引用本文： 娜仁其木格, 李冬梅, 梁宏伟, 米林香. 糖化血红蛋白对中国人群妊娠期糖尿病诊断价值的 Meta 分析. 中国循证医学杂志, 2017, 17(7): 774-782. doi: 10.7507/1672-2531.201701103 复制
妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM），是指妊娠后首次发生和发现的不同程度的糖代谢异常，该定义包括妊娠前已存在但被漏诊的孕前糖尿病者（PGDM）及在孕期伴随发生的糖耐量异常者[1]。随着肥胖和糖尿病发病率的日益升高，孕前未确诊的 2 期糖尿病患者也不断增加，因此 GDM 筛查已成为目前常规产检项目之一。GDM 除增加子代 2 型糖尿病的发病率及代谢综合征的发生率外，还会增加各种妊娠急性并发症及子代发生儿童期肥胖等代谢性疾病的几率[2-4]。因此，GDM 的早发现、早诊断、早治疗意义重大。
GDM 诊断标准的研究至今已有 40 余年，经过多国妊娠合并糖尿病专家的多次讨论，2010 年国际妊娠合并糖尿病研究（international association of diabetic pregnancy study group，IADPSG）推荐的 GDM 诊断标准为[5]：在妊娠 24～28 周进行口服 75 g 葡萄糖耐量试验（75 g OGTT）。目前多个国家，包括我国 GDM 筛查方法均采用 75 g OGTT[6, 7]。由于 OGTT 检查花费高、时间长、需要空腹等原因，导致孕妇依从性差。因此需要一项比 75 g OGTT 更加简便、快捷的检查方法确诊 GDM。糖化血红蛋白（HbA1c）检测因其操作技术规范、自动化、人性化等特点，已被临床广泛使用。已有研究表明 HbA1c 在筛查和诊断 GDM 方面有较高的敏感度、特异度，但由于各研究纳入人群、检测设备、检测方法等差异导致 HbA1c 诊断 GDM 研究的敏感度、特异度报告不一[8-14]。此外，由于 HbA1c 诊断 GDM 的最佳截断值尚未获得公认，其诊断 GMD 的价值如何尚无定论。因此，本研究采用系统评价方法对在中国人群中采用 HbA1c 诊断 GDM 研究进行评价，以期为临床应用提供依据。
1 资料与方法
1.1 纳入和排除标准
1.1.1 研究类型 国内外公开发表的在中国人群中采用 HbA1c 诊断 GDM 的诊断性试验。
1.1.2 研究对象 疑似 GDM 患者，不限年龄及孕产次。
1.1.3 诊断方法 待评价试验为 HbA1c。金标准为 2011 年美国糖尿病学会（ADA）诊断标准：妊娠妇女在 24～28 周行 75 g OGTT 检查，空腹血糖≥5.1 mmol/L，1 h 血糖≥10.0 mmol/L，2 h 血糖≥8.5 mmol/L，任一时点血糖达到或超过上述标准诊断为 GDM。
1.1.4 测量指标 合并敏感度（Sen合并）、合并特异度（Spe合并）、合并阳性似然比（+LR合并）、合并阴性似然比（–LR合并）、诊断优势比（DOR合并）汇总受试者特征性工作曲线（SROC）下面积（AUC）及其 95%CI。
1.1.5 排除标准 ① 重复发表的文献；② 非中英文文献、摘要、综述等；③ 纳入研究对象为孕前糖尿病患者，包括妊娠前已诊断和孕早期诊断的孕前糖尿病者；④ 数据无法提取的文献。
1.2 文献检索策略
计算机检索 EMbase、PubMed、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data 和 VIP 数据库，并手工检索相关杂志，搜集 HbA1c 与 75 g OGTT 比较诊断 GDM 的诊断性试验，检索时限均为建库至 2016 年 10 月。中文检索词包括：妊娠、糖尿病、妊娠期糖尿病、妊娠糖尿病、妊娠合并糖尿病、糖化血红蛋白、糖基化血红蛋白、葡萄糖耐量试验等。英文检索词包括：gestational diabetes、pregnancy diabetes、gestational diabetes mellitus、GDM、glycosylated hemoglobin、HbA1c 等。以 PubMed 为例，其具体检索策略见框 1。
1.3 文献筛选与资料提取
由 2 位研究者独立进行文献筛选和资料提取，如遇到分歧，通过讨论解决或征求第三位研究者的意见解决。对于缺乏的资料尽量与原始研究作者联系予以补充。资料的提取内容包括：① 纳入研究的基本特征，包括标题、作者、发表时间等；② 研究对象的基本特征，包括样本量、年龄、孕周、HbA1c 检测方法等；③ 纳入研究的真阳性（TP）、假阳性（FP）、假阴性（FN）、真阴性（TN）等数据；④ 纳入研究偏倚风险评价的相关指标。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
采用 Cochrane 协作网推荐的 QUADAS-2 工具进行偏倚评价评价。每一条标准以“是”（低度偏倚或适用性好）、“否”（高度偏倚或适用性差）和“不清楚”（缺乏相关信息或偏倚情况不确定）评价。
1.5 统计分析
采用 Meta-Disc 1.4 软件和 RevMan 5.3 软件进行 Meta 分析。合并的 Sen、Spe、+LR、–LR、DOR，并绘制 SROC 曲线，计算 AUC。各研究结果间的异质性采用 χ2 检验进行分析（检验水准为 α=0.1），并结合 I2 定量判断异质性的大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行 Meta 分析；若各研究结果间存在统计学异质性，进一步分析异质性的来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行 Meta 分析。异质性由阈值和非阈值效应引起，明显的临床异质性采用阈值分析以及亚组分析。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检共获得相关文献 1 812 篇，经逐层筛选后，最终共纳入 33 个研究[15-47]，包括 16 622 名受试者。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程图及结果 *所检索的数据库及检出文献数具体如下：PubMed（n=423）、EMbase（n=301）、Web of Science（n=74）、CNKI（n=288）、VIP（n=343）、WanFang Data（n=383）
2.2 纳入研究的基本特征
纳入研究的基本特征见表 1。
表1
纳入研究的基本特征
2.3 纳入研究的偏倚风险评价结果
见表 2。
表2
纳入研究的偏倚风险评价结果
2.4 Meta 分析结果
SROC 平面散点图（图 2）未呈明显“肩臂状”分布。Spearman 相关系数为–0.065，P=0.774，提示不存在阈值效应。异质性检验结果提示存在异质性，故采用随机效应模型进行 Meta 分析。HbA1c 诊断 GDM 的 Sen合并、Spe合并、+LR合并、–LR合并、DOR合并 分别为：0.75[95%CI（0.74，0.77）]、0.91[95%CI（0.90，0.91）]、8.21[95%CI（5.41，12.46）]、0.18[95%CI（0.11，0.28）]、45.10[95%CI（29.70，68.48）]，AUC 为 0.933 5。见图 3～图 7。采用逐一剔除纳入研究的方法进行敏感性分析，结果显示总体 Sen合并 和 Spe合并 变化不大，提示 Meta 分析结果的稳定性较好，可信度较高。纳入研究存在非阈值效应引起的异质性，考虑可能与 HbA1c 检测方法不同有关[48]，按检测原理分为色谱法（微粒色谱法和高压液相色谱法）[15-18, 20-23, 25, 26, 29-33, 35, 36, 39, 41-43, 47]和免疫法（免疫比浊法、免疫比浊凝集法）[19, 24, 27, 34, 38, 40, 44-46]进行亚组分析。亚组分析结果显示，色谱法 Sen合并 为 0.72[95%CI（0.70，0.73）]，Spe合并 为 0.91[95%CI （0.91，0.92）]，AUC 为 0.922 6；免疫法 Sen合并 为 0.89 [95%CI（0.87，0.91）]，Spe合并 为 0.87[95%CI（0.85，0.89）]，AUC 为 0.957 5。
图2
HbA1c 诊断中国人群 GDM 的 SROC 曲线
图3
HbA1c 诊断中国人群 GDM 合并敏感度的 Meta 分析
图4
HbA1c 诊断中国人群 GDM 合并特异度的 Meta 分析
图5
HbA1c 诊断中国人群 GDM 合并阳性似然比的 Meta 分析
图6
HbA1c 诊断中国人群 GDM 合并阴性似然比的 Meta 分析
图7
HbA1c 诊断中国人群 GDM 合并诊断优势比的 Meta 分析
3 讨论
本研究结果显示，HbA1c 诊断 GDM 的 Spe合并 约为 91%，Sen合并 约为 75%，诊断价值的特异度较高，敏感度略低。+LR合并 为 8.21，大于 1，提示 HbA1c 高于截断值时可确诊 GDM；但–LR合并 为 0.18>0.1，提示 HbA1c 低于截断值时不能排除患 GDM 的可能性。AUC 为 0.933 5，DOR 为 45.1，均提示 HbA1c 诊断 GDM 有较高的诊断价值。此外，敏感性分析结果显示总体合并敏感度、特异度变化不大，提示诊断稳定性较高，结果可靠。根据 HbA1c 的不同检测方法进行亚组分析结果发现，不同检测方法对于 HbA1c 诊断 GDM 的敏感度和特异度变化均不大，提示本研究结果较稳定。
HbA1c 与血糖相比具有更便捷、重复性更好等优势，在未诊断糖尿病的普通人群和孕早期的妇女中，已经作为一项常用筛查指标[6, 49, 50]。但相关指南并未推荐 HbA1c 作为诊断 GDM 的指标，可能有以下原因：① HbA1c 水平存在种族差异[51]，将 HbA1c 用于诊断 GDM 前，需要制定符合我国孕妇的参考值；② HbA1c 检测水平的准确性受红细胞的生存时间和血红蛋白的非酶促糖基化影响[51]。红细胞生存时间缩短（如慢性肾功能衰竭、严重肝病、慢性疾病导致的贫血），将降低 HbA1c 水平，从而出现假阴性结果；③ 铁缺乏是影响妊娠期间 HbA1c 水平的常见因素。铁缺乏可延长红细胞生存时间并增加 HbA1c 水平[52]。缺铁可导致 HbA1c 相对上升 1%～1.5%，绝对值上升 1～2 mmoL/mL（0.1%～0.2%），其与幼稚红细胞数量增加有关[53, 54]；④ 血红蛋白变异：血红蛋白变异在非洲、地中海地区较常见，其会影响 HbA1c 测量仪器对其的识别，导致假阴性[55]。若怀疑血红蛋白体变异，HbA1c 将不能作为诊断标准[56]。
本研究的局限性：① 大部分纳入研究为回顾性研究，可能会增加选择性偏倚；② 由于缺乏资料，我们仅对检测方法进行亚组分析，未进一步分析其他可能带来异质性的因素；③ 本研究未纳入会议记录及未发表的文献（灰色文献），可能会漏掉部分研究。
总之，本研究结果提示 HbA1c 诊断 GDM 具有较高的敏感性和特异性。制定符合中国人群的 HbA1c 的参考值范围对于我国 GDM 的诊断具有重要价值。受纳入研究的数量和质量的限制，上述结论尚需开展更多研究予以证实。
妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM），是指妊娠后首次发生和发现的不同程度的糖代谢异常，该定义包括妊娠前已存在但被漏诊的孕前糖尿病者（PGDM）及在孕期伴随发生的糖耐量异常者[1]。随着肥胖和糖尿病发病率的日益升高，孕前未确诊的 2 期糖尿病患者也不断增加，因此 GDM 筛查已成为目前常规产检项目之一。GDM 除增加子代 2 型糖尿病的发病率及代谢综合征的发生率外，还会增加各种妊娠急性并发症及子代发生儿童期肥胖等代谢性疾病的几率[2-4]。因此，GDM 的早发现、早诊断、早治疗意义重大。
GDM 诊断标准的研究至今已有 40 余年，经过多国妊娠合并糖尿病专家的多次讨论，2010 年国际妊娠合并糖尿病研究（international association of diabetic pregnancy study group，IADPSG）推荐的 GDM 诊断标准为[5]：在妊娠 24～28 周进行口服 75 g 葡萄糖耐量试验（75 g OGTT）。目前多个国家，包括我国 GDM 筛查方法均采用 75 g OGTT[6, 7]。由于 OGTT 检查花费高、时间长、需要空腹等原因，导致孕妇依从性差。因此需要一项比 75 g OGTT 更加简便、快捷的检查方法确诊 GDM。糖化血红蛋白（HbA1c）检测因其操作技术规范、自动化、人性化等特点，已被临床广泛使用。已有研究表明 HbA1c 在筛查和诊断 GDM 方面有较高的敏感度、特异度，但由于各研究纳入人群、检测设备、检测方法等差异导致 HbA1c 诊断 GDM 研究的敏感度、特异度报告不一[8-14]。此外，由于 HbA1c 诊断 GDM 的最佳截断值尚未获得公认，其诊断 GMD 的价值如何尚无定论。因此，本研究采用系统评价方法对在中国人群中采用 HbA1c 诊断 GDM 研究进行评价，以期为临床应用提供依据。
1 资料与方法
1.1 纳入和排除标准
1.1.1 研究类型 国内外公开发表的在中国人群中采用 HbA1c 诊断 GDM 的诊断性试验。
1.1.2 研究对象 疑似 GDM 患者，不限年龄及孕产次。
1.1.3 诊断方法 待评价试验为 HbA1c。金标准为 2011 年美国糖尿病学会（ADA）诊断标准：妊娠妇女在 24～28 周行 75 g OGTT 检查，空腹血糖≥5.1 mmol/L，1 h 血糖≥10.0 mmol/L，2 h 血糖≥8.5 mmol/L，任一时点血糖达到或超过上述标准诊断为 GDM。
1.1.4 测量指标 合并敏感度（Sen合并）、合并特异度（Spe合并）、合并阳性似然比（+LR合并）、合并阴性似然比（–LR合并）、诊断优势比（DOR合并）汇总受试者特征性工作曲线（SROC）下面积（AUC）及其 95%CI。
1.1.5 排除标准 ① 重复发表的文献；② 非中英文文献、摘要、综述等；③ 纳入研究对象为孕前糖尿病患者，包括妊娠前已诊断和孕早期诊断的孕前糖尿病者；④ 数据无法提取的文献。
1.2 文献检索策略
计算机检索 EMbase、PubMed、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data 和 VIP 数据库，并手工检索相关杂志，搜集 HbA1c 与 75 g OGTT 比较诊断 GDM 的诊断性试验，检索时限均为建库至 2016 年 10 月。中文检索词包括：妊娠、糖尿病、妊娠期糖尿病、妊娠糖尿病、妊娠合并糖尿病、糖化血红蛋白、糖基化血红蛋白、葡萄糖耐量试验等。英文检索词包括：gestational diabetes、pregnancy diabetes、gestational diabetes mellitus、GDM、glycosylated hemoglobin、HbA1c 等。以 PubMed 为例，其具体检索策略见框 1。
1.3 文献筛选与资料提取
由 2 位研究者独立进行文献筛选和资料提取，如遇到分歧，通过讨论解决或征求第三位研究者的意见解决。对于缺乏的资料尽量与原始研究作者联系予以补充。资料的提取内容包括：① 纳入研究的基本特征，包括标题、作者、发表时间等；② 研究对象的基本特征，包括样本量、年龄、孕周、HbA1c 检测方法等；③ 纳入研究的真阳性（TP）、假阳性（FP）、假阴性（FN）、真阴性（TN）等数据；④ 纳入研究偏倚风险评价的相关指标。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
采用 Cochrane 协作网推荐的 QUADAS-2 工具进行偏倚评价评价。每一条标准以“是”（低度偏倚或适用性好）、“否”（高度偏倚或适用性差）和“不清楚”（缺乏相关信息或偏倚情况不确定）评价。
1.5 统计分析
采用 Meta-Disc 1.4 软件和 RevMan 5.3 软件进行 Meta 分析。合并的 Sen、Spe、+LR、–LR、DOR，并绘制 SROC 曲线，计算 AUC。各研究结果间的异质性采用 χ2 检验进行分析（检验水准为 α=0.1），并结合 I2 定量判断异质性的大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行 Meta 分析；若各研究结果间存在统计学异质性，进一步分析异质性的来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行 Meta 分析。异质性由阈值和非阈值效应引起，明显的临床异质性采用阈值分析以及亚组分析。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检共获得相关文献 1 812 篇，经逐层筛选后，最终共纳入 33 个研究[15-47]，包括 16 622 名受试者。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程图及结果 *所检索的数据库及检出文献数具体如下：PubMed（n=423）、EMbase（n=301）、Web of Science（n=74）、CNKI（n=288）、VIP（n=343）、WanFang Data（n=383）
2.2 纳入研究的基本特征
纳入研究的基本特征见表 1。
表1
纳入研究的基本特征
2.3 纳入研究的偏倚风险评价结果
见表 2。
表2
纳入研究的偏倚风险评价结果
2.4 Meta 分析结果
SROC 平面散点图（图 2）未呈明显“肩臂状”分布。Spearman 相关系数为–0.065，P=0.774，提示不存在阈值效应。异质性检验结果提示存在异质性，故采用随机效应模型进行 Meta 分析。HbA1c 诊断 GDM 的 Sen合并、Spe合并、+LR合并、–LR合并、DOR合并 分别为：0.75[95%CI（0.74，0.77）]、0.91[95%CI（0.90，0.91）]、8.21[95%CI（5.41，12.46）]、0.18[95%CI（0.11，0.28）]、45.10[95%CI（29.70，68.48）]，AUC 为 0.933 5。见图 3～图 7。采用逐一剔除纳入研究的方法进行敏感性分析，结果显示总体 Sen合并 和 Spe合并 变化不大，提示 Meta 分析结果的稳定性较好，可信度较高。纳入研究存在非阈值效应引起的异质性，考虑可能与 HbA1c 检测方法不同有关[48]，按检测原理分为色谱法（微粒色谱法和高压液相色谱法）[15-18, 20-23, 25, 26, 29-33, 35, 36, 39, 41-43, 47]和免疫法（免疫比浊法、免疫比浊凝集法）[19, 24, 27, 34, 38, 40, 44-46]进行亚组分析。亚组分析结果显示，色谱法 Sen合并 为 0.72[95%CI（0.70，0.73）]，Spe合并 为 0.91[95%CI （0.91，0.92）]，AUC 为 0.922 6；免疫法 Sen合并 为 0.89 [95%CI（0.87，0.91）]，Spe合并 为 0.87[95%CI（0.85，0.89）]，AUC 为 0.957 5。
图2
HbA1c 诊断中国人群 GDM 的 SROC 曲线
图3
HbA1c 诊断中国人群 GDM 合并敏感度的 Meta 分析
图4
HbA1c 诊断中国人群 GDM 合并特异度的 Meta 分析
图5
HbA1c 诊断中国人群 GDM 合并阳性似然比的 Meta 分析
图6
HbA1c 诊断中国人群 GDM 合并阴性似然比的 Meta 分析
图7
HbA1c 诊断中国人群 GDM 合并诊断优势比的 Meta 分析
3 讨论
本研究结果显示，HbA1c 诊断 GDM 的 Spe合并 约为 91%，Sen合并 约为 75%，诊断价值的特异度较高，敏感度略低。+LR合并 为 8.21，大于 1，提示 HbA1c 高于截断值时可确诊 GDM；但–LR合并 为 0.18>0.1，提示 HbA1c 低于截断值时不能排除患 GDM 的可能性。AUC 为 0.933 5，DOR 为 45.1，均提示 HbA1c 诊断 GDM 有较高的诊断价值。此外，敏感性分析结果显示总体合并敏感度、特异度变化不大，提示诊断稳定性较高，结果可靠。根据 HbA1c 的不同检测方法进行亚组分析结果发现，不同检测方法对于 HbA1c 诊断 GDM 的敏感度和特异度变化均不大，提示本研究结果较稳定。
HbA1c 与血糖相比具有更便捷、重复性更好等优势，在未诊断糖尿病的普通人群和孕早期的妇女中，已经作为一项常用筛查指标[6, 49, 50]。但相关指南并未推荐 HbA1c 作为诊断 GDM 的指标，可能有以下原因：① HbA1c 水平存在种族差异[51]，将 HbA1c 用于诊断 GDM 前，需要制定符合我国孕妇的参考值；② HbA1c 检测水平的准确性受红细胞的生存时间和血红蛋白的非酶促糖基化影响[51]。红细胞生存时间缩短（如慢性肾功能衰竭、严重肝病、慢性疾病导致的贫血），将降低 HbA1c 水平，从而出现假阴性结果；③ 铁缺乏是影响妊娠期间 HbA1c 水平的常见因素。铁缺乏可延长红细胞生存时间并增加 HbA1c 水平[52]。缺铁可导致 HbA1c 相对上升 1%～1.5%，绝对值上升 1～2 mmoL/mL（0.1%～0.2%），其与幼稚红细胞数量增加有关[53, 54]；④ 血红蛋白变异：血红蛋白变异在非洲、地中海地区较常见，其会影响 HbA1c 测量仪器对其的识别，导致假阴性[55]。若怀疑血红蛋白体变异，HbA1c 将不能作为诊断标准[56]。
本研究的局限性：① 大部分纳入研究为回顾性研究，可能会增加选择性偏倚；② 由于缺乏资料，我们仅对检测方法进行亚组分析，未进一步分析其他可能带来异质性的因素；③ 本研究未纳入会议记录及未发表的文献（灰色文献），可能会漏掉部分研究。
总之，本研究结果提示 HbA1c 诊断 GDM 具有较高的敏感性和特异性。制定符合中国人群的 HbA1c 的参考值范围对于我国 GDM 的诊断具有重要价值。受纳入研究的数量和质量的限制，上述结论尚需开展更多研究予以证实。
