mortality。以 PubMed 为例，具体检索策略见框 1。
1.3 文献筛选和资料提取
由 2 位评价员独立筛选文献、提取资料并交叉核对，如遇分歧，则咨询第三方协助判断，缺乏的资料尽量与作者联系予以补充。文献筛选时首先阅读文题和摘要，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读全文，以确定最终是否纳入。资料提取内容主要包括：① 纳入研究的基本信息，包括第一作者、发表时间等；② 研究对象的基线特征，包括各组的样本数、患者的年龄、TSH 水平等；③ 偏倚风险评价的关键要素；④ 所关注的结局指标和结果测量数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
采用 NOS 量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）对纳入研究的偏倚风险进行评估[25]。评价内容共 8 个条目，总分 9 分。本研究将得分≥7 分的研究定义为高质量研究。
1.5 证据质量
采用 GRADE 系统推荐分级方法对结局指标进行证据质量的评估[26]，由于本文纳入的是观察性研究，起始证据质量定为“低”，仅考虑 3 个升级因素：效应量很大、存在剂量-反应关系和能增加可信度的合理混杂，将证据质量分为 4 个等级：① 高质量，我们非常确信真实的效应值接近效应估计值；② 中等质量，对效应估计值我们有中等程度的信心（真实值有可能接近估计值，但仍存在二者大不相同的可能性）；③ 低质量，我们对效应估计值的确信程度有限（真实值可能与估计值大不相同）；④ 极低质量，我们对效应估计值几乎没有信心（真实值很可能与估计值大不相同）。在本 Meta 分析中，我们对以下的结局指标进行了证据质量的评估：① 冠心病发生率；② 全因死亡率；③ 心血管死亡率。
1.6 统计分析
采用 RevMan 5.3 和 Stata 12.0 软件进行统计分析。合并效应量选用风险比（RR）和 95%CI，效应量的合并采用倒方差法。纳入研究结果间的异质性采用 χ2 检验进行分析（检验水准设为 α=0.1），并采用 I2 判断异质性的大小。若研究间无统计学异质性，采用固定效应模型进行 Meta 分析；若研究间存在异质性，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行 Meta 分析。明显的异质性通过敏感性分析或亚组分析探讨异质性来源。发表偏倚采用 Begg 秩相关和 Egger 回归法进行检测，检验水准为 α=0.05。考虑到不同年龄对亚甲亢的影响，我们对患者平均年龄进行了分层分析（分为年龄<65 岁和年龄≥65 岁）。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检出相关文献 5 855 篇，经逐层筛选，最终纳入了 14 个队列研究[5, 16-20, 23-30]。文献筛选流程及结果详见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征
见表 1。
2.3 纳入研究的偏倚风险评价结果
结果见表 2。
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的偏倚风险评价结果
2.4 Meta 分析结果
2.4.1 冠心病发生率 共纳入 10 个研究[5, 20, 23, 24, 27, 28, 30, 31, 33, 34]。固定效应模型 Meta 分析结果显示，亚甲亢患者患冠心病的风险是甲状腺功能正常者的 1.19 倍，其差异具有统计学意义[RR=1.19，95%CI（1.01，1.40），P=0.04]。亚组分析的结果显示，在平均年龄<65 岁时，亚甲亢患者发生冠心病的风险是甲状腺功能正常者的 1.22 倍，差异具有统计学意义[RR=1.22，95%CI（1.00，1.49），P=0.05]；而平均年龄≥65 岁的亚甲亢患者与冠心病发生风险无相关性[RR=1.11，95%CI（0.84，1.47），P=0.46]（图 2）。
图2
亚甲亢与冠心病关系的 Meta 分析
2.4.2 全因死亡率 共纳入 11 个研究[5, 20-24, 27, 29, 31, 32, 34]。随机效应模型 Meta 分析结果显示，亚甲亢患者全因死亡率的风险是甲状腺功能正常者的 1.36 倍，差异具有统计学意义[RR=1.36，95%CI（1.11，1.67），P=0.003]。亚组分析的结果显示，在平均年龄<65 岁时，亚甲亢患者发生全因死亡率的风险是甲状腺功能正常者的 1.94 倍，差异具有统计学意义[RR=1.94，95%CI（1.32，2.85），P=0.00 07]；而平均年龄≥65 岁的亚甲亢患者与全因死亡率无相关性[RR=1.17，95%CI（0.98，1.40），P=0.09]（图 3）。
图3
亚甲亢与全因死亡率关系的 Meta 分析
2.4.3 亚甲亢与心血管死亡率的关系 共纳入 8 个研究[20, 21, 23, 24, 27-29, 34]。固定效应模型 Meta 分析结果显示，亚甲亢患者发生心血管死亡率风险与甲状腺功能正常者的差异无统计学意义[RR=1.25，95%CI（0.95，1.63），P=0.11]。亚组分析的结果显示，平均年龄<65 岁，亚甲亢患者发生心血管死亡率的风险是甲状腺功能正常者的 1.94 倍，差异具有统计学意义[RR=1.94，95%CI（1.06，3.55），P=0.03]；而平均年龄≥65 岁时，亚甲亢与心血管死亡率的发生风险无相关性[RR=1.13，95%CI（0.83，1.53），P=0.43]（图 4）。
图4
亚甲亢与心血管死亡率关系的 Meta 分析
2.4.4 敏感性分析 亚甲亢与全因死亡率关系的 Meta 分析中，分别剔除使用抗甲状腺素药物的文献、特殊人群（平均年龄≥80 岁）的文献、未对心血管因素进行调整的文献、样本量最小及 RR 值最大的文献，对其余的文献重新进行 Meta 分析，合并的效应量及异质性无明显的改变，见表 3。
表3
亚甲亢与全因死亡率关系的敏感性分析
2.4.5 发表偏倚 采用 Begg 秩相关和 Egger 回归法对纳入文献进行发表偏倚，结果显示均未见明显的发表偏倚，可信度较高，见表 4。
表4
发表偏倚分析结果
2.5 GRADE 系统推荐分级
按 GRADE 系统进行分级，对结局指标进行证据质量的评估，亚甲亢与冠心病、全因死亡率、心血管死亡率的证据质量均为低证据质量（表 5）。
表5
GRADE 系统分级结果
3 讨论
本 Meta 分析对亚甲亢与冠心病及死亡率的风险进行了评价，通过对 14 个前瞻性队列研究进行分析，我们发现亚甲亢可增加患冠心病和全因死亡率的风险。然而亚甲亢与心血管死亡率无统计学相关性，证据质量低。
此外，我们的研究还发现平均年龄<65 岁，亚甲亢患者发生冠心病、全因及心血管死亡率的风险增加。这说明年龄因素是心血管结局指标的一个危险因素，提示<65 岁的亚甲亢患者，应注意对心血管疾病进行一级、二级预防。年龄>80 岁的患者发生冠心病的风险相对降低，可能是由于老年人合并疾病较多，如癌症等，故其死亡率由其它疾病导致。当亚甲亢患者血清 TSH<0.1 mU/L，亚甲亢被认为对患者的影响更加不利。然而，纳入的 14 个文献中，只有 1 个文献提供了亚甲亢患者不同 TSH 水平的相关数据，使我们不能进一步进行亚组分析探讨不同 TSH 水平的影响。
亚甲亢主要是以 TSH 水平异常为基本特征，随着检测水平的不断提高，越来越多的亚甲亢患者在人群中被发现，由于亚甲亢的临床症状轻微，甚至没有，因此容易被忽视。目前亚甲亢筛查和治疗一直存在争议[37]。最新的欧洲甲状腺协会指南推荐：对年龄>65 岁、TSH<0.1 mU/L 的亚甲亢患者进行治疗，以避免严重的心血管事件及进展到甲亢的风险；而年龄>65 岁且TSH 0.1～0.39 mU/L 的患者及<65 岁且TSH<0.1 mU/L的患者，也可给予治疗[38]。
本研究的局限性：① 本研究所有数据均来自观察性研究，因此研究可能会受混杂因素的影响而存在偏倚。② 原始研究中，TSH 存在不同的截断水平，而冠心病的定义和诊断标准的不统一，纳入研究混杂因素的调整也不同，故纳入研究间存在临床异质性。③ 甲状腺功能只是在基线上进行检测，没有数据评估有多少亚甲亢患者演变为甲状腺功能亢进或甲状腺功能回归正常。④ 纳入的部分研究报告的是 HR 值和 OR 值，不便于转化，会损失较多的样本，降低检验效能。⑤ 虽然研究人群的样本量比较大，但是不同 TSH 水平的亚组分析数据较少，故亚组分析证据强度可能存在不足。
综上所述，本研究提示亚甲亢患者可能增加冠心病及全因死亡率的风险。受纳入研究质量和数量的限制，本研究结论仍需要高质量、大样本量的前瞻性研究进一步验证。
亚临床甲状腺功能亢进是一种特殊类型的甲亢或甲亢的状态，诊断需要依赖实验室检查结果：血清游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）和游离甲状腺素（FT4）水平均在正常值范围而血清促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）水平低于正常参考值的下限[1-3]。亚甲亢在人群中的患病率为 1%～10%[4-7]，其中女性、老年人和高碘摄入地区的发病率更普遍[8, 9]。心血管系统是甲状腺激素主要的靶器官[10]，亚甲亢导致异常的 TSH 水平对心血管系统会产生不利的影响[11]，如可增加心率[12]和左心室质量指数[13]，易发生内皮功能紊乱[14]，左室舒张功能不全[15]，引起心血管形态和功能的改变。此外，亚甲亢还会增加高血压[16]、房颤[17]和心力衰竭事件的发生风险[18]。亚甲亢早期治疗成功后，可显著改善异常心功能指标、减慢心率、降低心脏输出量[13]、改善内皮功能紊乱和减少心血管并发症发生率[19]。已有研究报道了亚甲亢与冠心病、全因及心血管死亡率存在相关性[20-22]，然而另一些研究结论不一致[5, 23, 24]。因此，本研究采用 Meta 分析方法探讨亚甲亢与冠心病、全因及心血管死亡率的相关性，为亚甲亢的治疗和预后提供依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型 队列研究。
1.1.2 研究对象 暴露组为亚甲亢的人群；非暴露组为甲状腺功能正常的人群。
1.1.3 暴露因素 血清 TSH 值。亚甲亢定义为：血清 TSH 水平低于正常参考值的下限，FT3 和 FT4 浓度在正常参考范围内。
1.1.4 结局指标 ① 冠心病发生率；② 全因死亡率；③ 心血管死亡率。
1.1.5 排除标准 ① 非中、英文文献；② 只报告了甲亢的相关报告，缺乏对亚甲亢的相关报告；③ 原始数据无法提取；④ 重复发表的文献。
1.2 文献检索策略
计算机检索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、Web of Science、CNKI、VIP、WanFang Data 和 CBM 数据库，搜集亚甲亢与冠心病、全因及心血管死亡率的相关性研究，检索时限截至 2016 年 10 月。中文检索词包括：甲状腺功能亢进、亚临床甲状腺功能亢进、亚临床甲状腺、亚临床甲状腺功能障碍、冠心病、心肌缺血、心肌梗死、幸存及死亡率；英文检索词包括：hyperthyroidism、subclinical hyperthyroidism、subclinical thyroid dysfunction、subclinical dysthyroidism、subclinical thyroid、coronary heart disease、CHD、myocardial ischemia、myocardial infarction、survival、mortality。以 PubMed 为例，具体检索策略见框 1。
1.3 文献筛选和资料提取
由 2 位评价员独立筛选文献、提取资料并交叉核对，如遇分歧，则咨询第三方协助判断，缺乏的资料尽量与作者联系予以补充。文献筛选时首先阅读文题和摘要，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读全文，以确定最终是否纳入。资料提取内容主要包括：① 纳入研究的基本信息，包括第一作者、发表时间等；② 研究对象的基线特征，包括各组的样本数、患者的年龄、TSH 水平等；③ 偏倚风险评价的关键要素；④ 所关注的结局指标和结果测量数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
采用 NOS 量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）对纳入研究的偏倚风险进行评估[25]。评价内容共 8 个条目，总分 9 分。本研究将得分≥7 分的研究定义为高质量研究。
1.5 证据质量
采用 GRADE 系统推荐分级方法对结局指标进行证据质量的评估[26]，由于本文纳入的是观察性研究，起始证据质量定为“低”，仅考虑 3 个升级因素：效应量很大、存在剂量-反应关系和能增加可信度的合理混杂，将证据质量分为 4 个等级：① 高质量，我们非常确信真实的效应值接近效应估计值；② 中等质量，对效应估计值我们有中等程度的信心（真实值有可能接近估计值，但仍存在二者大不相同的可能性）；③ 低质量，我们对效应估计值的确信程度有限（真实值可能与估计值大不相同）；④ 极低质量，我们对效应估计值几乎没有信心（真实值很可能与估计值大不相同）。在本 Meta 分析中，我们对以下的结局指标进行了证据质量的评估：① 冠心病发生率；② 全因死亡率；③ 心血管死亡率。
1.6 统计分析
采用 RevMan 5.3 和 Stata 12.0 软件进行统计分析。合并效应量选用风险比（RR）和 95%CI，效应量的合并采用倒方差法。纳入研究结果间的异质性采用 χ2 检验进行分析（检验水准设为 α=0.1），并采用 I2 判断异质性的大小。若研究间无统计学异质性，采用固定效应模型进行 Meta 分析；若研究间存在异质性，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行 Meta 分析。明显的异质性通过敏感性分析或亚组分析探讨异质性来源。发表偏倚采用 Begg 秩相关和 Egger 回归法进行检测，检验水准为 α=0.05。考虑到不同年龄对亚甲亢的影响，我们对患者平均年龄进行了分层分析（分为年龄<65 岁和年龄≥65 岁）。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检出相关文献 5 855 篇，经逐层筛选，最终纳入了 14 个队列研究[5, 16-20, 23-30]。文献筛选流程及结果详见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征
见表 1。
2.3 纳入研究的偏倚风险评价结果
结果见表 2。
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的偏倚风险评价结果
2.4 Meta 分析结果
2.4.1 冠心病发生率 共纳入 10 个研究[5, 20, 23, 24, 27, 28, 30, 31, 33, 34]。固定效应模型 Meta 分析结果显示，亚甲亢患者患冠心病的风险是甲状腺功能正常者的 1.19 倍，其差异具有统计学意义[RR=1.19，95%CI（1.01，1.40），P=0.04]。亚组分析的结果显示，在平均年龄<65 岁时，亚甲亢患者发生冠心病的风险是甲状腺功能正常者的 1.22 倍，差异具有统计学意义[RR=1.22，95%CI（1.00，1.49），P=0.05]；而平均年龄≥65 岁的亚甲亢患者与冠心病发生风险无相关性[RR=1.11，95%CI（0.84，1.47），P=0.46]（图 2）。
图2
亚甲亢与冠心病关系的 Meta 分析
2.4.2 全因死亡率 共纳入 11 个研究[5, 20-24, 27, 29, 31, 32, 34]。随机效应模型 Meta 分析结果显示，亚甲亢患者全因死亡率的风险是甲状腺功能正常者的 1.36 倍，差异具有统计学意义[RR=1.36，95%CI（1.11，1.67），P=0.003]。亚组分析的结果显示，在平均年龄<65 岁时，亚甲亢患者发生全因死亡率的风险是甲状腺功能正常者的 1.94 倍，差异具有统计学意义[RR=1.94，95%CI（1.32，2.85），P=0.00 07]；而平均年龄≥65 岁的亚甲亢患者与全因死亡率无相关性[RR=1.17，95%CI（0.98，1.40），P=0.09]（图 3）。
图3
亚甲亢与全因死亡率关系的 Meta 分析
2.4.3 亚甲亢与心血管死亡率的关系 共纳入 8 个研究[20, 21, 23, 24, 27-29, 34]。固定效应模型 Meta 分析结果显示，亚甲亢患者发生心血管死亡率风险与甲状腺功能正常者的差异无统计学意义[RR=1.25，95%CI（0.95，1.63），P=0.11]。亚组分析的结果显示，平均年龄<65 岁，亚甲亢患者发生心血管死亡率的风险是甲状腺功能正常者的 1.94 倍，差异具有统计学意义[RR=1.94，95%CI（1.06，3.55），P=0.03]；而平均年龄≥65 岁时，亚甲亢与心血管死亡率的发生风险无相关性[RR=1.13，95%CI（0.83，1.53），P=0.43]（图 4）。
图4
亚甲亢与心血管死亡率关系的 Meta 分析
2.4.4 敏感性分析 亚甲亢与全因死亡率关系的 Meta 分析中，分别剔除使用抗甲状腺素药物的文献、特殊人群（平均年龄≥80 岁）的文献、未对心血管因素进行调整的文献、样本量最小及 RR 值最大的文献，对其余的文献重新进行 Meta 分析，合并的效应量及异质性无明显的改变，见表 3。
表3
亚甲亢与全因死亡率关系的敏感性分析
2.4.5 发表偏倚 采用 Begg 秩相关和 Egger 回归法对纳入文献进行发表偏倚，结果显示均未见明显的发表偏倚，可信度较高，见表 4。
表4
发表偏倚分析结果
2.5 GRADE 系统推荐分级
按 GRADE 系统进行分级，对结局指标进行证据质量的评估，亚甲亢与冠心病、全因死亡率、心血管死亡率的证据质量均为低证据质量（表 5）。
表5
GRADE 系统分级结果
3 讨论
本 Meta 分析对亚甲亢与冠心病及死亡率的风险进行了评价，通过对 14 个前瞻性队列研究进行分析，我们发现亚甲亢可增加患冠心病和全因死亡率的风险。然而亚甲亢与心血管死亡率无统计学相关性，证据质量低。
此外，我们的研究还发现平均年龄<65 岁，亚甲亢患者发生冠心病、全因及心血管死亡率的风险增加。这说明年龄因素是心血管结局指标的一个危险因素，提示<65 岁的亚甲亢患者，应注意对心血管疾病进行一级、二级预防。年龄>80 岁的患者发生冠心病的风险相对降低，可能是由于老年人合并疾病较多，如癌症等，故其死亡率由其它疾病导致。当亚甲亢患者血清 TSH<0.1 mU/L，亚甲亢被认为对患者的影响更加不利。然而，纳入的 14 个文献中，只有 1 个文献提供了亚甲亢患者不同 TSH 水平的相关数据，使我们不能进一步进行亚组分析探讨不同 TSH 水平的影响。
亚甲亢主要是以 TSH 水平异常为基本特征，随着检测水平的不断提高，越来越多的亚甲亢患者在人群中被发现，由于亚甲亢的临床症状轻微，甚至没有，因此容易被忽视。目前亚甲亢筛查和治疗一直存在争议[37]。最新的欧洲甲状腺协会指南推荐：对年龄>65 岁、TSH<0.1 mU/L 的亚甲亢患者进行治疗，以避免严重的心血管事件及进展到甲亢的风险；而年龄>65 岁且TSH 0.1～0.39 mU/L 的患者及<65 岁且TSH<0.1 mU/L的患者，也可给予治疗[38]。
本研究的局限性：① 本研究所有数据均来自观察性研究，因此研究可能会受混杂因素的影响而存在偏倚。② 原始研究中，TSH 存在不同的截断水平，而冠心病的定义和诊断标准的不统一，纳入研究混杂因素的调整也不同，故纳入研究间存在临床异质性。③ 甲状腺功能只是在基线上进行检测，没有数据评估有多少亚甲亢患者演变为甲状腺功能亢进或甲状腺功能回归正常。④ 纳入的部分研究报告的是 HR 值和 OR 值，不便于转化，会损失较多的样本，降低检验效能。⑤ 虽然研究人群的样本量比较大，但是不同 TSH 水平的亚组分析数据较少，故亚组分析证据强度可能存在不足。
综上所述，本研究提示亚甲亢患者可能增加冠心病及全因死亡率的风险。受纳入研究质量和数量的限制，本研究结论仍需要高质量、大样本量的前瞻性研究进一步验证。
