引用本文： 朱玉菡, 沈晓旭, 江其敏, 蔡阳平, 郭楠, 赵红芳. 脉搏指示连续心排血量监测指导脓毒性休克患者治疗效果的 Meta 分析. 中国循证医学杂志, 2017, 17(8): 934-940. doi: 10.7507/1672-2531.201703021 复制
2016 年由美国重症医学会（SCCM）和欧洲重症医学会（ESICM）联合发布的脓毒症 3.0 定义中将脓毒症定义为机体对感染的反应失调而导致危及生命的器官功能障碍。脓毒性休克是脓毒症的一种形式，其明显循环和细胞代谢异常显著增加了患者的病死率[1]。目前脓毒性休克已成为重症监护病房（ICU）患者死亡的主要原因之一，积极有效的液体复苏是治疗关键。
脉搏指示连续心排血量（pulse indicating continuous cardiac output，PICCO）监测技术是将脉搏轮廓连续心排血量与经肺热稀释心排血量联合应用的新技术，在监测危重症患者血流动力学方面具有独特的优势[2]。但 PICCO 相比于传统中心静脉压（central venous pressure，CVP）监测下指导脓毒性休克患者治疗是否更具优势，目前尚无定论[3, 4]。为此，我们采用 Meta 分析方法，对 PICCO 指导脓毒性休克患者治疗的效果进行综合评价，以期为其临床应用提供理论依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型 随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究对象 脓毒性休克需液体复苏治疗的患者。
1.1.3 干预措施 试验组：采用 PICCO 监测技术指导治疗；对照组：采用传统 CVP 监测技术。
1.1.4 结局指标 ICU 住院时间、ICU 死亡率、28 天死亡率。
1.1.5 排除标准 ① 非中、英文文献；② 重复发表的文献；③ 资料数据错误或不全，联系作者无果的研究。
1.2 文献检索策略
计算机检索 PubMed、The Cochrane Library、EMbase、Web of Science、CBM、WanFang Data、VIP 和 CNKI 数据库，检索时限均为从建库至 2017 年 2 月。检索采用 MeSH 主题词和自由词相结合的方式进行。英文检索词包括：pulse indicated continuous cardiac output、PICCO、septic shock、random 等；中文检索词包括：脉搏指示连续心排血量监测技术、脓毒性休克、感染性休克、随机对照试验等。以 PubMed 为例，其具体检索策略见框 1。
1.3 文献筛选与资料提取
由 2 名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对，如遇分歧，则讨论或经由第三方协助解决。缺乏资料尽量与原作者联系予以补充。文献筛选时首先阅读文题和摘要，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读全文，以最终确定是否纳入。采用自制的 Excel 表提取资料，主要提取内容包括：① 纳入研究的基本信息，包括文题、第一作者、发表时间等；② 研究设计类型及偏倚风险评价的关键要素；③ 试验组与对照组的基本特征，如例数、年龄等；④ 结局指标和结果测量数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由 2 名研究者采用 Cochrane 手册推荐的 RCT 偏倚风险评估工具[5]评价纳入研究的偏倚风险。
1.5 统计分析
采用 Stata 12.0 软件进行 Meta 分析。二分类变量采用风险比（RR）为效应分析统计量，连续性变量采用均数差（MD）为效应分析统计量，各统计量均给出其点估计值及其 95%CI。纳入研究结果间的异质性检验采用 χ2 检验（检验水准设为 α=0.1），同时结合 I2 定量判断异质性大小。若纳入研究结果间不存在统计学异质性，采用固定效应模型进行 Meta 分析；若纳入研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行 Meta 分析。本研究根据随访时间的不同进行了亚组分析，并通过逐一剔除单个研究进行了敏感性分析。Meta 分析的检验水准设为 α=0.05。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检共获得相关文献 361 篇，经逐层筛选后，最终纳入 20 个 RCT[6-25]，均来自中国。该 20 个 RCT 共纳入 1 253 例患者。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果 *所检索的数据库及检出文献数具体如下：PubMed（n=11）、The Cochrane Library（n=14）、EMbase（n=12）、Web of Science（n=24）、CBM（n=70）、WanFang Data（n=105）、CNKI（n=89）、VIP（n=36）
2.2 纳入研究的基本特征和偏倚风险评价结果
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的偏倚风险评价
2.3 Meta 分析结果
2.3.1 ICU 住院时间 共纳入 14 个 RCT[6, 7, 9, 10, 13, 15-17, 19, 20, 22-25]。随机效应模型 Meta 分析结果显示，PICCO 组 ICU 住院时间明显短于对照组，其差异有统计学意义[MD=–2.74，95%CI（–3.40，–2.09），P<0.001]。进一步根据随访时间进行亚组分析，结果显示无论随访时间<28 天还是≥28 天，PICCO 组 ICU 住院时间均明显短于对照组[随访时间<28 天：MD=–3.26，95%CI（–4.02，–2.51），P<0.001；随访时间≥28 天：MD=–2.07，95%CI（–3.08，–1.06），P<0.001]（图 2）。
2.3.2 ICU 死亡率 共纳入 8 个 RCT[6, 8, 10-12, 18, 20, 22]。固定效应模型 Meta 分析结果显示，PICCO 组 ICU 死亡率明显低于对照组，其差异有统计学意义[RR=0.49，95%CI（0.36，0.67），P<0.001]（图 3）。
2.3.3 28 天死亡率 共纳入 9 个 RCT[9, 13-16, 19, 21, 24, 25]。固定效应模型 Meta 分析结果显示，PICCO 组 28 天死亡率明显低于对照组，其差异有统计学意义[RR=0.61，95%CI（0.43，0.87），P=0.006]（图 4）。
图2
PICCO 监测与常规监测指导治疗脓毒性休克患者 ICU 住院时间比较的 Meta 分析
图3
PICCO 监测与常规监测指导治疗脓毒性休克患者 ICU 死亡率比较的 Meta 分析
图4
PICCO 监测与常规监测指导治疗脓毒性休克患者 28 天死亡率比较的 Meta 分析
2.4 敏感性分析
逐一剔除单个研究后重新进行 Meta 分析，结果仍显示 PICCO 组优于常规 CVP 监测组，提示 Meta 分析结果稳定。
2.5 发表偏倚
基于 ICU 住院时间进行发表偏倚检测，漏斗图显示纳入研究两侧基本对称（图 5），Egger’s 检验结果 P=0.184，提示纳入研究存在发表偏倚的可能性较小。
图5
基于 ICU 住院时间进行发表偏倚检测的漏斗图
3 讨论
自 1991 年脓毒症概念被首次提出以来，其一直是临床危急重症之一[26]。2016 年脓毒症最新指南将脓毒症定义为机体对感染的反应失调而导致危及生命的器官功能障碍。由脓毒性休克引起的死亡占院内死亡率的 25%～70%[27, 28]。早期 6 小时内液体复苏治疗是脓毒性休克治疗的关键措施。Miller 等[29]研究证实早期积极的液体复苏治疗可显著降低患者的死亡率。2016 年最新指南再次强调早期液体复苏的重要性，并推荐晶体液作为早期液体复苏及随后的血管容量补充的首选液体，不建议使用羟乙基淀粉进行血管内容量扩充。血管活性药物首选去甲肾上腺素，或加用血管加压素（最大剂量 0.03 U/min）以降低去甲肾上腺素的使用剂量[1]。若经充分液体负荷及使用血管活性药物后，患者仍存在持续低灌注，指南建议使用多巴酚丁胺以维持目标平均动脉压（MAP≥65 mmHg）。与 2012 年指南相比，最新指南已不再推荐早期目标导向治疗（EGDT），而是更加强调动态评估液体反应性，如根据患者生理指标、无创及有创监测手段。
与传统血流动力学监测指标如中心静脉压（CVP）、肺动脉嵌顿压（PAWP）等相比，PICCO 是一项用于危重症患者血流动力学检测的新技术，其可通过检测患者心排出量、血管外肺水指数，全心舒张末容积指数及每搏变异率等指标来指导休克患者的容量管理和液体复苏治疗，其准确性较 CVP 更高，操作较肺动脉导管更简便安全[30, 31]，因此近年来逐渐被临床医生认可。
本次系统评价共纳入 20 个 RCT，共 1 253 例脓毒性休克患者。Meta 分析结果显示 PICCO 监测指导下治疗显著缩短了脓毒性休克患者的 ICU 住院时间，降低了患者的 ICU 死亡率和 28 天死亡率，因此 PICCO 监测技术较传统监测技术更具优势，可明显改善患者预后。目前国际上关于 PICCO 监测技术指导脓毒性休克的研究较少，国内研究也多局限于小样本研究。因此 PICCO 在 ICU 脓毒性休克中的应用价值还需进一步研究。
本系统评价的局限性：① 我们未检索灰色文献，可能存在发表偏倚；② 纳入的大部分研究未明确提及随机方法、分配隐藏及盲法，存在一定选择性偏倚和实施偏倚的可能；③ 纳入研究间存在临床异质性，虽然我们按随访时间大于或小于 28 天进行了亚组分析，但仍存在难以解释的异质性，提示未来仍需要规范临床试验的结局指标和随访时间，以准确评价 PICCO 的临床价值。
综上所述，当前证据显示，PICCO 监测技术指导脓毒性休克治疗可明显改善患者的预后。受纳入研究数量和质量的限制，上述结论仍需开展更多高质量研究予以验证。
2016 年由美国重症医学会（SCCM）和欧洲重症医学会（ESICM）联合发布的脓毒症 3.0 定义中将脓毒症定义为机体对感染的反应失调而导致危及生命的器官功能障碍。脓毒性休克是脓毒症的一种形式，其明显循环和细胞代谢异常显著增加了患者的病死率[1]。目前脓毒性休克已成为重症监护病房（ICU）患者死亡的主要原因之一，积极有效的液体复苏是治疗关键。
脉搏指示连续心排血量（pulse indicating continuous cardiac output，PICCO）监测技术是将脉搏轮廓连续心排血量与经肺热稀释心排血量联合应用的新技术，在监测危重症患者血流动力学方面具有独特的优势[2]。但 PICCO 相比于传统中心静脉压（central venous pressure，CVP）监测下指导脓毒性休克患者治疗是否更具优势，目前尚无定论[3, 4]。为此，我们采用 Meta 分析方法，对 PICCO 指导脓毒性休克患者治疗的效果进行综合评价，以期为其临床应用提供理论依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型 随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究对象 脓毒性休克需液体复苏治疗的患者。
1.1.3 干预措施 试验组：采用 PICCO 监测技术指导治疗；对照组：采用传统 CVP 监测技术。
1.1.4 结局指标 ICU 住院时间、ICU 死亡率、28 天死亡率。
1.1.5 排除标准 ① 非中、英文文献；② 重复发表的文献；③ 资料数据错误或不全，联系作者无果的研究。
1.2 文献检索策略
计算机检索 PubMed、The Cochrane Library、EMbase、Web of Science、CBM、WanFang Data、VIP 和 CNKI 数据库，检索时限均为从建库至 2017 年 2 月。检索采用 MeSH 主题词和自由词相结合的方式进行。英文检索词包括：pulse indicated continuous cardiac output、PICCO、septic shock、random 等；中文检索词包括：脉搏指示连续心排血量监测技术、脓毒性休克、感染性休克、随机对照试验等。以 PubMed 为例，其具体检索策略见框 1。
1.3 文献筛选与资料提取
由 2 名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对，如遇分歧，则讨论或经由第三方协助解决。缺乏资料尽量与原作者联系予以补充。文献筛选时首先阅读文题和摘要，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读全文，以最终确定是否纳入。采用自制的 Excel 表提取资料，主要提取内容包括：① 纳入研究的基本信息，包括文题、第一作者、发表时间等；② 研究设计类型及偏倚风险评价的关键要素；③ 试验组与对照组的基本特征，如例数、年龄等；④ 结局指标和结果测量数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由 2 名研究者采用 Cochrane 手册推荐的 RCT 偏倚风险评估工具[5]评价纳入研究的偏倚风险。
1.5 统计分析
采用 Stata 12.0 软件进行 Meta 分析。二分类变量采用风险比（RR）为效应分析统计量，连续性变量采用均数差（MD）为效应分析统计量，各统计量均给出其点估计值及其 95%CI。纳入研究结果间的异质性检验采用 χ2 检验（检验水准设为 α=0.1），同时结合 I2 定量判断异质性大小。若纳入研究结果间不存在统计学异质性，采用固定效应模型进行 Meta 分析；若纳入研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行 Meta 分析。本研究根据随访时间的不同进行了亚组分析，并通过逐一剔除单个研究进行了敏感性分析。Meta 分析的检验水准设为 α=0.05。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检共获得相关文献 361 篇，经逐层筛选后，最终纳入 20 个 RCT[6-25]，均来自中国。该 20 个 RCT 共纳入 1 253 例患者。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果 *所检索的数据库及检出文献数具体如下：PubMed（n=11）、The Cochrane Library（n=14）、EMbase（n=12）、Web of Science（n=24）、CBM（n=70）、WanFang Data（n=105）、CNKI（n=89）、VIP（n=36）
2.2 纳入研究的基本特征和偏倚风险评价结果
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的偏倚风险评价
2.3 Meta 分析结果
2.3.1 ICU 住院时间 共纳入 14 个 RCT[6, 7, 9, 10, 13, 15-17, 19, 20, 22-25]。随机效应模型 Meta 分析结果显示，PICCO 组 ICU 住院时间明显短于对照组，其差异有统计学意义[MD=–2.74，95%CI（–3.40，–2.09），P<0.001]。进一步根据随访时间进行亚组分析，结果显示无论随访时间<28 天还是≥28 天，PICCO 组 ICU 住院时间均明显短于对照组[随访时间<28 天：MD=–3.26，95%CI（–4.02，–2.51），P<0.001；随访时间≥28 天：MD=–2.07，95%CI（–3.08，–1.06），P<0.001]（图 2）。
2.3.2 ICU 死亡率 共纳入 8 个 RCT[6, 8, 10-12, 18, 20, 22]。固定效应模型 Meta 分析结果显示，PICCO 组 ICU 死亡率明显低于对照组，其差异有统计学意义[RR=0.49，95%CI（0.36，0.67），P<0.001]（图 3）。
2.3.3 28 天死亡率 共纳入 9 个 RCT[9, 13-16, 19, 21, 24, 25]。固定效应模型 Meta 分析结果显示，PICCO 组 28 天死亡率明显低于对照组，其差异有统计学意义[RR=0.61，95%CI（0.43，0.87），P=0.006]（图 4）。
图2
PICCO 监测与常规监测指导治疗脓毒性休克患者 ICU 住院时间比较的 Meta 分析
图3
PICCO 监测与常规监测指导治疗脓毒性休克患者 ICU 死亡率比较的 Meta 分析
图4
PICCO 监测与常规监测指导治疗脓毒性休克患者 28 天死亡率比较的 Meta 分析
2.4 敏感性分析
逐一剔除单个研究后重新进行 Meta 分析，结果仍显示 PICCO 组优于常规 CVP 监测组，提示 Meta 分析结果稳定。
2.5 发表偏倚
基于 ICU 住院时间进行发表偏倚检测，漏斗图显示纳入研究两侧基本对称（图 5），Egger’s 检验结果 P=0.184，提示纳入研究存在发表偏倚的可能性较小。
图5
基于 ICU 住院时间进行发表偏倚检测的漏斗图
3 讨论
自 1991 年脓毒症概念被首次提出以来，其一直是临床危急重症之一[26]。2016 年脓毒症最新指南将脓毒症定义为机体对感染的反应失调而导致危及生命的器官功能障碍。由脓毒性休克引起的死亡占院内死亡率的 25%～70%[27, 28]。早期 6 小时内液体复苏治疗是脓毒性休克治疗的关键措施。Miller 等[29]研究证实早期积极的液体复苏治疗可显著降低患者的死亡率。2016 年最新指南再次强调早期液体复苏的重要性，并推荐晶体液作为早期液体复苏及随后的血管容量补充的首选液体，不建议使用羟乙基淀粉进行血管内容量扩充。血管活性药物首选去甲肾上腺素，或加用血管加压素（最大剂量 0.03 U/min）以降低去甲肾上腺素的使用剂量[1]。若经充分液体负荷及使用血管活性药物后，患者仍存在持续低灌注，指南建议使用多巴酚丁胺以维持目标平均动脉压（MAP≥65 mmHg）。与 2012 年指南相比，最新指南已不再推荐早期目标导向治疗（EGDT），而是更加强调动态评估液体反应性，如根据患者生理指标、无创及有创监测手段。
与传统血流动力学监测指标如中心静脉压（CVP）、肺动脉嵌顿压（PAWP）等相比，PICCO 是一项用于危重症患者血流动力学检测的新技术，其可通过检测患者心排出量、血管外肺水指数，全心舒张末容积指数及每搏变异率等指标来指导休克患者的容量管理和液体复苏治疗，其准确性较 CVP 更高，操作较肺动脉导管更简便安全[30, 31]，因此近年来逐渐被临床医生认可。
本次系统评价共纳入 20 个 RCT，共 1 253 例脓毒性休克患者。Meta 分析结果显示 PICCO 监测指导下治疗显著缩短了脓毒性休克患者的 ICU 住院时间，降低了患者的 ICU 死亡率和 28 天死亡率，因此 PICCO 监测技术较传统监测技术更具优势，可明显改善患者预后。目前国际上关于 PICCO 监测技术指导脓毒性休克的研究较少，国内研究也多局限于小样本研究。因此 PICCO 在 ICU 脓毒性休克中的应用价值还需进一步研究。
本系统评价的局限性：① 我们未检索灰色文献，可能存在发表偏倚；② 纳入的大部分研究未明确提及随机方法、分配隐藏及盲法，存在一定选择性偏倚和实施偏倚的可能；③ 纳入研究间存在临床异质性，虽然我们按随访时间大于或小于 28 天进行了亚组分析，但仍存在难以解释的异质性，提示未来仍需要规范临床试验的结局指标和随访时间，以准确评价 PICCO 的临床价值。
综上所述，当前证据显示，PICCO 监测技术指导脓毒性休克治疗可明显改善患者的预后。受纳入研究数量和质量的限制，上述结论仍需开展更多高质量研究予以验证。
