单病例随机对照试验是针对单个患者开展的试验。在开展单病例随机对照试验的过程中，统计分析是一个不可或缺的重要部分。虽然有文献报道了已发表单病例随机对照试验所采用统计分析方法的种类，但是，尚缺乏对这些分析方法进行对比分析的报道。本文主要讨论了单病例随机对照试验中常用统计分析方法的特点以及使用过程中需要注意的问题，旨在为研究者开展高质量的单病例随机对照试验提供统计分析方法参考。
引用本文： 翟静波, 商洪才, 李江, 王辉, 代敏, 陈静. 单病例随机对照试验的统计分析方法. 中国循证医学杂志, 2017, 17(4): 494-496. doi: 10.7507/1672-2531.201701077 复制
单病例随机对照试验是针对单个患者开展的试验。通常，每个单病例随机对照试验内部包括多个治疗轮次。每个轮次内部包括两个治疗期和一个洗脱期。两个治疗期内，患者随机接受不同的治疗措施，而洗脱期位于两个治疗期之间，用于消除上一个治疗期的延迟效应[1]。
在开展单病例随机对照试验的过程中，统计分析是一个不可或缺的重要部分。目前，多篇综述文献报道了已发表的单病例随机对照试验所采用统计分析方法的种类[2,3]。但是，尚缺乏对这些分析方法的对比分析。本文的主要目的是通过介绍单病例随机对照试验中常用统计分析方法特点以及使用过程中需要注意的问题，为研究者开展高质量的单病例随机对照试验提供统计分析方法参考。
1 图形分析方法
图形分析方法是指以图形的方式显示数据变化趋势的分析方法[1]。例如，以时间因素为横坐标，以测量变量为纵坐标，将数据绘制于图中，可较为直观地观察数据随时间的变化趋势，是单病例随机对照试验常用的统计分析方法之一。单个或系列单病例随机对照试验均可使用图形分析方法进行统计分析。优点是比较直观、操作简便。缺点是属于统计描述，无法给出统计检验结果。
单病例随机对照试验最早应用于心理学领域，例如治疗儿童多动症、抑郁、焦虑等。研究对象通常是单个患者，研究目的是了解患者治疗后的改善情况，不一定需要统计学检验的统计量和P 值，所以，非常适合采用图形分析方法对数据进行分析。评价药物疗效的单病例随机对照试验也同样可采用图形分析方法。例如：一项葛根汤治疗原发性痛经的单病例随机对照试验采用图形分析方法展示了每个患者痛经症状评分在不同时点的变化情况[3]。
2 配对t 检验
配对t 检验属于t 检验的一种。顾名思义，需要配对数据才能分析。配对t 检验是单病例随机对照试验常用的统计分析方法之一。由于试验组和对照组数据来源于同一个患者，可将单病例随机对照试验中试验组和对照组的数据配成对子，采用配对t 检验进行统计分析。需要注意的是，如果患者没有完成一个轮次的两个治疗期，则该轮治疗无法为配对t 检验提供所需的数据。
一般情况下，我们将单病例随机对照试验多个轮次治疗看作是独立重复试验。假设不同轮次之间的数据相互独立。当数据服从正态分布时，即可采用配对t 检验对同一患者不同治疗措施的疗效进行比较。当比较多个单病例随机对照试验的总体疗效时，研究者可将每个患者所有使用试验药物的治疗期疗后测量均值与所有使用对照药物治疗期疗后测量均值进行配对。通过上述处理，每个患者只有一组配对数据，即可采用配对t 检验进行分析。
3 配对秩和检验
配对秩和检验属于非参数检验的一种。这种检验不考虑资料的分布类型。当数据不服从正态分布时，可采用配对秩和检验分析单个或多个单病例随机对照试验的数据。配对秩和检验所需数据整理方式与配对t 检验类似。但是，配对秩和检验获得的结果较为保守。也就是说，当配对秩和检验结果显示差异没有统计学意义时，采用配对t 检验也可能会获得差异有统计学意义的结论。但是，当配对t 检验结果有统计学差异时，配对秩和检验不一定能够得出相同的结论。配对秩和检验也是单病例随机对照试验常用的统计分析方法之一，例如：张大铮等[4]开展的一项评估益气养阴中药治疗糖尿病视网膜病变的单病例随机对照试验使用了配对秩和检验对数据进行分析。
4 协方差分析
当不考虑混杂因素对结果的影响时，研究者可采用配对t 检验或配对秩和检验进行单个或多个单病例随机对照试验的统计分析。当考虑混杂因素影响时，研究者可采用协方差分析。数据分析格式仍以配对形式呈现。需要注意的是，在协方差模型中，需要增加一个区组因素，用于识别不同患者，控制患者因素对结果的影响。例如：一项针刺治疗脊髓损伤后下肢痉挛的单病例随机对照试验中使用了协方差分析[5]。
5 重复测量方差分析
重复测量方差分析可用于分析具有重复测量特点的数据。单病例随机对照试验中存在重复测量变量，例如：考虑到测量值的波动性，研究方案中规定每个时点的观测值需连续测量 2 或 3 次。研究者可不用计算每个时点重复测量的平均值而是直接将原始测量数据和每个时点的重复测量因素纳入模型。此外，研究者还可将单病例随机对照试验中的治疗轮次变量或者观察时点变量做为重复测量变量。重复测量方差分析在单病例随机对照试验中使用较多，例如：一项六味地黄汤治疗肾阴虚证的单病例随机对照试验采用重复测量方差分析方法进行统计分析[6]。需要注意的是，除重复测量因素外，研究者还可以将其它混杂因素做为协变量纳入重复测量方差分析模型。由于试验组和对照组数据存在相关性，有些研究以试验组和对照组测量值之差做为疗效指标，而不将分组变量纳入模型。
6 Meta 分析方法
Meta 分析是一种合并多个研究数据的统计学分析方法。当多个单病例随机对照试验采用相同的研究过程且研究质量较高时，采用 Meta 分析方法获得总体疗效的组间比较结果是一种可行的选择。Meta 分析也是单病例随机对照试验常用的统计分析方法，例如：黄宇虹等[6]采用 Meta 分析方法比较了六味地黄汤治疗肾阴虚患者的 Likert 得分和 SF36 量表得分的组间差异；王辉等[7]采用 Meta 分析方法评估了牛黄降压胶囊治疗高血压单病例随机对照试验的疗效。
Salima 等[8]在一项安非他明和哌醋甲酯治疗儿童多动症的系统评价中采用 Meta 分析方法将 RCT 与单病例随机对照试验证据进行了合并。结果显示，与单独合并 RCT 结果相比，加入单病例随机对照试验数据后，4 个指标中，有 3 个指标合并结果的可信区间变窄。1 个指标的分析结果由无统计学差异变为有统计学差异。所以，他们认为，当 Meta 分析的目的是整合某一特定领域所有可获得的证据时，将单病例随机对照试验与 RCT 结果合并可能具有潜在的重要价值。
7 分层贝叶斯模型
分层贝叶斯模型属于分层模型的一种。这种模型的优势在于通过合并多个单病例随机对照试验数据同步获得群体和个体疗效估计及可信区间，同时，还可以获得效应值大于或小于某一设定值的概率。对于临床医生和患者而言，这种概率更容易理解，更有利于做出临床决策。
一项系统综述研究表明，目前仅有 11 篇文献使用分层贝叶斯模型合并单病例随机对照试验数据[9]。最早的一篇文章是 1997 年 Zucker 等[10]发表在Journal of Clinical Epidemiology 上的采用分层贝叶斯模型合并 23 个阿米替林治疗纤维肌痛的单病例随机对照试验。近些年，采用分层贝叶斯模型进行统计分析的单病例随机对照试验方案也开始出现在 BMC 系列等杂志上[11,12]。说明这种分析方法正在逐渐被认可和使用。但是，由于合并单病例随机对照试验的分层贝叶斯模型需要使用 WinBugs 软件编程实现，可能在一定程度上限制了这种方法的推广。
8 卡方检验
当单病例随机对照试验测量结果为定性资料时，研究者可以采用卡方检验或配对卡方检验（McNemar 检验）比较不同处理组的疗效。McNemar 检验可以使用单个单病例随机对照试验数据也可以使用多个单病例随机对照试验数据。卡方检验一般用于多个单病例随机对照试验的组间比较。
9 小结
单病例随机对照试验被认为是“治疗试验”[13]。这种试验设计的特殊性使得其统计分析具有一定挑战性。本文深入分析了单病例随机对照试验中常用统计分析方法的特点以及使用过程中需要注意的问题。图形分析方法是最直观的分析方法，t 检验、秩和检验、方差分析、卡方检验是比较常用的分析方法。重复测量方差分析、Meta 分析属于较为高级的分析方法。分层贝叶斯模型则是目前逐渐被认可的一种分析方法。
这些分析方法均可以通过软件实现。t 检验、秩和检验、方差分析、重复测量方差分析、卡方检验可以通过 spss 软件实现。Meta 分析可以通过 RevMan 软件实现。分层贝叶斯模型可以通过 Winbugs 软件编程实现。
需要注意的是，合理的统计分析方法只是获得真实、可靠结果的一个方面。科学划分数据集、选择具有临床意义的评价指标、样本量等均会对结果产生影响。所以，研究者在考虑统计分析方法的同时，也应当关注其它影响试验质量的因素。
单病例随机对照试验是针对单个患者开展的试验。通常，每个单病例随机对照试验内部包括多个治疗轮次。每个轮次内部包括两个治疗期和一个洗脱期。两个治疗期内，患者随机接受不同的治疗措施，而洗脱期位于两个治疗期之间，用于消除上一个治疗期的延迟效应[1]。
在开展单病例随机对照试验的过程中，统计分析是一个不可或缺的重要部分。目前，多篇综述文献报道了已发表的单病例随机对照试验所采用统计分析方法的种类[2,3]。但是，尚缺乏对这些分析方法的对比分析。本文的主要目的是通过介绍单病例随机对照试验中常用统计分析方法特点以及使用过程中需要注意的问题，为研究者开展高质量的单病例随机对照试验提供统计分析方法参考。
1 图形分析方法
图形分析方法是指以图形的方式显示数据变化趋势的分析方法[1]。例如，以时间因素为横坐标，以测量变量为纵坐标，将数据绘制于图中，可较为直观地观察数据随时间的变化趋势，是单病例随机对照试验常用的统计分析方法之一。单个或系列单病例随机对照试验均可使用图形分析方法进行统计分析。优点是比较直观、操作简便。缺点是属于统计描述，无法给出统计检验结果。
单病例随机对照试验最早应用于心理学领域，例如治疗儿童多动症、抑郁、焦虑等。研究对象通常是单个患者，研究目的是了解患者治疗后的改善情况，不一定需要统计学检验的统计量和P 值，所以，非常适合采用图形分析方法对数据进行分析。评价药物疗效的单病例随机对照试验也同样可采用图形分析方法。例如：一项葛根汤治疗原发性痛经的单病例随机对照试验采用图形分析方法展示了每个患者痛经症状评分在不同时点的变化情况[3]。
2 配对t 检验
配对t 检验属于t 检验的一种。顾名思义，需要配对数据才能分析。配对t 检验是单病例随机对照试验常用的统计分析方法之一。由于试验组和对照组数据来源于同一个患者，可将单病例随机对照试验中试验组和对照组的数据配成对子，采用配对t 检验进行统计分析。需要注意的是，如果患者没有完成一个轮次的两个治疗期，则该轮治疗无法为配对t 检验提供所需的数据。
一般情况下，我们将单病例随机对照试验多个轮次治疗看作是独立重复试验。假设不同轮次之间的数据相互独立。当数据服从正态分布时，即可采用配对t 检验对同一患者不同治疗措施的疗效进行比较。当比较多个单病例随机对照试验的总体疗效时，研究者可将每个患者所有使用试验药物的治疗期疗后测量均值与所有使用对照药物治疗期疗后测量均值进行配对。通过上述处理，每个患者只有一组配对数据，即可采用配对t 检验进行分析。
3 配对秩和检验
配对秩和检验属于非参数检验的一种。这种检验不考虑资料的分布类型。当数据不服从正态分布时，可采用配对秩和检验分析单个或多个单病例随机对照试验的数据。配对秩和检验所需数据整理方式与配对t 检验类似。但是，配对秩和检验获得的结果较为保守。也就是说，当配对秩和检验结果显示差异没有统计学意义时，采用配对t 检验也可能会获得差异有统计学意义的结论。但是，当配对t 检验结果有统计学差异时，配对秩和检验不一定能够得出相同的结论。配对秩和检验也是单病例随机对照试验常用的统计分析方法之一，例如：张大铮等[4]开展的一项评估益气养阴中药治疗糖尿病视网膜病变的单病例随机对照试验使用了配对秩和检验对数据进行分析。
4 协方差分析
当不考虑混杂因素对结果的影响时，研究者可采用配对t 检验或配对秩和检验进行单个或多个单病例随机对照试验的统计分析。当考虑混杂因素影响时，研究者可采用协方差分析。数据分析格式仍以配对形式呈现。需要注意的是，在协方差模型中，需要增加一个区组因素，用于识别不同患者，控制患者因素对结果的影响。例如：一项针刺治疗脊髓损伤后下肢痉挛的单病例随机对照试验中使用了协方差分析[5]。
5 重复测量方差分析
重复测量方差分析可用于分析具有重复测量特点的数据。单病例随机对照试验中存在重复测量变量，例如：考虑到测量值的波动性，研究方案中规定每个时点的观测值需连续测量 2 或 3 次。研究者可不用计算每个时点重复测量的平均值而是直接将原始测量数据和每个时点的重复测量因素纳入模型。此外，研究者还可将单病例随机对照试验中的治疗轮次变量或者观察时点变量做为重复测量变量。重复测量方差分析在单病例随机对照试验中使用较多，例如：一项六味地黄汤治疗肾阴虚证的单病例随机对照试验采用重复测量方差分析方法进行统计分析[6]。需要注意的是，除重复测量因素外，研究者还可以将其它混杂因素做为协变量纳入重复测量方差分析模型。由于试验组和对照组数据存在相关性，有些研究以试验组和对照组测量值之差做为疗效指标，而不将分组变量纳入模型。
6 Meta 分析方法
Meta 分析是一种合并多个研究数据的统计学分析方法。当多个单病例随机对照试验采用相同的研究过程且研究质量较高时，采用 Meta 分析方法获得总体疗效的组间比较结果是一种可行的选择。Meta 分析也是单病例随机对照试验常用的统计分析方法，例如：黄宇虹等[6]采用 Meta 分析方法比较了六味地黄汤治疗肾阴虚患者的 Likert 得分和 SF36 量表得分的组间差异；王辉等[7]采用 Meta 分析方法评估了牛黄降压胶囊治疗高血压单病例随机对照试验的疗效。
Salima 等[8]在一项安非他明和哌醋甲酯治疗儿童多动症的系统评价中采用 Meta 分析方法将 RCT 与单病例随机对照试验证据进行了合并。结果显示，与单独合并 RCT 结果相比，加入单病例随机对照试验数据后，4 个指标中，有 3 个指标合并结果的可信区间变窄。1 个指标的分析结果由无统计学差异变为有统计学差异。所以，他们认为，当 Meta 分析的目的是整合某一特定领域所有可获得的证据时，将单病例随机对照试验与 RCT 结果合并可能具有潜在的重要价值。
7 分层贝叶斯模型
分层贝叶斯模型属于分层模型的一种。这种模型的优势在于通过合并多个单病例随机对照试验数据同步获得群体和个体疗效估计及可信区间，同时，还可以获得效应值大于或小于某一设定值的概率。对于临床医生和患者而言，这种概率更容易理解，更有利于做出临床决策。
一项系统综述研究表明，目前仅有 11 篇文献使用分层贝叶斯模型合并单病例随机对照试验数据[9]。最早的一篇文章是 1997 年 Zucker 等[10]发表在Journal of Clinical Epidemiology 上的采用分层贝叶斯模型合并 23 个阿米替林治疗纤维肌痛的单病例随机对照试验。近些年，采用分层贝叶斯模型进行统计分析的单病例随机对照试验方案也开始出现在 BMC 系列等杂志上[11,12]。说明这种分析方法正在逐渐被认可和使用。但是，由于合并单病例随机对照试验的分层贝叶斯模型需要使用 WinBugs 软件编程实现，可能在一定程度上限制了这种方法的推广。
8 卡方检验
当单病例随机对照试验测量结果为定性资料时，研究者可以采用卡方检验或配对卡方检验（McNemar 检验）比较不同处理组的疗效。McNemar 检验可以使用单个单病例随机对照试验数据也可以使用多个单病例随机对照试验数据。卡方检验一般用于多个单病例随机对照试验的组间比较。
9 小结
单病例随机对照试验被认为是“治疗试验”[13]。这种试验设计的特殊性使得其统计分析具有一定挑战性。本文深入分析了单病例随机对照试验中常用统计分析方法的特点以及使用过程中需要注意的问题。图形分析方法是最直观的分析方法，t 检验、秩和检验、方差分析、卡方检验是比较常用的分析方法。重复测量方差分析、Meta 分析属于较为高级的分析方法。分层贝叶斯模型则是目前逐渐被认可的一种分析方法。
这些分析方法均可以通过软件实现。t 检验、秩和检验、方差分析、重复测量方差分析、卡方检验可以通过 spss 软件实现。Meta 分析可以通过 RevMan 软件实现。分层贝叶斯模型可以通过 Winbugs 软件编程实现。
需要注意的是，合理的统计分析方法只是获得真实、可靠结果的一个方面。科学划分数据集、选择具有临床意义的评价指标、样本量等均会对结果产生影响。所以，研究者在考虑统计分析方法的同时，也应当关注其它影响试验质量的因素。