引用本文： 李倩, 李宵, 李颖, 安静, 邱学佳, 马银玲, 董占军. 阿法替尼治疗晚期非小细胞肺癌有效性和安全性的系统评价. 中国循证医学杂志, 2017, 17(8): 928-933. doi: 10.7507/1672-2531.201702003 复制
肺癌的发病率和死亡率在许多国家和地区逐年增加，其死亡率居癌症死亡率第一位。肺癌包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌，非小细胞肺癌占 80% 以上，其中肺鳞癌占原发性肺癌的 20%～25%，肺腺癌约占原发性肺癌的 50%～60%。目前以含铂类联合治疗非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的标准一线化疗已到达平台区，寻找新的靶向治疗是当前研究的热点。表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）是目前肺癌研究最充分的分子靶向点之一。有研究显示，肺腺癌患者 EGFR 基因突变率在白种人群约为 17%[1]，而 PIONEER 研究显示在亚裔和我国人群中 EGFR 基因突变率更高，分别为 51.4%[2]和 50.2%[3]，理论上 EGFR 基因敏感突变靶向药对亚洲人群 NSCLC 更为适用。吉非替尼和埃克替尼分别于 2011 年和 2014 年获得了国家食品药品监督管理局（CFDA）批准，用于一线治疗 EGFR 基因敏感突变的晚期 NSCLC 患者，但在治疗一段时间就会出现耐药现象，因此急需开发新的靶向药物。
阿法替尼（BIBW 2992，afatinib）是近几年开发的 ErbB 家族阻断剂，能不可逆地与 EGFR-HER2 酪氨酸激酶结合，抑制其酪氨酸激酶活性，进而阻断 EGFR-HER2 介导的肿瘤细胞信号传导，抑制肿瘤细胞的增殖与转移，促进肿瘤细胞的凋亡。2013 年，FDA 已批准使用阿法替尼治疗乳腺癌和晚期 NSCLC。2015 年有 Meta 分析评价了阿法替尼治疗 EGFR 突变的晚期 NSCLC 有效性，但其样本量少，且在合并分析过程中有部分数据与原始文献不相符，故阿法替尼治疗晚期 NSCLC 是否有效目前尚无定论[4]。因此，本研究采用 Meta 分析方法评价阿法替尼治疗晚期 NSCLC 的有效性和安全性，以其为临床实践提供依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型 纳入公开发表的阿法替尼治疗非小细胞肺癌的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），无论是否采用盲法。语种限制为中、英文。
1.1.2 研究对象 ① Ⅲ 或 Ⅳ 期非小细胞肺癌患者并进行了基因检测；② 年龄≥18 岁，无种族和性别限制。
1.1.3 干预措施 试验组采用阿法替尼或阿法替尼+化疗药，对照组采用非阿法替尼靶向药和/或化疗药。
1.1.4 结局指标 ① 无进展生存期（progression free survival，PFS）；② 总生存期（overall survival，OS）；③ 不良反应发生情况（adverse event，AE），不良反应标准采用美国国立癌症研究所常见毒性判定标准（NCI-CTC）。
1.1.5 排除标准 ① 不能获得摘要或全文；② 无法提取数据的研究；③ 对重复发表的研究，选择报告最全面、随访最长的研究。
1.2 文献检索策略
计算机检索 The Cochrane Library、PubMed、EMbase、CNKI、WanFang Data 和 VIP 数据库，搜集有关阿法替尼治疗晚期非小细胞肺癌的 RCT，检索时限均为从建库至 2016 年 10 月。采用主题词和自由词相结合的方式进行检索。英文检索词包括：afatinib、BIBW 2992、gilotrif、non-small cell lung cancer、randomized controlled trials；中文检索词包括：阿法替尼、非小细胞肺癌、NSCLC、随机对照试验。以 PubMed 为例，其具体的检索策略见框 1。
1.3 文献筛选和资料提取
由 2 位研究者独立进行文献筛选与资料提取，并交叉核对，如遇分歧则讨论或咨询第三方解决，所缺资料尽量与原作者联系予以补充。文献筛选时首先阅读文题与摘要，在排除明显不相关的文献后，阅读全文以斟酌最终是否纳入。资料提取内容主要包括：① 纳入研究的基本信息，包括第一作者、发表时间等；② 研究对象的基线特征，包括各组的样本量，患者的年龄、性别和疾病状况等；③ 干预措施的具体细节、随访时间等；④ 偏倚风险评价的关键要素；⑤ 所关注的结局指标和结果测量数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
采用 Cochrane 手册推荐的偏倚风险评价工具评价纳入研究的偏倚风险[5]，如遇分歧，则进行讨论或请第三位研究者评价决定。
1.5 统计分析
采用 RevMan 5.3 软件进行 Meta 分析。计数资料采用相对危险度（RR）为效应指标，计量资料采用风险比（HR）为效应指标，各效应量均给出其点估计值和 95% 可信区间（CI）。纳入研究结果间的异质性分析采用卡方检验（检验水准为 α=0.1），并结合 I2 定量判断异质性的大小。若各研究结果间无统计学异质性，采用固定效应模型进行 Meta 分析；若各研究结果间存在统计学异质性，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行 Meta 分析。对有明显临床异质性的研究进行亚组分析或敏感性分析，或只行描述性分析。Meta 分析的检验水准为 α=0.05。
2 结果
2.1 文献检索流程及结果
初检共获得 916 篇文献，经过逐层筛选后，共纳入 8 个 RCT[6-13]，文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献的筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征
见表 1。
表1
纳入研究的基本特征
2.3 纳入研究的偏倚风险评价结果
结果见表 2。
表2
纳入研究的偏倚风险评价结果
2.4 Meta 分析结果
2.4.1 腺癌
2.4.1.1 PFS 共纳入 6 个研究[6-10, 13]。随机效应模型 Meta 分析结果显示，阿法替尼组的 PFS 明显比对照组更长[HR=0.43，95%CI（0.32，0.57），P<0.000 01]，差异有统计学意义，（图 2）。
图2
阿法替尼组与对照组比较治疗肺腺癌无进展生存期比较的 Meta 分析
2.4.1.2 OS 共纳入 3 个研究[6-7, 10]。固定效应模型 Meta 分析结果显示，阿法替尼组与对照组的 OS 差异无统计学意义[HR=1.03，95%CI（0.85，1.23），P=0.79]（图 3）。
图3
阿法替尼组与对照组比较治疗肺腺癌总生存期比较的 Meta 分析
2.4.1.3 AEs 共纳入 5 个研究[6-10]，结果见表 3。Meta 分析结果显示：与对照组相比，阿法替尼组的腹泻发生率、皮疹发生率和口腔炎发生率明显高于对照组（P 值均<0.05）。而在疲劳、恶心和呕吐方面，两组差异无统计学意义（P 值均>0.05）。
表3
阿法替尼组与对照组比较治疗肺癌腺癌不良反应的 Meta 分析结果
2.4.2 鳞癌 共纳入 2 个研究[11, 12]。Machiels 等[11]研究显示，两组 PFS 差异无统计学意义[HR=0.8，95%CI（0.65，0.98），P=0.79]，但阿法替尼组严重不良反应发生率高于对照组（皮疹或痤疮发生率：10% vs. 0%；腹泻发生率：9% vs. 2%；疲劳发生率：6% vs. 3%）。Soria 等[12]研究显示，阿法替尼组的 PFS[HR=0.81，95%CI（0.69，0.96），P=0.010 3]和 OS[HR=0.81，95%CI（0.69，0.95），P=0.007 7]比对照组更长，差异有统计学意义；阿法替尼组的腹泻发生率（10% vs. 2%）和口腔炎发生率（4% vs. 0%）高于对照组，但皮疹和痤疮发生率（6% vs. 10%）低于对照组。
3 讨论
肺癌是发病率和死亡率增长最快，对人类健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一。NSCLC 约占肺癌总数的 80%～85%，包括鳞癌、腺癌、大细胞癌。与小细胞癌相比，其癌细胞生长分裂较慢，扩散转移相对较晚。目前，NSCLC 大部分患者在确诊时已属晚期，因此开发新的治疗 NSCLC 的靶向药物对延长患者生存时间、提高生活质量至关重要。
本系统评价结果显示，阿法替尼可延长腺癌患者的无进展生存期，但不能延长腺癌患者的总生存期；而对鳞癌患者的疗效证据不足。这与 Katakami 等[14]、Yang 等[15]和 Geater 等[16]的研究结果一致。此外，还有研究认为阿法替尼可改善患者的生活质量[17, 18]，但本研究未评价相关指标。值得注意的是，阿法替尼治疗会产生明显的不良反应。与化疗药物相比，阿法替尼会增加腺癌患者的腹泻、皮疹和口腔炎的发生率，同时也会增加鳞癌患者的腹泻和口腔炎发生率。但与靶向药物相比，阿法替尼的皮炎发生率较低。这与 Lee 等[19]研究结果基本一致，且有研究称上述不良反应均可通过护理治疗加以控制[20]。
本研究的局限性：① 纳入研究在药物选择、给药剂量及频次、疗程等方面不统一，可能影响评价结果；② 检索文种限定为中文和英文，可能存在发表偏倚；③ 阿法替尼治疗鳞癌方面的原始研究结果较少，待新的研究报道出来后需进一步评价。
综上所述，阿法替尼可以改善肺腺癌患者的无进展生存期，但无法延长总体生存期。阿法替尼对鳞癌患者的疗效证据不足。受纳入研究数量和质量的限制，上述研究尚需开展更多高质量研究予以验证。
肺癌的发病率和死亡率在许多国家和地区逐年增加，其死亡率居癌症死亡率第一位。肺癌包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌，非小细胞肺癌占 80% 以上，其中肺鳞癌占原发性肺癌的 20%～25%，肺腺癌约占原发性肺癌的 50%～60%。目前以含铂类联合治疗非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的标准一线化疗已到达平台区，寻找新的靶向治疗是当前研究的热点。表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）是目前肺癌研究最充分的分子靶向点之一。有研究显示，肺腺癌患者 EGFR 基因突变率在白种人群约为 17%[1]，而 PIONEER 研究显示在亚裔和我国人群中 EGFR 基因突变率更高，分别为 51.4%[2]和 50.2%[3]，理论上 EGFR 基因敏感突变靶向药对亚洲人群 NSCLC 更为适用。吉非替尼和埃克替尼分别于 2011 年和 2014 年获得了国家食品药品监督管理局（CFDA）批准，用于一线治疗 EGFR 基因敏感突变的晚期 NSCLC 患者，但在治疗一段时间就会出现耐药现象，因此急需开发新的靶向药物。
阿法替尼（BIBW 2992，afatinib）是近几年开发的 ErbB 家族阻断剂，能不可逆地与 EGFR-HER2 酪氨酸激酶结合，抑制其酪氨酸激酶活性，进而阻断 EGFR-HER2 介导的肿瘤细胞信号传导，抑制肿瘤细胞的增殖与转移，促进肿瘤细胞的凋亡。2013 年，FDA 已批准使用阿法替尼治疗乳腺癌和晚期 NSCLC。2015 年有 Meta 分析评价了阿法替尼治疗 EGFR 突变的晚期 NSCLC 有效性，但其样本量少，且在合并分析过程中有部分数据与原始文献不相符，故阿法替尼治疗晚期 NSCLC 是否有效目前尚无定论[4]。因此，本研究采用 Meta 分析方法评价阿法替尼治疗晚期 NSCLC 的有效性和安全性，以其为临床实践提供依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型 纳入公开发表的阿法替尼治疗非小细胞肺癌的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），无论是否采用盲法。语种限制为中、英文。
1.1.2 研究对象 ① Ⅲ 或 Ⅳ 期非小细胞肺癌患者并进行了基因检测；② 年龄≥18 岁，无种族和性别限制。
1.1.3 干预措施 试验组采用阿法替尼或阿法替尼+化疗药，对照组采用非阿法替尼靶向药和/或化疗药。
1.1.4 结局指标 ① 无进展生存期（progression free survival，PFS）；② 总生存期（overall survival，OS）；③ 不良反应发生情况（adverse event，AE），不良反应标准采用美国国立癌症研究所常见毒性判定标准（NCI-CTC）。
1.1.5 排除标准 ① 不能获得摘要或全文；② 无法提取数据的研究；③ 对重复发表的研究，选择报告最全面、随访最长的研究。
1.2 文献检索策略
计算机检索 The Cochrane Library、PubMed、EMbase、CNKI、WanFang Data 和 VIP 数据库，搜集有关阿法替尼治疗晚期非小细胞肺癌的 RCT，检索时限均为从建库至 2016 年 10 月。采用主题词和自由词相结合的方式进行检索。英文检索词包括：afatinib、BIBW 2992、gilotrif、non-small cell lung cancer、randomized controlled trials；中文检索词包括：阿法替尼、非小细胞肺癌、NSCLC、随机对照试验。以 PubMed 为例，其具体的检索策略见框 1。
1.3 文献筛选和资料提取
由 2 位研究者独立进行文献筛选与资料提取，并交叉核对，如遇分歧则讨论或咨询第三方解决，所缺资料尽量与原作者联系予以补充。文献筛选时首先阅读文题与摘要，在排除明显不相关的文献后，阅读全文以斟酌最终是否纳入。资料提取内容主要包括：① 纳入研究的基本信息，包括第一作者、发表时间等；② 研究对象的基线特征，包括各组的样本量，患者的年龄、性别和疾病状况等；③ 干预措施的具体细节、随访时间等；④ 偏倚风险评价的关键要素；⑤ 所关注的结局指标和结果测量数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
采用 Cochrane 手册推荐的偏倚风险评价工具评价纳入研究的偏倚风险[5]，如遇分歧，则进行讨论或请第三位研究者评价决定。
1.5 统计分析
采用 RevMan 5.3 软件进行 Meta 分析。计数资料采用相对危险度（RR）为效应指标，计量资料采用风险比（HR）为效应指标，各效应量均给出其点估计值和 95% 可信区间（CI）。纳入研究结果间的异质性分析采用卡方检验（检验水准为 α=0.1），并结合 I2 定量判断异质性的大小。若各研究结果间无统计学异质性，采用固定效应模型进行 Meta 分析；若各研究结果间存在统计学异质性，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行 Meta 分析。对有明显临床异质性的研究进行亚组分析或敏感性分析，或只行描述性分析。Meta 分析的检验水准为 α=0.05。
2 结果
2.1 文献检索流程及结果
初检共获得 916 篇文献，经过逐层筛选后，共纳入 8 个 RCT[6-13]，文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献的筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征
见表 1。
表1
纳入研究的基本特征
2.3 纳入研究的偏倚风险评价结果
结果见表 2。
表2
纳入研究的偏倚风险评价结果
2.4 Meta 分析结果
2.4.1 腺癌
2.4.1.1 PFS 共纳入 6 个研究[6-10, 13]。随机效应模型 Meta 分析结果显示，阿法替尼组的 PFS 明显比对照组更长[HR=0.43，95%CI（0.32，0.57），P<0.000 01]，差异有统计学意义，（图 2）。
图2
阿法替尼组与对照组比较治疗肺腺癌无进展生存期比较的 Meta 分析
2.4.1.2 OS 共纳入 3 个研究[6-7, 10]。固定效应模型 Meta 分析结果显示，阿法替尼组与对照组的 OS 差异无统计学意义[HR=1.03，95%CI（0.85，1.23），P=0.79]（图 3）。
图3
阿法替尼组与对照组比较治疗肺腺癌总生存期比较的 Meta 分析
2.4.1.3 AEs 共纳入 5 个研究[6-10]，结果见表 3。Meta 分析结果显示：与对照组相比，阿法替尼组的腹泻发生率、皮疹发生率和口腔炎发生率明显高于对照组（P 值均<0.05）。而在疲劳、恶心和呕吐方面，两组差异无统计学意义（P 值均>0.05）。
表3
阿法替尼组与对照组比较治疗肺癌腺癌不良反应的 Meta 分析结果
2.4.2 鳞癌 共纳入 2 个研究[11, 12]。Machiels 等[11]研究显示，两组 PFS 差异无统计学意义[HR=0.8，95%CI（0.65，0.98），P=0.79]，但阿法替尼组严重不良反应发生率高于对照组（皮疹或痤疮发生率：10% vs. 0%；腹泻发生率：9% vs. 2%；疲劳发生率：6% vs. 3%）。Soria 等[12]研究显示，阿法替尼组的 PFS[HR=0.81，95%CI（0.69，0.96），P=0.010 3]和 OS[HR=0.81，95%CI（0.69，0.95），P=0.007 7]比对照组更长，差异有统计学意义；阿法替尼组的腹泻发生率（10% vs. 2%）和口腔炎发生率（4% vs. 0%）高于对照组，但皮疹和痤疮发生率（6% vs. 10%）低于对照组。
3 讨论
肺癌是发病率和死亡率增长最快，对人类健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一。NSCLC 约占肺癌总数的 80%～85%，包括鳞癌、腺癌、大细胞癌。与小细胞癌相比，其癌细胞生长分裂较慢，扩散转移相对较晚。目前，NSCLC 大部分患者在确诊时已属晚期，因此开发新的治疗 NSCLC 的靶向药物对延长患者生存时间、提高生活质量至关重要。
本系统评价结果显示，阿法替尼可延长腺癌患者的无进展生存期，但不能延长腺癌患者的总生存期；而对鳞癌患者的疗效证据不足。这与 Katakami 等[14]、Yang 等[15]和 Geater 等[16]的研究结果一致。此外，还有研究认为阿法替尼可改善患者的生活质量[17, 18]，但本研究未评价相关指标。值得注意的是，阿法替尼治疗会产生明显的不良反应。与化疗药物相比，阿法替尼会增加腺癌患者的腹泻、皮疹和口腔炎的发生率，同时也会增加鳞癌患者的腹泻和口腔炎发生率。但与靶向药物相比，阿法替尼的皮炎发生率较低。这与 Lee 等[19]研究结果基本一致，且有研究称上述不良反应均可通过护理治疗加以控制[20]。
本研究的局限性：① 纳入研究在药物选择、给药剂量及频次、疗程等方面不统一，可能影响评价结果；② 检索文种限定为中文和英文，可能存在发表偏倚；③ 阿法替尼治疗鳞癌方面的原始研究结果较少，待新的研究报道出来后需进一步评价。
综上所述，阿法替尼可以改善肺腺癌患者的无进展生存期，但无法延长总体生存期。阿法替尼对鳞癌患者的疗效证据不足。受纳入研究数量和质量的限制，上述研究尚需开展更多高质量研究予以验证。
