本文对比呈现了 CONSORT 工作组有关随机对照试验与单病例随机对照试验报告规范的条目，将 GRADE 证据质量评估理念与单病例随机对照试验原理结合探索，进一步发展单病例随机对照试验方法学，以期将来在疾病的临床研究中广泛应用单病例随机对照试验方法。
引用本文： 李江, 翟静波, 商洪才, 杨克虎, 田金徽, 陈静, 代敏. 单病例随机对照试验的证据级别和报告规范. 中国循证医学杂志, 2017, 17(5): 612-615. doi: 10.7507/1672-2531.201701074 复制
循证医学研究的最终目的是为临床实践提供高质量的证据，所以对临床研究证据进行质量分级，筛选出高质量的证据是循证医学研究的一项重要内容[1]。作为一种个体化的临床研究设计，单病例随机对照试验（N-of-1 trial）的证据级别将影响其在循证医学研究中的作用和应用范围。本文目的是介绍单病例随机对照试验在证据金字塔中的级别以及报告规范，为研究者开展高质量的单病例随机对照试验提供参考依据。
1 单病例随机对照试验的证据级别及引入 GRADE 评价方法的思考
单病例随机对照试验是针对单个患者或者一系列的单个患者所设计，设置多轮试验期与对照期交替的前瞻性临床随机交叉对照试验。加拿大 McMaster 大学 Gordon 教授指出，在最新的证据金字塔中，单病例随机对照试验处于临床研究证据级别的最高等级，随机对照试验的系统评价处于第二位（图 1）[2]。由此可见，单病例随机对照试验证据对于临床实践具有重要指导作用。但是，这种证据级别并非固定不变。当某些单病例随机对照试验存在研究缺陷或不足时，研究者需要考虑降低这些单病例随机对照试验的证据级别。所以，开发适用于单病例随机对照试验证据质量评估工具有利于筛选最佳的单病例随机对照试验证据。
图1
用于治疗决策的证据级别
1979 年，加拿大定期体检特别工作组（Canadian Task Force on the Periodic Health Examination，CTFPHE）首次对研究证据进行系统分级、给出推荐意见[3]。此后，多个机构和组织也提出了各自的证据质量和推荐强度的标准，但是方法各异，标准不一，甚至彼此矛盾。直到 2004 年，由“推荐等级的评估、制定与评价”（The Grading of Recommendations Assessment，Development and Evaluation，GRADE）工作组推出国际统一的证据分级和推荐意见标准，包括 WHO 和 Cochrane 协作网在内的 28 个国际组织、协会已采纳 GRADE 标准，成为证据发展史上的里程碑事件，为其他领域证据分级和推荐强度提供了示范标准，目前所列出的则是平行随机对照试验中每种结局指标所产生的证据质量（表 1）[4]。
表1
随机对照试验中每种主要结局指标的证据质量
GRADE 突破了过去主要从研究设计角度考虑证据质量的局限性，不仅综合考虑研究设计，也对研究质量层层把关，以确保研究结果的一致性和证据的直接性[5]，故单病例随机对照试验使用 GRADE 方法进行研究质量的把关，能够使所得结果证据更加具备说服力。但是，目前为止，尚未发现用于单病例随机对照试验证据质量评估的 GRADE 工具面世。GRADE 强调对于结局指标的评价，按照重要性的不同分为不同的等级。单病例随机对照试验因针对单个受试者，且又是治疗性的一种试验，能够与 GRADE 强调结局指标的思想高度契合。另外，单病例随机对照试验样本量较小，对于单个患者要求在试验结束后确定一种能够长期使用的治疗方案而言，GRADE 又提倡在充分权衡不同治疗方案利弊基础上的平衡利弊，更能凸现两者结合后的特色和优势。
2 单病例随机对照试验的报告规范
除单病例随机对照试验证据本身的质量以外，另外一个影响将单病例随机对照试验证据用于临床实践的因素是单病例随机对照试验的报告规范。CONSORT 2010 声明是用于规范随机对照临床试验报告的工具。目前，CONSORT 2010 声明已广泛用于规范随机对照临床试验文章的发表，被美国患者疗效研究所（Patient-Centered Outcomes Research Institute，PCORI）评为 20 世纪医学顶尖研究发展中的里程碑之一[6]。但是，CONSORT 2010 声明并不完全适用于单病例随机对照试验的报告。
面对这一困境，加拿大阿尔伯特大学 Sunita 教授和渥太华大学 David 教授在 2011 年提出制作单病例随机对照试验报告规范的构想，并集结全球多个国家的众多学科专家开展相关研究。2015 年 6 月，用于单病例随机对照试验报告规范的 CENT 声明在British Medical Journal、Journal of Clinical Epidemiology等杂志公开发布[7]。美国质量卫生保健局（AHRQ）、国立卫生研究院（NIH）和 CONSORT 协作组等都认为，CENT 规范将会加快单病例随机对照试验的应用和推广。CENT 声明有利于规范单病例随机对照试验的设计和实施，推进个体化临床研究的发展。目前，已有多个国家的研究人员，对 CENT 声明及其延伸课题做着进一步的研究。
CNET 声明来源仍然是基于 CONSORT 声明。为使读者能够清楚地了解 CENT 规范的结构及内容，我们列出了 CONSORT 声明和 CENT 声明条目的对比分析结果（表 2）。
表2
CONSORT 2010 声明与 CENT 声明的条目对比分析
CENT 在 CONSORT 基础上增加了特色的三条，如表中 CENT 栏 12c，14b 和 17，均是针对单病例随机对照系列试验而言。随机对照试验中的附加统计分析方法（12b）和结果估计时对于二分类变量的结局提供相对效应值和绝对效应值是不适用于单病例随机对照试验的。
3 小结
单病例随机对照试验的证据级别处于证据金字塔的顶端，但是，与 RCT 相似，在使用单病例随机对照试验证据之前，仍需对其质量进行评估。尽管 CENT 声明可以用于规范单病例随机对照试验的报告，但尚不能用于单病例随机对照试验的质量评估和分级。Jadad 量表是评估 RCT 研究质量的常用工具。从 Jadad 量表的条目判断，Jadad 量表可以用于单病例随机对照试验的质量评价。但尚未见到相关报道，同时，Jadad 量表也存在不足，尚待完善[8]。GRADE 在评估试验质量时，考虑到了试验过程中的多个重要环节。但是，由于设计的差异，如何采用 GRADE 方法评价单病例随机对照试验的质量仍需进一步深入研究。基于 GRADE 的单病例随机对照试验证据质量评估和分级工具开发是今后单病例随机对照试验质量评估研究的一个重要方向。
循证医学研究的最终目的是为临床实践提供高质量的证据，所以对临床研究证据进行质量分级，筛选出高质量的证据是循证医学研究的一项重要内容[1]。作为一种个体化的临床研究设计，单病例随机对照试验（N-of-1 trial）的证据级别将影响其在循证医学研究中的作用和应用范围。本文目的是介绍单病例随机对照试验在证据金字塔中的级别以及报告规范，为研究者开展高质量的单病例随机对照试验提供参考依据。
1 单病例随机对照试验的证据级别及引入 GRADE 评价方法的思考
单病例随机对照试验是针对单个患者或者一系列的单个患者所设计，设置多轮试验期与对照期交替的前瞻性临床随机交叉对照试验。加拿大 McMaster 大学 Gordon 教授指出，在最新的证据金字塔中，单病例随机对照试验处于临床研究证据级别的最高等级，随机对照试验的系统评价处于第二位（图 1）[2]。由此可见，单病例随机对照试验证据对于临床实践具有重要指导作用。但是，这种证据级别并非固定不变。当某些单病例随机对照试验存在研究缺陷或不足时，研究者需要考虑降低这些单病例随机对照试验的证据级别。所以，开发适用于单病例随机对照试验证据质量评估工具有利于筛选最佳的单病例随机对照试验证据。
图1
用于治疗决策的证据级别
1979 年，加拿大定期体检特别工作组（Canadian Task Force on the Periodic Health Examination，CTFPHE）首次对研究证据进行系统分级、给出推荐意见[3]。此后，多个机构和组织也提出了各自的证据质量和推荐强度的标准，但是方法各异，标准不一，甚至彼此矛盾。直到 2004 年，由“推荐等级的评估、制定与评价”（The Grading of Recommendations Assessment，Development and Evaluation，GRADE）工作组推出国际统一的证据分级和推荐意见标准，包括 WHO 和 Cochrane 协作网在内的 28 个国际组织、协会已采纳 GRADE 标准，成为证据发展史上的里程碑事件，为其他领域证据分级和推荐强度提供了示范标准，目前所列出的则是平行随机对照试验中每种结局指标所产生的证据质量（表 1）[4]。
表1
随机对照试验中每种主要结局指标的证据质量
GRADE 突破了过去主要从研究设计角度考虑证据质量的局限性，不仅综合考虑研究设计，也对研究质量层层把关，以确保研究结果的一致性和证据的直接性[5]，故单病例随机对照试验使用 GRADE 方法进行研究质量的把关，能够使所得结果证据更加具备说服力。但是，目前为止，尚未发现用于单病例随机对照试验证据质量评估的 GRADE 工具面世。GRADE 强调对于结局指标的评价，按照重要性的不同分为不同的等级。单病例随机对照试验因针对单个受试者，且又是治疗性的一种试验，能够与 GRADE 强调结局指标的思想高度契合。另外，单病例随机对照试验样本量较小，对于单个患者要求在试验结束后确定一种能够长期使用的治疗方案而言，GRADE 又提倡在充分权衡不同治疗方案利弊基础上的平衡利弊，更能凸现两者结合后的特色和优势。
2 单病例随机对照试验的报告规范
除单病例随机对照试验证据本身的质量以外，另外一个影响将单病例随机对照试验证据用于临床实践的因素是单病例随机对照试验的报告规范。CONSORT 2010 声明是用于规范随机对照临床试验报告的工具。目前，CONSORT 2010 声明已广泛用于规范随机对照临床试验文章的发表，被美国患者疗效研究所（Patient-Centered Outcomes Research Institute，PCORI）评为 20 世纪医学顶尖研究发展中的里程碑之一[6]。但是，CONSORT 2010 声明并不完全适用于单病例随机对照试验的报告。
面对这一困境，加拿大阿尔伯特大学 Sunita 教授和渥太华大学 David 教授在 2011 年提出制作单病例随机对照试验报告规范的构想，并集结全球多个国家的众多学科专家开展相关研究。2015 年 6 月，用于单病例随机对照试验报告规范的 CENT 声明在British Medical Journal、Journal of Clinical Epidemiology等杂志公开发布[7]。美国质量卫生保健局（AHRQ）、国立卫生研究院（NIH）和 CONSORT 协作组等都认为，CENT 规范将会加快单病例随机对照试验的应用和推广。CENT 声明有利于规范单病例随机对照试验的设计和实施，推进个体化临床研究的发展。目前，已有多个国家的研究人员，对 CENT 声明及其延伸课题做着进一步的研究。
CNET 声明来源仍然是基于 CONSORT 声明。为使读者能够清楚地了解 CENT 规范的结构及内容，我们列出了 CONSORT 声明和 CENT 声明条目的对比分析结果（表 2）。
表2
CONSORT 2010 声明与 CENT 声明的条目对比分析
CENT 在 CONSORT 基础上增加了特色的三条，如表中 CENT 栏 12c，14b 和 17，均是针对单病例随机对照系列试验而言。随机对照试验中的附加统计分析方法（12b）和结果估计时对于二分类变量的结局提供相对效应值和绝对效应值是不适用于单病例随机对照试验的。
3 小结
单病例随机对照试验的证据级别处于证据金字塔的顶端，但是，与 RCT 相似，在使用单病例随机对照试验证据之前，仍需对其质量进行评估。尽管 CENT 声明可以用于规范单病例随机对照试验的报告，但尚不能用于单病例随机对照试验的质量评估和分级。Jadad 量表是评估 RCT 研究质量的常用工具。从 Jadad 量表的条目判断，Jadad 量表可以用于单病例随机对照试验的质量评价。但尚未见到相关报道，同时，Jadad 量表也存在不足，尚待完善[8]。GRADE 在评估试验质量时，考虑到了试验过程中的多个重要环节。但是，由于设计的差异，如何采用 GRADE 方法评价单病例随机对照试验的质量仍需进一步深入研究。基于 GRADE 的单病例随机对照试验证据质量评估和分级工具开发是今后单病例随机对照试验质量评估研究的一个重要方向。
