引用本文： 卢岩, 段晓敏, 孙利华. 保妇康栓和辛复宁治疗 HPV 感染的成本-效果分析. 中国循证医学杂志, 2017, 17(6): 711-718. doi: 10.7507/1672-2531.201612079 复制
人类乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）是一种常见的性病致病病毒，被分为高危型和低危型，不同类型的 HPV 感染可导致不同的临床病变。HPV 影响着 50%～80% 人口的健康，全球所有癌症的 5% 是由持续感染 HPV 导致[1]，持续感染 HPV 除导致宫颈癌外，还可能引起肛门癌、阴茎癌、阴道癌等[2]。HPV 感染目前尚无法根除，现有治疗手段包括物理治疗（如冷冻手术、LEEP 刀、子宫颈锥形切除术和微波等）和药物治疗（分为西药类和中药类）；此外，可通过接种 HPV 疫苗进行预防。当前，用于治疗 HPV 感染的药物较多，包括保妇康栓、辛复宁、重组人干扰素 α-2a 阴道栓、干扰素栓和氟尿嘧啶软膏等。其中，保妇康栓和辛复宁是治疗 HPV 感染的常用药物且替代性较强。保妇康栓为中成药，由莪术油和冰片两味中药组成，具有行气破瘀、生肌止痛的功效，特别对病毒和肿瘤具有良好的治疗效果[3]；辛复宁以重组人干扰素 α-2b 为主要成份，具有广谱抗病毒、调节免疫功能和抑制细胞增殖的作用[4, 5]。
本研究旨在通过系统评价保妇康栓和辛复宁的有效性和安全性，并对二者治疗 HPV 感染的经济性进行成本-效果分析，以期为合理选用药品、确定药品价格以及正确认识药品价值提供参考。
1 资料与方法
1.1 研究设计
本研究采用二次文献研究设计，检索国内外保妇康栓和辛复宁比较治疗 HPV 感染的随机对照试验（RCT），进行 Meta 分析获取有效性和安全性数据，从费用支付方角度出发对保妇康栓和辛复宁治疗 HPV 感染的干预方案采用成本-效果分析法进行药物经济学评价。
1.2 模型结构
结合 HPV 感染的治疗路径，构建出相应的决策树模型（图 1）。根据《妇产科学》等[6]治疗规范、专家意见及产品说明书，HPV 感染患者用药为 3 个月。由于 HPV 感染目前尚无法根除，而用药后可使 HPV 转阴，显著降低致病风险，因此本研究采用转阴率作为治疗的有效率。但值得注意的是，HPV 阳性代表经检测发现感染 HPV 病毒，而 HPV 转阴可能是 HPV 病毒处于潜伏状态，并不代表消除了 HPV 病毒。
图1
HPV 感染治疗的决策树模型
基本假设：保妇康栓用药周期结束后有效率为 X，不良反应发生率为 λ，复发率为 μ；相应的，辛复宁分别为 X’、λ’、μ’。HPV 感染治疗的决策树模型见图 1。
1.3 模型参数
本研究的收益数据为基于文献而整理和测算的效果数据，包括有效率数据、不良反应发生率数据和复发率数据；成本数据包括四项：药物成本；挂号、诊疗、检查等成本；不良反应的治疗成本；复发的治疗成本。其中药物成本通过查询各地发改委、招采中心等官方网站，获取其中标价格进行测算。
1.3.1 效果指标
1.3.1.1 文献纳入与排除标准 纳入标准：① 试验设计为 RCT 或半随机对照试验；② 研究对象为符合《妇产科学》[6]关于 HPV 感染诊断标准的患者；③ 干预措施为保妇康栓或辛复宁，对照组的干预措施为其他治疗上述疾病的药物；④ 公开发表的文献，且有原始数据。排除标准：① 保妇康栓和辛复宁联合其他治疗 HPV 感染的药物；② 数据报告不全或缺乏关键指标数据的文献；③ 重复发表的文献，包括不同杂志上发表的同一研究或中英文重复发表的研究；④ 非中、英文文献。
1.3.1.2 检索策略 计算机检索 PubMed、Elsevier、Science Direct、Springer Link、EBSCOhost 、Wiley-Blackwell、CNKI、VIP 和 WanFang Data 数据库，检索时限均为从建库至 2015 年 12 月。英文检索词包括：baofukang、recombinant human interferon α-2b vaginal effervescent capsules、effectiveness、efficacy、effect、clinical efficacy、clinical improvement。中文检索词包括：保妇康栓、重组人干扰素 α-2b 阴道泡腾胶囊、有效性、疗效、效果。以 PubMed 为例，其具体检索策略见框 1。
1.3.1.3 纳入研究的偏倚风险评价 根据 Cochrane 手册 5.1.0 推荐的 RCT 偏倚风险评估工具对纳入研究进行偏倚风险评价，见表 1。
表1
纳入研究的偏倚风险评价
1.3.1.4 Meta 分析
（1）有效率：采用 RevMan 5.2 软件对每个临床试验赋予了不同的权重，将各个研究的有效率与权重进行加权平均、求和，计算出保妇康栓和辛复宁各自治疗 HPV 感染的总体有效率。依据纳入文献[7-32]中 HPV 感染患者的用药情况，发现保妇康栓每月用药 2 个疗程，7 天或 8 天为一疗程，但以 7 天为一疗程的情况居多，8 天为一疗程主要用于治疗高危型 HPV 感染；辛复宁每月用药 1 个 疗程，10 天为一疗程。保妇康栓干预时间为 42 天或 48 天，辛复宁为 30 天。治疗 HPV 感染的有效率一般用转阴率表示；但需要说明的是：HPV 阳性代表经检测发现感染 HPV 病毒，而 HPV 转阴是 HPV 病毒处于潜伏状态，并不代表消除了 HPV 病毒。将每个研究被赋予一个权重，设为 Wi，结局指标为 HPV 转阴率，设为 V，纳入文献数为 n。根据总转阴率 ，求得每种药品治疗 HPV 感染的转阴率。参照上述测算方法，结合各临床试验中治疗 HPV 感染的转阴率及相应的权重，计算得出保妇康栓（48 d）组、保妇康栓（42 d）组和辛复宁（30 d）组治疗 HPV 感染的转阴率分别为 61.89%、63.05% 和 46.58%。
（2）不良反应发生率：共 259 个研究（包括 18 192 例患者）提及使用保妇康栓后出现不良反应， 出现不良反应患者 335 例，不良反应发生率为 1.84%；有 13 个研究（共 942 例患者）提及使用辛复宁后不良反应，出现不良反应患者 20 例，不良反应发生率为 2.12%。具体的不良反应类型、例数以及相应的发生率详见表 2 和表 3。保妇康栓和辛复宁的不良反应大致可分为两类：第一类是阴道刺激、瘙痒、红肿及不适感、灼烧感、血性分泌物、恶心、呕吐、腹部不适、阴道分泌物增多、发热等，停药后可自行缓解的不良反应；第二类相比于前者更为严重，以早产、胎膜早破、绒毛膜羊膜炎、新生儿鹅口疮为代表。由表 2、表 3 可知，辛复宁的不良反应均为第一类，保妇康栓的不良反应则包括上述两类。
表2
保妇康栓的不良反应
表3
辛复宁的不良反应
（3） 复发率：HPV 感染的“复发”指 HPV 阴性重新转为 HPV 阳性的过程。3 篇文献提及使用保妇康栓后出现了 HPV 感染复发情况，复发率为 10.3%；未检索到有关使用辛复宁后 HPV 感染复发的文献。
1.3.2 成本指标 将相关数据填入到图 1 的决策树模型，获得的具体治疗路径如图 2 所示。
图2
HPV 感染患者的治疗路径
依据该治疗路径计算整个治疗过程的总成本，公式如下：
C药物成本=C保/辛三个月经周期=P保/辛*Q保/辛*T保/辛
C挂诊检成本=（P病历本价格+P挂号价格+P诊疗价格+P检查价格）*1
C不良反应成本=λ*C不良反应治疗成本
C复发成本=μ*（C药物成本+C检查成本+C不良反应成本）
C总成本=（1+μ）*（C药物成本+C检查成本+C不良反应成本）
1.3.2.1 药物成本 C药物成本=C保/辛三个月经周期=P保/辛*Q保/辛*T保/辛，其中，P保/辛为每粒药品的价格，Q保/辛为每人每天平均使用药的粒数，T保/辛为患者的用药天数。保妇康栓包装有 1.74 g*7 粒、1.74 g*8 粒、1.74 g*12 粒、1.74 g*14 粒四种，辛复宁包装有 80 万 U*1 粒、80 万 U*2 粒、80 万 U*4 粒三种。通过查询发改委、招采中心等官方网站，获取其中标价格。统计后得出，保妇康栓 1.74 g/粒的平均价格是 3.21 元，辛复宁 80 万 U/粒的平均价格是 16.73 元。各组的平均用药时间、每例患者日均用药量等具体数据和计算所得药物成本如表 4 所示。
表4
保妇康栓和辛复宁治疗 HPV 感染的药物成本
1.3.2.2 挂号、诊疗、检查等成本 C挂诊检成本=（P病历本价格+P挂号价格+P诊疗价格+P检查价格）*1，其中 P病历本价格、P挂号价格、P诊疗价格和 P检查价格分别为新建病历本、挂号费、普通门诊诊疗费和 HPV-DNA 检测的次均费用。按照 2012 年国家发展改革委会、原卫生部、国家中医药管理局联合发布《全国医疗服务价格项目规范（2012 年版）》的规定，通过查询各省市的发改委、卫计委等官方网站，收集各项医疗服务的价格，汇总得出，医院机构的新建病历本（包含就诊卡）平均价格是 1.28 元，平均挂号费是 2.32 元，普通门诊的平均诊疗费是 2.33 元，HPV-DNA 检测平均价格是 343 元。针对 HPV 感染患者一般是在用药 3 个月后进行相应检查，即检查次数为 1 次，相应的挂号、诊疗、新建病历本次数均为 1 次。由于 3 个治疗组在 3 个月的疗程中各项目和次数均相同，因此各治疗组的挂号、诊疗、检查等成本均为 C挂诊检成本=（P病历本价格+P挂号价格+P诊疗价格+P检查价格）*1=1.28+2.32+ 2.33+343=348.93（元）。
1.3.2.3 不良反应的治疗成本 根据保妇康栓和辛复宁不良反应的基本描述，第一类不良反应停药后一般可自行消除，因此此类不良反应可不予考虑。第二类不良反应则会增加治疗或处置成本。
由于辛复宁的不良反应均为第一类反应，因此其 C不良反应成本为 0。保妇康栓的不良反应除包括第一类不良反应外，主要还包括胎膜早破、早产、绒毛膜羊膜炎和新生儿鹅口疮。早产增加的成本主要是早产儿的预后处理，某项研究[33]显示早产儿预后平均花费在 12 328.9 元。胎膜早破往往伴随着绒毛膜羊膜炎，是导致早产的直接因素，因此这两项不良反应增加的成本均参照早产所增加的成本进行计算。新生儿鹅口疮则参照《儿科学》[34]治疗规范并查询相关药品价格，计算得出治疗成本为 3.96 元。根据成本算式 C不良反应成本=λ*C不良反应治疗成本，代入相应数据，求得保妇康栓不良反应的治疗成本为 11.52 元。
1.3.2.4 复发的治疗成本 针对 HPV 感染，由于仅检索到保妇康栓使用后的复发情况，而未检索到辛复宁使用后的复发情况（详见 1.3.1.3），无法对两者加以比较，因此本研究未考虑复发增加的治疗成本。
综上，可计算出 3 个治疗组各自的总成本，见表 5。
表5
保妇康栓和辛复宁治疗 HPV 感染的总成本（元）
2 药物经济学评价
2.1 成本-效果分析
基于上述各治疗组的效果及成本数据，对保妇康栓（48 d）组、保妇康栓（42 d）组和辛复宁（30 d）组 3 种临床治疗方式的成本-效果进行比较分析可知：保妇康栓（48 d）组、保妇康栓（42 d）组和辛复宁（30 d）组的治疗总成本分别为 668.61 元、630.09 元和 850.83 元，治疗 HPV 感染的转阴率分别为 61.89%、63.05% 和 46.58%，见表 6。保妇康栓（48 d）组、保妇康栓（42 d）组相比辛复宁（30 d），均属于“效果好、成本低”类型，因此保妇康栓的经济性更优。
表6
保妇康栓和辛复宁治疗 HPV 感染的成本-效果分析
2.2 敏感性分析
基于二次文献及 Meta 分析的有效率指标和基于不同省市的药品中标价格数据均存在着不同程度的不确定性，本研究对上述因素进行单因素敏感分析。
2.2.1 基于有效率变化的单因素敏感性分析
2.2.1.1 保妇康栓有效率对 HPV 感染方案的敏感性分析 保妇康栓治疗 HPV 感染干预时间为 48 天或 42 天时，按照 Cochrane 手册 5.1.0 推荐方法对所纳入文献的偏倚风险进行评价，均仅有 1 篇文献属于中度偏倚（完全满足 2 个条目），转阴率分别为 84.21%[11]和 83.33%[20]。基于质量最高的文献的有效率值进行敏感性分析，结果表明，当保妇康栓（48 d 或 42 d）取最高质量文献中的有效率值时，相较于辛复宁用药方案，不同干预时间下的保妇康栓用药方案均成本更低、效果更好，表明保妇康栓治疗 HPV 感染的经济性优于辛复宁。见表 7。
表7
保妇康栓有效率对 HPV 感染治疗方案影响的敏感性分析
2.2.1.2 辛复宁有效率对 HPV 感染方案的敏感性分析 辛复宁治疗 HPV 感染的转阴率浮动范围为 18.60%～77.42%，基于幸复宁有效率的最高值进行敏感性分析，结果表明，当辛复宁有效率取最高值时，两方案呈现“成本低、效果差；成本高、效果好”，通过计算成本-效果比和增量成本-效果比，发现虽然增量成本-效果比未落在特点区间内，但与保妇康栓（48 d 或 42 d）组相比，辛复宁（30 d）组每增加 1% 的效果所需增加的成本分别为总成本的 1.38 倍和 1.49 倍，故可判断保妇康栓治疗 HPV 感染的经济性优于辛复宁。见表 8。
表8
辛复宁有效率对 HPV 感染治疗方案影响的敏感性分析
2.2.2 基于价格变化的单因素敏感性分析
2.2.2.1 保妇康栓价格变化对 HPV 感染的敏感性分析 保妇康栓的最低价格是 2.45 元，最高价格是 4.99 元。针对保妇康栓的最高价格进行敏感性分析，结果表明，当保妇康栓价格取最大值，相较于辛复宁用药方案，不同干预时间下的保妇康栓用药方案均成本更低、效果更好，表明保妇康栓治疗 HPV 感染的经济性优于辛复宁。见表 9。
表9
保妇康栓价格对 HPV 感染治疗方案影响的敏感性分析
2.2.2.2 辛复宁价格变化对 HPV 感染的敏感性分析 辛复宁的最低价格是 15 元，最高价格是 18.33 元。针对辛复宁的最低价格进行敏感性分析，结果表明，当辛复宁价格取最小值时，不同干预时间下保妇康栓用药方案均比辛复宁方案成本更低、效果更好，表明保妇康栓治疗 HPV 感染的经济性更好。见表 10。
表10
辛复宁价格对 HPV 感染治疗方案影响的敏感性分析
3 讨论
保妇康栓主要成份为莪术油（含莪术醇、莪术酮、莪术双酮等 20 多种化学成份）和冰片等。莪术油对多种病毒和细菌有显著的抑制作用，可提高阴道内的清洁度，增强宫颈和局部阴道的防御能力；同时，其对增生的组织有抑制作用，针对已异常增生的组织，可发挥强大的药理作用使其萎缩。冰片具有清热凉血、去腐生肌的作用，能提高阴部有灼烧感、疼痛感患者的舒适度，并更新修复炎症等造成的组织损伤[35]。经现代药理学研究，保妇康栓具有如下作用：广谱抗病原微生物（霉菌、病毒、细菌、支原体和滴虫）、抗炎作用，促进炎症等损伤组织的更新修复，促进机体免疫反应（增加末梢血白细胞数，增强吞噬细胞的吞噬能力），抗癌作用（可抗 HPV 预防宫颈癌）等。因此，近年来保妇康栓被越来越多得应用于诸如霉菌性阴道炎、老年性阴道炎、宫颈上皮内瘤变、HPV 感染和宫颈癌等疾病的治疗；有多项研究[22, 36-38]发现保妇康栓可有效清除 HPV，使 HPV 感染患者转阴，具有较高的临床疗效和安全性，值得临床推广。
辛复宁的主要成份为重组人干扰素 α-2b，适应症为用于治疗病毒感染引起的宫颈糜烂。重组人干扰素 α-2b 抗病毒作用主要是通过与靶细胞表面干扰素受体相结合诱导细胞内 2-5A 合成酶、蛋白激酶等抗病毒蛋白，阻止病毒蛋白质的合成、抑制病毒核酸的复制和转录而实现；干扰素具有多重免疫调节作用，可增强巨噬细胞的吞噬作用、增强淋巴细胞对靶细胞的特异性细胞毒性以及增强天然杀伤细胞的功能等，促进机体的免疫监视、免疫防护和免疫自稳功能[39, 40]。因此，辛复宁也被应用于治疗 HPV 感染[8, 29, 40-42]。
目前文献中尚无利用 Meta 分析方法针对上述两种药物治疗 HPV 感染的成本-效果分析，本研究基于决策树模型，比较了保妇康栓和辛复宁的经济性，有助于临床用药决策。本研究结果显示：保妇康栓和辛复宁治疗 HPV 感染时，保妇康栓用药 48 天或 42 天的转阴率均更高，且总成本均更低，经济性均优于辛复宁。在敏感性分析中，保妇康栓取偏倚风险最低文献中的有效率值或保妇康栓在可能的价格区间（2.45～4.99 元）内取最高价或辛复宁在可能的价格区间（15～18.33 元）内取最低价都不会导致经济性评价结论发生变动，依然是保妇康栓的成本-效果更好，卫生经济性更强。此外，由于本研究是建立在对所纳入临床试验的有效性数据 Meta 分析基础之上对保妇康栓和辛复宁的经济性进行评价，经济性评价结果的科学性、合理性与所纳入文献中所发表数据的真实性、科学性、合理性紧密相关，因此本研究也存在一定的局限性：首先，本研究效果指标主要来自于已公开发表的文献，总体来看研究所纳入的文献偏倚风险较高，低质量的研究文献制约了二次文献结果的说服力。其次，本研究在对各个临床试验结果进行定量合成时，未对对照药品、最小样本量等作出限制，因此各研究间存在的异质性比较大。以上限制均是二次文献研究设计不可回避的问题，可能会导致不同程度的偏倚存在，但敏感性分析结果显示本研究的核心结果稳定。
综上所述，本研究对保妇康栓和辛复宁治疗 HPV 感染的经济性进行初步评价的结论即保妇康栓的成本-效果更好，对临床用药、药品定价具有一定的参考价值。随着循证医学的不断发展，来自系统评价和合成的研究证据逐渐成为临床实践的重要参考[43]，而评价结果的准确性和科学性依赖于对高质量临床数据的获取，因此关于保妇康栓和辛复宁治疗 HPV 感染的经济性的更为确切的结论还有赖于进行基于高质量的基础数据进一步研究。
人类乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）是一种常见的性病致病病毒，被分为高危型和低危型，不同类型的 HPV 感染可导致不同的临床病变。HPV 影响着 50%～80% 人口的健康，全球所有癌症的 5% 是由持续感染 HPV 导致[1]，持续感染 HPV 除导致宫颈癌外，还可能引起肛门癌、阴茎癌、阴道癌等[2]。HPV 感染目前尚无法根除，现有治疗手段包括物理治疗（如冷冻手术、LEEP 刀、子宫颈锥形切除术和微波等）和药物治疗（分为西药类和中药类）；此外，可通过接种 HPV 疫苗进行预防。当前，用于治疗 HPV 感染的药物较多，包括保妇康栓、辛复宁、重组人干扰素 α-2a 阴道栓、干扰素栓和氟尿嘧啶软膏等。其中，保妇康栓和辛复宁是治疗 HPV 感染的常用药物且替代性较强。保妇康栓为中成药，由莪术油和冰片两味中药组成，具有行气破瘀、生肌止痛的功效，特别对病毒和肿瘤具有良好的治疗效果[3]；辛复宁以重组人干扰素 α-2b 为主要成份，具有广谱抗病毒、调节免疫功能和抑制细胞增殖的作用[4, 5]。
本研究旨在通过系统评价保妇康栓和辛复宁的有效性和安全性，并对二者治疗 HPV 感染的经济性进行成本-效果分析，以期为合理选用药品、确定药品价格以及正确认识药品价值提供参考。
1 资料与方法
1.1 研究设计
本研究采用二次文献研究设计，检索国内外保妇康栓和辛复宁比较治疗 HPV 感染的随机对照试验（RCT），进行 Meta 分析获取有效性和安全性数据，从费用支付方角度出发对保妇康栓和辛复宁治疗 HPV 感染的干预方案采用成本-效果分析法进行药物经济学评价。
1.2 模型结构
结合 HPV 感染的治疗路径，构建出相应的决策树模型（图 1）。根据《妇产科学》等[6]治疗规范、专家意见及产品说明书，HPV 感染患者用药为 3 个月。由于 HPV 感染目前尚无法根除，而用药后可使 HPV 转阴，显著降低致病风险，因此本研究采用转阴率作为治疗的有效率。但值得注意的是，HPV 阳性代表经检测发现感染 HPV 病毒，而 HPV 转阴可能是 HPV 病毒处于潜伏状态，并不代表消除了 HPV 病毒。
图1
HPV 感染治疗的决策树模型
基本假设：保妇康栓用药周期结束后有效率为 X，不良反应发生率为 λ，复发率为 μ；相应的，辛复宁分别为 X’、λ’、μ’。HPV 感染治疗的决策树模型见图 1。
1.3 模型参数
本研究的收益数据为基于文献而整理和测算的效果数据，包括有效率数据、不良反应发生率数据和复发率数据；成本数据包括四项：药物成本；挂号、诊疗、检查等成本；不良反应的治疗成本；复发的治疗成本。其中药物成本通过查询各地发改委、招采中心等官方网站，获取其中标价格进行测算。
1.3.1 效果指标
1.3.1.1 文献纳入与排除标准 纳入标准：① 试验设计为 RCT 或半随机对照试验；② 研究对象为符合《妇产科学》[6]关于 HPV 感染诊断标准的患者；③ 干预措施为保妇康栓或辛复宁，对照组的干预措施为其他治疗上述疾病的药物；④ 公开发表的文献，且有原始数据。排除标准：① 保妇康栓和辛复宁联合其他治疗 HPV 感染的药物；② 数据报告不全或缺乏关键指标数据的文献；③ 重复发表的文献，包括不同杂志上发表的同一研究或中英文重复发表的研究；④ 非中、英文文献。
1.3.1.2 检索策略 计算机检索 PubMed、Elsevier、Science Direct、Springer Link、EBSCOhost 、Wiley-Blackwell、CNKI、VIP 和 WanFang Data 数据库，检索时限均为从建库至 2015 年 12 月。英文检索词包括：baofukang、recombinant human interferon α-2b vaginal effervescent capsules、effectiveness、efficacy、effect、clinical efficacy、clinical improvement。中文检索词包括：保妇康栓、重组人干扰素 α-2b 阴道泡腾胶囊、有效性、疗效、效果。以 PubMed 为例，其具体检索策略见框 1。
1.3.1.3 纳入研究的偏倚风险评价 根据 Cochrane 手册 5.1.0 推荐的 RCT 偏倚风险评估工具对纳入研究进行偏倚风险评价，见表 1。
表1
纳入研究的偏倚风险评价
1.3.1.4 Meta 分析
（1）有效率：采用 RevMan 5.2 软件对每个临床试验赋予了不同的权重，将各个研究的有效率与权重进行加权平均、求和，计算出保妇康栓和辛复宁各自治疗 HPV 感染的总体有效率。依据纳入文献[7-32]中 HPV 感染患者的用药情况，发现保妇康栓每月用药 2 个疗程，7 天或 8 天为一疗程，但以 7 天为一疗程的情况居多，8 天为一疗程主要用于治疗高危型 HPV 感染；辛复宁每月用药 1 个 疗程，10 天为一疗程。保妇康栓干预时间为 42 天或 48 天，辛复宁为 30 天。治疗 HPV 感染的有效率一般用转阴率表示；但需要说明的是：HPV 阳性代表经检测发现感染 HPV 病毒，而 HPV 转阴是 HPV 病毒处于潜伏状态，并不代表消除了 HPV 病毒。将每个研究被赋予一个权重，设为 Wi，结局指标为 HPV 转阴率，设为 V，纳入文献数为 n。根据总转阴率 ，求得每种药品治疗 HPV 感染的转阴率。参照上述测算方法，结合各临床试验中治疗 HPV 感染的转阴率及相应的权重，计算得出保妇康栓（48 d）组、保妇康栓（42 d）组和辛复宁（30 d）组治疗 HPV 感染的转阴率分别为 61.89%、63.05% 和 46.58%。
（2）不良反应发生率：共 259 个研究（包括 18 192 例患者）提及使用保妇康栓后出现不良反应， 出现不良反应患者 335 例，不良反应发生率为 1.84%；有 13 个研究（共 942 例患者）提及使用辛复宁后不良反应，出现不良反应患者 20 例，不良反应发生率为 2.12%。具体的不良反应类型、例数以及相应的发生率详见表 2 和表 3。保妇康栓和辛复宁的不良反应大致可分为两类：第一类是阴道刺激、瘙痒、红肿及不适感、灼烧感、血性分泌物、恶心、呕吐、腹部不适、阴道分泌物增多、发热等，停药后可自行缓解的不良反应；第二类相比于前者更为严重，以早产、胎膜早破、绒毛膜羊膜炎、新生儿鹅口疮为代表。由表 2、表 3 可知，辛复宁的不良反应均为第一类，保妇康栓的不良反应则包括上述两类。
表2
保妇康栓的不良反应
表3
辛复宁的不良反应
（3） 复发率：HPV 感染的“复发”指 HPV 阴性重新转为 HPV 阳性的过程。3 篇文献提及使用保妇康栓后出现了 HPV 感染复发情况，复发率为 10.3%；未检索到有关使用辛复宁后 HPV 感染复发的文献。
1.3.2 成本指标 将相关数据填入到图 1 的决策树模型，获得的具体治疗路径如图 2 所示。
图2
HPV 感染患者的治疗路径
依据该治疗路径计算整个治疗过程的总成本，公式如下：
C药物成本=C保/辛三个月经周期=P保/辛*Q保/辛*T保/辛
C挂诊检成本=（P病历本价格+P挂号价格+P诊疗价格+P检查价格）*1
C不良反应成本=λ*C不良反应治疗成本
C复发成本=μ*（C药物成本+C检查成本+C不良反应成本）
C总成本=（1+μ）*（C药物成本+C检查成本+C不良反应成本）
1.3.2.1 药物成本 C药物成本=C保/辛三个月经周期=P保/辛*Q保/辛*T保/辛，其中，P保/辛为每粒药品的价格，Q保/辛为每人每天平均使用药的粒数，T保/辛为患者的用药天数。保妇康栓包装有 1.74 g*7 粒、1.74 g*8 粒、1.74 g*12 粒、1.74 g*14 粒四种，辛复宁包装有 80 万 U*1 粒、80 万 U*2 粒、80 万 U*4 粒三种。通过查询发改委、招采中心等官方网站，获取其中标价格。统计后得出，保妇康栓 1.74 g/粒的平均价格是 3.21 元，辛复宁 80 万 U/粒的平均价格是 16.73 元。各组的平均用药时间、每例患者日均用药量等具体数据和计算所得药物成本如表 4 所示。
表4
保妇康栓和辛复宁治疗 HPV 感染的药物成本
1.3.2.2 挂号、诊疗、检查等成本 C挂诊检成本=（P病历本价格+P挂号价格+P诊疗价格+P检查价格）*1，其中 P病历本价格、P挂号价格、P诊疗价格和 P检查价格分别为新建病历本、挂号费、普通门诊诊疗费和 HPV-DNA 检测的次均费用。按照 2012 年国家发展改革委会、原卫生部、国家中医药管理局联合发布《全国医疗服务价格项目规范（2012 年版）》的规定，通过查询各省市的发改委、卫计委等官方网站，收集各项医疗服务的价格，汇总得出，医院机构的新建病历本（包含就诊卡）平均价格是 1.28 元，平均挂号费是 2.32 元，普通门诊的平均诊疗费是 2.33 元，HPV-DNA 检测平均价格是 343 元。针对 HPV 感染患者一般是在用药 3 个月后进行相应检查，即检查次数为 1 次，相应的挂号、诊疗、新建病历本次数均为 1 次。由于 3 个治疗组在 3 个月的疗程中各项目和次数均相同，因此各治疗组的挂号、诊疗、检查等成本均为 C挂诊检成本=（P病历本价格+P挂号价格+P诊疗价格+P检查价格）*1=1.28+2.32+ 2.33+343=348.93（元）。
1.3.2.3 不良反应的治疗成本 根据保妇康栓和辛复宁不良反应的基本描述，第一类不良反应停药后一般可自行消除，因此此类不良反应可不予考虑。第二类不良反应则会增加治疗或处置成本。
由于辛复宁的不良反应均为第一类反应，因此其 C不良反应成本为 0。保妇康栓的不良反应除包括第一类不良反应外，主要还包括胎膜早破、早产、绒毛膜羊膜炎和新生儿鹅口疮。早产增加的成本主要是早产儿的预后处理，某项研究[33]显示早产儿预后平均花费在 12 328.9 元。胎膜早破往往伴随着绒毛膜羊膜炎，是导致早产的直接因素，因此这两项不良反应增加的成本均参照早产所增加的成本进行计算。新生儿鹅口疮则参照《儿科学》[34]治疗规范并查询相关药品价格，计算得出治疗成本为 3.96 元。根据成本算式 C不良反应成本=λ*C不良反应治疗成本，代入相应数据，求得保妇康栓不良反应的治疗成本为 11.52 元。
1.3.2.4 复发的治疗成本 针对 HPV 感染，由于仅检索到保妇康栓使用后的复发情况，而未检索到辛复宁使用后的复发情况（详见 1.3.1.3），无法对两者加以比较，因此本研究未考虑复发增加的治疗成本。
综上，可计算出 3 个治疗组各自的总成本，见表 5。
表5
保妇康栓和辛复宁治疗 HPV 感染的总成本（元）
2 药物经济学评价
2.1 成本-效果分析
基于上述各治疗组的效果及成本数据，对保妇康栓（48 d）组、保妇康栓（42 d）组和辛复宁（30 d）组 3 种临床治疗方式的成本-效果进行比较分析可知：保妇康栓（48 d）组、保妇康栓（42 d）组和辛复宁（30 d）组的治疗总成本分别为 668.61 元、630.09 元和 850.83 元，治疗 HPV 感染的转阴率分别为 61.89%、63.05% 和 46.58%，见表 6。保妇康栓（48 d）组、保妇康栓（42 d）组相比辛复宁（30 d），均属于“效果好、成本低”类型，因此保妇康栓的经济性更优。
表6
保妇康栓和辛复宁治疗 HPV 感染的成本-效果分析
2.2 敏感性分析
基于二次文献及 Meta 分析的有效率指标和基于不同省市的药品中标价格数据均存在着不同程度的不确定性，本研究对上述因素进行单因素敏感分析。
2.2.1 基于有效率变化的单因素敏感性分析
2.2.1.1 保妇康栓有效率对 HPV 感染方案的敏感性分析 保妇康栓治疗 HPV 感染干预时间为 48 天或 42 天时，按照 Cochrane 手册 5.1.0 推荐方法对所纳入文献的偏倚风险进行评价，均仅有 1 篇文献属于中度偏倚（完全满足 2 个条目），转阴率分别为 84.21%[11]和 83.33%[20]。基于质量最高的文献的有效率值进行敏感性分析，结果表明，当保妇康栓（48 d 或 42 d）取最高质量文献中的有效率值时，相较于辛复宁用药方案，不同干预时间下的保妇康栓用药方案均成本更低、效果更好，表明保妇康栓治疗 HPV 感染的经济性优于辛复宁。见表 7。
表7
保妇康栓有效率对 HPV 感染治疗方案影响的敏感性分析
2.2.1.2 辛复宁有效率对 HPV 感染方案的敏感性分析 辛复宁治疗 HPV 感染的转阴率浮动范围为 18.60%～77.42%，基于幸复宁有效率的最高值进行敏感性分析，结果表明，当辛复宁有效率取最高值时，两方案呈现“成本低、效果差；成本高、效果好”，通过计算成本-效果比和增量成本-效果比，发现虽然增量成本-效果比未落在特点区间内，但与保妇康栓（48 d 或 42 d）组相比，辛复宁（30 d）组每增加 1% 的效果所需增加的成本分别为总成本的 1.38 倍和 1.49 倍，故可判断保妇康栓治疗 HPV 感染的经济性优于辛复宁。见表 8。
表8
辛复宁有效率对 HPV 感染治疗方案影响的敏感性分析
2.2.2 基于价格变化的单因素敏感性分析
2.2.2.1 保妇康栓价格变化对 HPV 感染的敏感性分析 保妇康栓的最低价格是 2.45 元，最高价格是 4.99 元。针对保妇康栓的最高价格进行敏感性分析，结果表明，当保妇康栓价格取最大值，相较于辛复宁用药方案，不同干预时间下的保妇康栓用药方案均成本更低、效果更好，表明保妇康栓治疗 HPV 感染的经济性优于辛复宁。见表 9。
表9
保妇康栓价格对 HPV 感染治疗方案影响的敏感性分析
2.2.2.2 辛复宁价格变化对 HPV 感染的敏感性分析 辛复宁的最低价格是 15 元，最高价格是 18.33 元。针对辛复宁的最低价格进行敏感性分析，结果表明，当辛复宁价格取最小值时，不同干预时间下保妇康栓用药方案均比辛复宁方案成本更低、效果更好，表明保妇康栓治疗 HPV 感染的经济性更好。见表 10。
表10
辛复宁价格对 HPV 感染治疗方案影响的敏感性分析
3 讨论
保妇康栓主要成份为莪术油（含莪术醇、莪术酮、莪术双酮等 20 多种化学成份）和冰片等。莪术油对多种病毒和细菌有显著的抑制作用，可提高阴道内的清洁度，增强宫颈和局部阴道的防御能力；同时，其对增生的组织有抑制作用，针对已异常增生的组织，可发挥强大的药理作用使其萎缩。冰片具有清热凉血、去腐生肌的作用，能提高阴部有灼烧感、疼痛感患者的舒适度，并更新修复炎症等造成的组织损伤[35]。经现代药理学研究，保妇康栓具有如下作用：广谱抗病原微生物（霉菌、病毒、细菌、支原体和滴虫）、抗炎作用，促进炎症等损伤组织的更新修复，促进机体免疫反应（增加末梢血白细胞数，增强吞噬细胞的吞噬能力），抗癌作用（可抗 HPV 预防宫颈癌）等。因此，近年来保妇康栓被越来越多得应用于诸如霉菌性阴道炎、老年性阴道炎、宫颈上皮内瘤变、HPV 感染和宫颈癌等疾病的治疗；有多项研究[22, 36-38]发现保妇康栓可有效清除 HPV，使 HPV 感染患者转阴，具有较高的临床疗效和安全性，值得临床推广。
辛复宁的主要成份为重组人干扰素 α-2b，适应症为用于治疗病毒感染引起的宫颈糜烂。重组人干扰素 α-2b 抗病毒作用主要是通过与靶细胞表面干扰素受体相结合诱导细胞内 2-5A 合成酶、蛋白激酶等抗病毒蛋白，阻止病毒蛋白质的合成、抑制病毒核酸的复制和转录而实现；干扰素具有多重免疫调节作用，可增强巨噬细胞的吞噬作用、增强淋巴细胞对靶细胞的特异性细胞毒性以及增强天然杀伤细胞的功能等，促进机体的免疫监视、免疫防护和免疫自稳功能[39, 40]。因此，辛复宁也被应用于治疗 HPV 感染[8, 29, 40-42]。
目前文献中尚无利用 Meta 分析方法针对上述两种药物治疗 HPV 感染的成本-效果分析，本研究基于决策树模型，比较了保妇康栓和辛复宁的经济性，有助于临床用药决策。本研究结果显示：保妇康栓和辛复宁治疗 HPV 感染时，保妇康栓用药 48 天或 42 天的转阴率均更高，且总成本均更低，经济性均优于辛复宁。在敏感性分析中，保妇康栓取偏倚风险最低文献中的有效率值或保妇康栓在可能的价格区间（2.45～4.99 元）内取最高价或辛复宁在可能的价格区间（15～18.33 元）内取最低价都不会导致经济性评价结论发生变动，依然是保妇康栓的成本-效果更好，卫生经济性更强。此外，由于本研究是建立在对所纳入临床试验的有效性数据 Meta 分析基础之上对保妇康栓和辛复宁的经济性进行评价，经济性评价结果的科学性、合理性与所纳入文献中所发表数据的真实性、科学性、合理性紧密相关，因此本研究也存在一定的局限性：首先，本研究效果指标主要来自于已公开发表的文献，总体来看研究所纳入的文献偏倚风险较高，低质量的研究文献制约了二次文献结果的说服力。其次，本研究在对各个临床试验结果进行定量合成时，未对对照药品、最小样本量等作出限制，因此各研究间存在的异质性比较大。以上限制均是二次文献研究设计不可回避的问题，可能会导致不同程度的偏倚存在，但敏感性分析结果显示本研究的核心结果稳定。
综上所述，本研究对保妇康栓和辛复宁治疗 HPV 感染的经济性进行初步评价的结论即保妇康栓的成本-效果更好，对临床用药、药品定价具有一定的参考价值。随着循证医学的不断发展，来自系统评价和合成的研究证据逐渐成为临床实践的重要参考[43]，而评价结果的准确性和科学性依赖于对高质量临床数据的获取，因此关于保妇康栓和辛复宁治疗 HPV 感染的经济性的更为确切的结论还有赖于进行基于高质量的基础数据进一步研究。
