引用本文： 肖敦明, 孙阿敏, 孙园园, 余正. 依那西普联合甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎的成本-效果分析. 中国循证医学杂志, 2017, 17(7): 843-847. doi: 10.7507/1672-2531.201612060 复制
类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种病因不明的自身免疫性疾病，以对称性、侵蚀性滑膜炎为特征，甚至进展到关节外受累。即便接受治疗，大多数患者都要经历慢性、反复的病程，有可能进展至关节损害、残疾、劳动能力丧失，甚至过早死亡[1, 2]。RA 好发于青壮年及少儿，患病高峰年龄为 30～50 岁，女性发病率高于男性，是临床上常见的疾病[3]。在美国，其患病率约为 1%，我国约为 0.3%～0.5%[4]。
目前，临床上常规将非甾体抗炎药（NSAIDs）和糖皮质激素作为 RA 活动期治疗的一线药物，在抗风湿药物（DMARDs）起效前，发挥其抗炎止痛的对症治疗作用。糖皮质激素具有强大的抗炎作用，但其不良反应较多，耐受性差，且停药后病情易复发，近年来临床应用减少。NSAIDs 虽可一定程度改善关节症状，但对肿痛严重者疗效较差，且长期应用可对胃肠道、肝、肾及血液等多系统造成影响[5]。
依那西普是一种可溶性的 TNF-Fc 融合蛋白，属于 TNF-α 抑制剂。与传统 DMARDs 相比，TNF-α 抑制剂起效快、抑制骨破坏作用明显、患者总体耐受性好[6]。本研究旨在系统评价依那西普联合甲氨蝶呤与甲氨蝶呤比较治疗 RA 的有效性和安全性，并对两种疗法治疗 RA 的经济性进行成本-效果分析，以期为合理选用药物以及医疗保健决策提供参考。
1 资料与方法
采用 Meta 分析方法获取依那西普联合甲氨蝶呤与甲氨蝶呤比较治疗类风湿性关节炎的有效性和安全性数据，然后构建决策树模型，对两种治疗方案进行成本-效果分析，评价这两种干预方案的药物经济性。
1.1 研究类型
本研究的研究类型为成本-效果分析[7, 8]。成本-效果分析一般适用于具有相同临床产出指标方案之间的比较，其测量单位一般为物理单位或自然单位[9]。
1.2 研究角度
由于采用不同的研究角度，对干预措施的成本和产出的计量范围和标准不同[10]，本研究从医疗保健系统角度出发，考虑由医疗干预带来的卫生资源的消耗以及该医疗干预给患者带来的效益，为医疗卫生系统的决策者提供决策参考。
1.3 模型构建
采用 TreeAge Pro 2016 软件构建决策树模型进行成本-效果分析，决策树模型见图 1。由于效果指标数据的随访时间最长为 1 年，所以本研究的模型跨度也为 1 年。
图1
类风湿性关节炎治疗的决策树模型
1.4 成本指标
本研究从医疗保健系统角度出发，故仅包括直接医疗成本，如药品费、检查费、治疗费、手术费、床位费、医用材料费等。此外，有研究表明[11]，在门诊患者中，药品费占总费用的 75.29%；在住院患者中，药品费占总费用的 44.99%。由于药品费占比较高及数据可得性的原因，故本研究只考虑药品费用。
表1
依那西普和甲氨蝶呤治疗 RA 的年均费用*
因 RA 疾病转归周期为半年到 1 年，而依那西普疗程一般为 3 个月，故依那西普的年均药品费用=用药剂量×药品价格×4 个疗程，为 211 120 元/年，而甲氨蝶呤的年均药品费用为 572 元，见表 1。
1.5 依那西普联合甲氨蝶呤与甲氨蝶呤联合安慰剂比较治疗 RA 疗效的 Meta 分析
1.5.1 纳入与排除标准 纳入标准：① 研究类型：随机对照试验（RCT）；② 研究对象：年龄≥18 岁，根据 1987 年美国风湿病学会标准[6, 12]被诊断为对 DMARDs 无效的 RA 患者；③ 干预措施：试验组采用依那西普联合甲氨蝶呤，对照组采用甲氨蝶呤联合安慰剂；④ 有效性指标：ACR50。排除标准：① 重复发表的文献；② 数据报告不全或缺乏关键指标数据的文献；③ 非中、英文文献。
1.5.2 疗效指标计算 采用 1987 年美国风湿病学会制定的 ACR50 标准[6, 12]判断治疗是否有效，ACR50 要求肿胀及触痛关节计数改善≥50%，且下列 5 个参数中有 3 个改善≥50%：① 患者的整体评估；② 医生的整体评估；③ 患者对疼痛程度评估；④ 功能丧失的程度；⑤ 急性期反应物的水平[1]。分别计算依那西普联合甲氨蝶呤和甲氨蝶呤治疗的加权平均有效率[13]作为各自的有效率（公式 1），其中，权重 wi 为方差的倒数，Pi 为纳入的各项 RCT 有效率，P 为加权平均有效率。
| $P = \frac{{\displaystyle\sum {wiP\iota } }}{{wi}}$ |
1.5.3 文献检索策略 计算机检索 The Cochrane Library、PubMed、Science direct、CNKI、VIP 和 WanFang Data 数据库，查找依那西普联合甲氨蝶呤与甲氨蝶呤联合安慰剂比较治疗 RA 的 RCT，检索时限均从建库至 2016 年 11 月。英文检索词包括：rheumatoid arthritis、RA、randomized controlled trial、RCT、etanercept、ETA、methotrexate、MTX；中文检索词包括：类风湿性关节炎、随机临床对照试验、依那西普、甲氨蝶呤等。以 PubMed 为例，其检索策略见框 1。
表2
纳入研究的基本特征
表3
纳入研究的偏倚风险评价结果
图2
依那西普联合甲氨蝶呤与甲氨蝶呤联合安慰剂比较治疗 RA 有效率的 Meta 分析
图3
依那西普联合甲氨蝶呤与甲氨蝶呤联合安慰剂治疗类风湿关节炎的成本-效果可接受曲线
1.5.4 偏倚风险评价 采用 Cochrane 系统评价员手册 5.1.0 版[14, 15]针对 RCT 的偏倚风险评估工具评价纳入 RCT 的偏倚风险。
1.6 贴现
本研究的时间跨度为 1 年，故不需要进行贴现[16]。
1.7 经济学分析方法
1.7.1 增量分析 计算公式见公式 2。C1、C2 分别表示试验组和对照组的成本；E1、E2 分别表示试验组和对照组的效果。增量成本-效果比（incremental cost effectiveness ratio，ICER）代表试验组比对照组平均多获得 1 个单位效果所花费的成本[16]。
| $ICER = \frac{{C_1 - C_2}}{{E_1 - E_2}}$ |
1.7.2 敏感性分析 本研究中主要考虑参数的不确定性，处理方法包括单因素敏感性分析和概率敏感性分析。单因素敏感性分析是指单个变量的取值在变动时，对结果变化的影响程度；概率敏感性分析的主要方法是采用蒙特卡洛模拟，对模型中所有参数变动进行分析，根据各参数的分布模拟其取值来探索结果可能的分布。
2 结果
2.1
文献筛选结果
初检出有关文献 508 篇，剔重后获得文献 442 篇，阅读文题和摘要后排除非随机对照试验、非临床研究、非治疗性、以安慰剂或其他药物为对照的文献 421 篇，剩下 21 篇进一步阅读全文，其中 18 篇不符合纳入标准被排除，最终纳入 3 个 RCT[17-19]。
2.2 纳入研究的基本特征
见表 2。
2.3 偏倚风险评价结果
见表 3。
2.4 Meta 分析结果
3 个 RCT 均报告了有效率[17-19]。随机效应模型 Meta 分析结果显示，依那西普联合甲氨蝶呤组的疗效优于甲氨蝶呤联合安慰剂组[RR=1.68，95%CI（1.35，2.09），P<0.000 01]（图 2）。将两组各自的加权平均有效率作为有效率进行计算，结果显示依那西普联合甲氨蝶呤组的有效率为 66.4%；甲氨蝶呤联合安慰剂组的有效率为 40.6%。
2.5 增量分析
结果见表 4。增量分析的结果显示，经过 1 年治疗后，依那西普联合甲氨蝶呤与甲氨蝶呤的成本分别为 212 692 元和 572 元，治疗有效率分别为 66.4% 和 40.6%。
表4
依那西普联合甲氨蝶呤与甲氨蝶呤联合安慰剂比较治疗 RA 的增量分析
依那西普联合甲氨蝶呤与甲氨蝶呤相比，ICER 为 81.8 万/人，即依那西普联合甲氨蝶呤比甲氨蝶呤平均多有效治疗 1 个患者多花费 81.8 万元，并不具有经济优势。
2.6 敏感性分析
2.6.1 单因素敏感性分析 在两组的成本、效果分别上下浮动 20% 时，依那西普联合甲氨蝶呤的 ICER 仍然处于较高的水平，可能仍不具有经济性，结果见表 5。
表5
增量分析的单因素敏感性分析
2.6.2 概率敏感性分析 假设成本服从 γ 分布，效果服从 β 分布，采用非参数 Bootstrap 法进行 1 000 次抽样模拟，得到成本-效果可接受曲线（图 3），当意愿支付值[20]（willingness-to-pay，WTP）达到 80 万元以后，依那西普联合甲氨蝶呤具有经济性优势的概率会逐渐高于甲氨蝶呤。
3 讨论
本次研究的增量分析结果表明，依那西普联合甲氨蝶呤和甲氨蝶呤相比，ICER 为 81.8 万/人，即试验组比对照组平均多有效治疗一个患者要多花费 81.8 万元，直接医疗成本远高于甲氨蝶呤。但同时我们也应考虑到，在实际生活中 RA 患者如仅使用甲氨蝶呤，病情缓解困难，也会增加家庭开支，增加家属负担，增加劳动力丧失成本等。而依那西普虽然治疗费用昂贵，但其疗效好、见效快，可以减少因劳动力丧失而损失的成本，从而减轻家庭负担。此外，随着中国经济的高速发展，依那西普（商品名：益赛普）进入 2017 年国家医保目录，依那西普治疗 RA 的成本将会进一步降低，故在卫生决策和临床使用时，仍需综合多种因素，结合患者家庭和工作情况，个体化考虑 RA 治疗药物的选择。
此外，本研究局限性包括：在成本方面，尽管药品费用占比较大，但只考虑药品费用，而忽略治疗费、手术费、床位费等会让成本数据略显单一；其次，在效果方面，疗效数据来源于国外多中心、大样本的临床 RCT，尽管偏倚风险的潜在可能性较小，纳入人群中也包含了亚洲人群，但毕竟不是完全针对中国人群的临床研究，故其在中国人群中的真实有效率，尚需本土化的大规模高质量临床试验来证实。
总之，本研究结果显示依那西普联合甲氨蝶呤治疗 RA 的疗效优于甲氨蝶呤，但依那西普联合甲氨蝶呤治疗方案的成本-效果比过高，不具有经济性优势。此外，RA 是慢性疾病，其需长期治疗，而本研究只进行了短期评价，因此对于 RA 长期治疗的经济学评价仍有待于进一步的研究。
类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种病因不明的自身免疫性疾病，以对称性、侵蚀性滑膜炎为特征，甚至进展到关节外受累。即便接受治疗，大多数患者都要经历慢性、反复的病程，有可能进展至关节损害、残疾、劳动能力丧失，甚至过早死亡[1, 2]。RA 好发于青壮年及少儿，患病高峰年龄为 30～50 岁，女性发病率高于男性，是临床上常见的疾病[3]。在美国，其患病率约为 1%，我国约为 0.3%～0.5%[4]。
目前，临床上常规将非甾体抗炎药（NSAIDs）和糖皮质激素作为 RA 活动期治疗的一线药物，在抗风湿药物（DMARDs）起效前，发挥其抗炎止痛的对症治疗作用。糖皮质激素具有强大的抗炎作用，但其不良反应较多，耐受性差，且停药后病情易复发，近年来临床应用减少。NSAIDs 虽可一定程度改善关节症状，但对肿痛严重者疗效较差，且长期应用可对胃肠道、肝、肾及血液等多系统造成影响[5]。
依那西普是一种可溶性的 TNF-Fc 融合蛋白，属于 TNF-α 抑制剂。与传统 DMARDs 相比，TNF-α 抑制剂起效快、抑制骨破坏作用明显、患者总体耐受性好[6]。本研究旨在系统评价依那西普联合甲氨蝶呤与甲氨蝶呤比较治疗 RA 的有效性和安全性，并对两种疗法治疗 RA 的经济性进行成本-效果分析，以期为合理选用药物以及医疗保健决策提供参考。
1 资料与方法
采用 Meta 分析方法获取依那西普联合甲氨蝶呤与甲氨蝶呤比较治疗类风湿性关节炎的有效性和安全性数据，然后构建决策树模型，对两种治疗方案进行成本-效果分析，评价这两种干预方案的药物经济性。
1.1 研究类型
本研究的研究类型为成本-效果分析[7, 8]。成本-效果分析一般适用于具有相同临床产出指标方案之间的比较，其测量单位一般为物理单位或自然单位[9]。
1.2 研究角度
由于采用不同的研究角度，对干预措施的成本和产出的计量范围和标准不同[10]，本研究从医疗保健系统角度出发，考虑由医疗干预带来的卫生资源的消耗以及该医疗干预给患者带来的效益，为医疗卫生系统的决策者提供决策参考。
1.3 模型构建
采用 TreeAge Pro 2016 软件构建决策树模型进行成本-效果分析，决策树模型见图 1。由于效果指标数据的随访时间最长为 1 年，所以本研究的模型跨度也为 1 年。
图1
类风湿性关节炎治疗的决策树模型
1.4 成本指标
本研究从医疗保健系统角度出发，故仅包括直接医疗成本，如药品费、检查费、治疗费、手术费、床位费、医用材料费等。此外，有研究表明[11]，在门诊患者中，药品费占总费用的 75.29%；在住院患者中，药品费占总费用的 44.99%。由于药品费占比较高及数据可得性的原因，故本研究只考虑药品费用。
表1
依那西普和甲氨蝶呤治疗 RA 的年均费用*
因 RA 疾病转归周期为半年到 1 年，而依那西普疗程一般为 3 个月，故依那西普的年均药品费用=用药剂量×药品价格×4 个疗程，为 211 120 元/年，而甲氨蝶呤的年均药品费用为 572 元，见表 1。
1.5 依那西普联合甲氨蝶呤与甲氨蝶呤联合安慰剂比较治疗 RA 疗效的 Meta 分析
1.5.1 纳入与排除标准 纳入标准：① 研究类型：随机对照试验（RCT）；② 研究对象：年龄≥18 岁，根据 1987 年美国风湿病学会标准[6, 12]被诊断为对 DMARDs 无效的 RA 患者；③ 干预措施：试验组采用依那西普联合甲氨蝶呤，对照组采用甲氨蝶呤联合安慰剂；④ 有效性指标：ACR50。排除标准：① 重复发表的文献；② 数据报告不全或缺乏关键指标数据的文献；③ 非中、英文文献。
1.5.2 疗效指标计算 采用 1987 年美国风湿病学会制定的 ACR50 标准[6, 12]判断治疗是否有效，ACR50 要求肿胀及触痛关节计数改善≥50%，且下列 5 个参数中有 3 个改善≥50%：① 患者的整体评估；② 医生的整体评估；③ 患者对疼痛程度评估；④ 功能丧失的程度；⑤ 急性期反应物的水平[1]。分别计算依那西普联合甲氨蝶呤和甲氨蝶呤治疗的加权平均有效率[13]作为各自的有效率（公式 1），其中，权重 wi 为方差的倒数，Pi 为纳入的各项 RCT 有效率，P 为加权平均有效率。
| $P = \frac{{\displaystyle\sum {wiP\iota } }}{{wi}}$ |
1.5.3 文献检索策略 计算机检索 The Cochrane Library、PubMed、Science direct、CNKI、VIP 和 WanFang Data 数据库，查找依那西普联合甲氨蝶呤与甲氨蝶呤联合安慰剂比较治疗 RA 的 RCT，检索时限均从建库至 2016 年 11 月。英文检索词包括：rheumatoid arthritis、RA、randomized controlled trial、RCT、etanercept、ETA、methotrexate、MTX；中文检索词包括：类风湿性关节炎、随机临床对照试验、依那西普、甲氨蝶呤等。以 PubMed 为例，其检索策略见框 1。
表2
纳入研究的基本特征
表3
纳入研究的偏倚风险评价结果
图2
依那西普联合甲氨蝶呤与甲氨蝶呤联合安慰剂比较治疗 RA 有效率的 Meta 分析
图3
依那西普联合甲氨蝶呤与甲氨蝶呤联合安慰剂治疗类风湿关节炎的成本-效果可接受曲线
1.5.4 偏倚风险评价 采用 Cochrane 系统评价员手册 5.1.0 版[14, 15]针对 RCT 的偏倚风险评估工具评价纳入 RCT 的偏倚风险。
1.6 贴现
本研究的时间跨度为 1 年，故不需要进行贴现[16]。
1.7 经济学分析方法
1.7.1 增量分析 计算公式见公式 2。C1、C2 分别表示试验组和对照组的成本；E1、E2 分别表示试验组和对照组的效果。增量成本-效果比（incremental cost effectiveness ratio，ICER）代表试验组比对照组平均多获得 1 个单位效果所花费的成本[16]。
| $ICER = \frac{{C_1 - C_2}}{{E_1 - E_2}}$ |
1.7.2 敏感性分析 本研究中主要考虑参数的不确定性，处理方法包括单因素敏感性分析和概率敏感性分析。单因素敏感性分析是指单个变量的取值在变动时，对结果变化的影响程度；概率敏感性分析的主要方法是采用蒙特卡洛模拟，对模型中所有参数变动进行分析，根据各参数的分布模拟其取值来探索结果可能的分布。
2 结果
2.1
文献筛选结果
初检出有关文献 508 篇，剔重后获得文献 442 篇，阅读文题和摘要后排除非随机对照试验、非临床研究、非治疗性、以安慰剂或其他药物为对照的文献 421 篇，剩下 21 篇进一步阅读全文，其中 18 篇不符合纳入标准被排除，最终纳入 3 个 RCT[17-19]。
2.2 纳入研究的基本特征
见表 2。
2.3 偏倚风险评价结果
见表 3。
2.4 Meta 分析结果
3 个 RCT 均报告了有效率[17-19]。随机效应模型 Meta 分析结果显示，依那西普联合甲氨蝶呤组的疗效优于甲氨蝶呤联合安慰剂组[RR=1.68，95%CI（1.35，2.09），P<0.000 01]（图 2）。将两组各自的加权平均有效率作为有效率进行计算，结果显示依那西普联合甲氨蝶呤组的有效率为 66.4%；甲氨蝶呤联合安慰剂组的有效率为 40.6%。
2.5 增量分析
结果见表 4。增量分析的结果显示，经过 1 年治疗后，依那西普联合甲氨蝶呤与甲氨蝶呤的成本分别为 212 692 元和 572 元，治疗有效率分别为 66.4% 和 40.6%。
表4
依那西普联合甲氨蝶呤与甲氨蝶呤联合安慰剂比较治疗 RA 的增量分析
依那西普联合甲氨蝶呤与甲氨蝶呤相比，ICER 为 81.8 万/人，即依那西普联合甲氨蝶呤比甲氨蝶呤平均多有效治疗 1 个患者多花费 81.8 万元，并不具有经济优势。
2.6 敏感性分析
2.6.1 单因素敏感性分析 在两组的成本、效果分别上下浮动 20% 时，依那西普联合甲氨蝶呤的 ICER 仍然处于较高的水平，可能仍不具有经济性，结果见表 5。
表5
增量分析的单因素敏感性分析
2.6.2 概率敏感性分析 假设成本服从 γ 分布，效果服从 β 分布，采用非参数 Bootstrap 法进行 1 000 次抽样模拟，得到成本-效果可接受曲线（图 3），当意愿支付值[20]（willingness-to-pay，WTP）达到 80 万元以后，依那西普联合甲氨蝶呤具有经济性优势的概率会逐渐高于甲氨蝶呤。
3 讨论
本次研究的增量分析结果表明，依那西普联合甲氨蝶呤和甲氨蝶呤相比，ICER 为 81.8 万/人，即试验组比对照组平均多有效治疗一个患者要多花费 81.8 万元，直接医疗成本远高于甲氨蝶呤。但同时我们也应考虑到，在实际生活中 RA 患者如仅使用甲氨蝶呤，病情缓解困难，也会增加家庭开支，增加家属负担，增加劳动力丧失成本等。而依那西普虽然治疗费用昂贵，但其疗效好、见效快，可以减少因劳动力丧失而损失的成本，从而减轻家庭负担。此外，随着中国经济的高速发展，依那西普（商品名：益赛普）进入 2017 年国家医保目录，依那西普治疗 RA 的成本将会进一步降低，故在卫生决策和临床使用时，仍需综合多种因素，结合患者家庭和工作情况，个体化考虑 RA 治疗药物的选择。
此外，本研究局限性包括：在成本方面，尽管药品费用占比较大，但只考虑药品费用，而忽略治疗费、手术费、床位费等会让成本数据略显单一；其次，在效果方面，疗效数据来源于国外多中心、大样本的临床 RCT，尽管偏倚风险的潜在可能性较小，纳入人群中也包含了亚洲人群，但毕竟不是完全针对中国人群的临床研究，故其在中国人群中的真实有效率，尚需本土化的大规模高质量临床试验来证实。
总之，本研究结果显示依那西普联合甲氨蝶呤治疗 RA 的疗效优于甲氨蝶呤，但依那西普联合甲氨蝶呤治疗方案的成本-效果比过高，不具有经济性优势。此外，RA 是慢性疾病，其需长期治疗，而本研究只进行了短期评价，因此对于 RA 长期治疗的经济学评价仍有待于进一步的研究。
