引用本文： 宋柏力, 杭景, 唐丹, 邹建军. 600 mg 与300 mg 负荷剂量氯吡格雷对中国经皮冠状动脉介入患者疗效和安全性的 Meta 分析. 中国循证医学杂志, 2018, 18(1): 29-34. doi: 10.7507/1672-2531.201705099 复制
噻吩吡啶类抗血小板药物氯吡格雷作为第二代 ADP 受体拮抗剂，是急性冠脉综合征行经皮冠状动脉介入（percutaneous coronary intervention，PCI）患者抗血小板治疗的常用药物[1]。氯吡格雷是一个前药，需要 CYP2C19 代谢活化才能发挥抗血小板作用，CYP2C19 的功能基因缺失突变与服用氯吡格雷后心血管事件高复发率密切相关[2]。由于亚洲人群功能基因缺失突变率达到 50% 左右[3]，加上亚洲人群体重相对较小、血小板聚集程度不同以及人种差异对氯吡格雷的反应不同等原因，导致氯吡格雷的最佳负荷剂量与西方国家人群可能存在不同。目前关于亚洲人群使用氯吡格雷不同负荷剂量的高质量随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）未见报道，所以中国乃至亚洲国家对于氯吡格雷的负荷剂量多参照国外指南[4, 5]。2016 年中国最新的 PCI 指南推荐术前服用氯吡格雷的负荷剂量为 600 mg[1]，但其依据仍来源于国外的研究[6-9]，这些研究中仅有 1 个[9]区分了亚洲人群，且亚洲人群所占比例仅有 13.7%，因此代表性有限。而在少有的关于亚洲人群负荷剂量的较高质量的非 RCT 研究中，有针对韩国人群的研究发现氯吡格雷负荷剂量 600 mg 与 300 mg 的疗效及不良反应发生率的差异没有统计学意义[10-12]。而没有区分人种的国外研究却认为负荷剂量 600 mg 较 300 mg 的疗效及安全性更好[9, 15-21]。针对中国人群不同负荷剂量氯吡格雷疗效与安全性比较的研究结果也不尽相同[13, 14]，且未见有相关的 Meta 分析文章发表。因此，本研究旨在通过 Meta 分析，比较氯吡格雷负荷剂量 600 mg 和 300 mg 对中国 PCI 患者的疗效及安全性，以期为临床实践提供依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
RCT，无论是否采用盲法。
1.1.2 研究对象
PCI 术前服用氯吡格雷负荷剂量的中国患者。
1.1.3 干预措施
试验组：PCI 术前服用氯吡格雷的负荷剂量为 600 mg；对照组：PCI 术前服用氯吡格雷的负荷剂量为 300 mg。常规给予阿司匹林、低分子肝素或者肝素进行治疗。
1.1.4 结局指标
主要心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）发生率，包括死亡、心肌梗死（MI）、靶血管血运重建（TVR/TLR）、脑卒中、心绞痛；主要出血事件发生率，包括颅内出血和消化道出血。
1.1.5 排除标准
① 非中、英文文献；② 重复发表的文献；③ 会议摘要；④ 非中国人群研究；⑤ 研究数据不全或无法获取相关数据进行分析的文献。
1.2 文献检索策略
计算机检索 The Cochrane Library、EMbase、PubMed、CNKI、WanFang Data、CBM 和 VIP 数据库，搜集氯吡格雷 600 mg 和 300 mg 负荷剂量治疗中国 PCI 患者的疗效和安全性的 RCT，检索时限均从建库至 2017 年 4 月。中文检索词包括：氯吡格雷、剂量、经皮冠状动脉介入；英文检索词包括：clopidogrel、dose、percutaneous coronary intervention、PCI。同时，追溯纳入文献的参考文献，以补充获取相关文献。以 PubMed 为例，具体检索策略见框 1。
1.3 文献筛选与资料提取
由 2 位研究者独立进行文献筛选、资料提取并交叉核对。如遇分歧，通过与第三方协商解决。资料提取内容包括：① 纳入研究的基本信息：研究题目、第一作者、发表杂志、研究设计类型等；② 研究对象的基线特征、氯吡格雷的负荷剂量、常规治疗药物的用法用量、随访时间；③ 偏倚风险评价的关键要素；④ 所关注的结局指标、结果测量数据和不良反应发生人数。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
采用 Cochrane 5.1.0 版手册推荐的针对 RCT 的偏倚风险评估工具评价纳入研究的偏倚风险[30]。
1.5 统计分析
采用 Stata 14.0 软件进行统计分析。计数资料采用风险比（RR）为效应指标，同时给出 95% 可信区间（CI）。纳入研究结果间的异质性采用 χ2 检验进行分析（检验水准为 a=0.1），同时结合 I2 进行定量分析。若 I2<50%，P>0.1，说明各研究之间不存在统计学异质性，则采用固定效应模型进行数据合并分析；若I2≥50%，P≤0.1，说明各研究之间存在统计学异质性，先探索其异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行数据合并分析。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。Meta 分析的检验水准为 a=0.05。采用漏斗图评估是否存在发表偏倚。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初筛共获得 2 302 篇文献，经过逐层筛选后，最终纳入 10 个 RCT[13, 14, 22-29]。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
*所检索的数据库及检出文献数具体如下：The Cochrane Library（
2.2 纳入研究的基本特征及偏倚风险评价结果
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的偏倚风险评价结果
2.3 Meta 分析结果
2.3.1 MACE
共纳入 10 个 RCT[13, 14, 22-29]，包括 1 166 例患者。固定效应模型 Meta 分析结果显示：试验组 MACE 发生率低于对照组，其差异有统计学意义［RR=0.29，95%CI（0.17，0.48），P<0.000 1］（图 2）。
图2
氯吡格雷负荷剂量 600 mg 和 300 mg 对中国 PCI 患者的 MACE 发生率比较的 Meta 分析
2.3.2 主要出血事件
共纳入 7 个 RCT[13, 14, 22, 23, 25, 27, 29]，包括 875 例患者。固定效应模型 Meta 分析结果显示：两组主要出血事件发生率差异无统计学意义［RR=1.64，95%CI（0.70，3.80），P=0.252］（图 3）。
图3
氯吡格雷负荷剂量 600 mg 和 300 mg 用于中国 PCI 患者的主要出血事件发生率比较的 Meta 分析
2.4 发表偏倚
基于 MACE 发生率的漏斗图结果显示，散点在漏斗图两侧基本对称，提示存在发表偏倚的可能性小（图 4）。
图4
氯吡格雷负荷剂量 600 mg 和 300 mg 用于中国 PCI 患者的 MACE 发生率比较的漏斗图
3 讨论
阿司匹林联合一种 P2Y12 受体拮抗剂的双抗治疗是 PCI 患者的标准治疗方式，氯吡格雷是近十年的基础选择[31-33]。由于氯吡格雷的通用性和良好的耐受性，所以寻找氯吡格雷最优给药剂量和给药方案，一直是研究热点。由于种族差异，中国人群氯吡格雷最佳负荷剂量与西方国家可能存在不同，但相关研究较少，结论存在争议。王海洋等[14]认为两种负荷剂量近期 MACE 发生率并无显著性差异。盛力等[13]认为 600 mg 氯吡格雷负荷剂量虽能产生更强的血小板抑制，但并不增加临床不良事件的发生。而其他研究[22-29]则认为 600 mg 氯吡格雷负荷剂量疗效更好且不增加出血事件，这与本研究得出的结论一致。
2016 年中国参照国外指南[4, 5]制定了 PCI 指南[1]，推荐行 PCI 的患者术前给予氯吡格雷负荷剂量 600 mg，因此我国临床医生多选择使用此负荷剂量[34]。但国外指南是否适用于中国人群值得商榷，而且有研究发现亚洲东部人种与白种人相比，在氯吡格雷治疗期间血小板高反应性发生率更高[35-37]。本研究针对中国人群氯吡格雷负荷剂量的 RCT 进行 Meta 分析，得出的结论支持中国指南的推荐，但证据强度不高。
本研究存在的局限性：① 纳入研究的样本量较小，其代表性尚需进一步验证；② 纳入研究的整体质量不高，可能存在较大的偏倚风险；③ 纳入研究的随访时间均为 30 或 28 天，无法对氯吡格雷长期使用的疗效和安全性作出评价。
综上所述，当前证据显示短期的临床结局中，中国人群氯吡格雷 600 mg 负荷剂量较 300 mg 负荷剂量疗效更好，且不增加出血风险。受纳入研究数量和质量的限制，上述结论尚待更多高质量研究予以验证。
噻吩吡啶类抗血小板药物氯吡格雷作为第二代 ADP 受体拮抗剂，是急性冠脉综合征行经皮冠状动脉介入（percutaneous coronary intervention，PCI）患者抗血小板治疗的常用药物[1]。氯吡格雷是一个前药，需要 CYP2C19 代谢活化才能发挥抗血小板作用，CYP2C19 的功能基因缺失突变与服用氯吡格雷后心血管事件高复发率密切相关[2]。由于亚洲人群功能基因缺失突变率达到 50% 左右[3]，加上亚洲人群体重相对较小、血小板聚集程度不同以及人种差异对氯吡格雷的反应不同等原因，导致氯吡格雷的最佳负荷剂量与西方国家人群可能存在不同。目前关于亚洲人群使用氯吡格雷不同负荷剂量的高质量随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）未见报道，所以中国乃至亚洲国家对于氯吡格雷的负荷剂量多参照国外指南[4, 5]。2016 年中国最新的 PCI 指南推荐术前服用氯吡格雷的负荷剂量为 600 mg[1]，但其依据仍来源于国外的研究[6-9]，这些研究中仅有 1 个[9]区分了亚洲人群，且亚洲人群所占比例仅有 13.7%，因此代表性有限。而在少有的关于亚洲人群负荷剂量的较高质量的非 RCT 研究中，有针对韩国人群的研究发现氯吡格雷负荷剂量 600 mg 与 300 mg 的疗效及不良反应发生率的差异没有统计学意义[10-12]。而没有区分人种的国外研究却认为负荷剂量 600 mg 较 300 mg 的疗效及安全性更好[9, 15-21]。针对中国人群不同负荷剂量氯吡格雷疗效与安全性比较的研究结果也不尽相同[13, 14]，且未见有相关的 Meta 分析文章发表。因此，本研究旨在通过 Meta 分析，比较氯吡格雷负荷剂量 600 mg 和 300 mg 对中国 PCI 患者的疗效及安全性，以期为临床实践提供依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
RCT，无论是否采用盲法。
1.1.2 研究对象
PCI 术前服用氯吡格雷负荷剂量的中国患者。
1.1.3 干预措施
试验组：PCI 术前服用氯吡格雷的负荷剂量为 600 mg；对照组：PCI 术前服用氯吡格雷的负荷剂量为 300 mg。常规给予阿司匹林、低分子肝素或者肝素进行治疗。
1.1.4 结局指标
主要心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）发生率，包括死亡、心肌梗死（MI）、靶血管血运重建（TVR/TLR）、脑卒中、心绞痛；主要出血事件发生率，包括颅内出血和消化道出血。
1.1.5 排除标准
① 非中、英文文献；② 重复发表的文献；③ 会议摘要；④ 非中国人群研究；⑤ 研究数据不全或无法获取相关数据进行分析的文献。
1.2 文献检索策略
计算机检索 The Cochrane Library、EMbase、PubMed、CNKI、WanFang Data、CBM 和 VIP 数据库，搜集氯吡格雷 600 mg 和 300 mg 负荷剂量治疗中国 PCI 患者的疗效和安全性的 RCT，检索时限均从建库至 2017 年 4 月。中文检索词包括：氯吡格雷、剂量、经皮冠状动脉介入；英文检索词包括：clopidogrel、dose、percutaneous coronary intervention、PCI。同时，追溯纳入文献的参考文献，以补充获取相关文献。以 PubMed 为例，具体检索策略见框 1。
1.3 文献筛选与资料提取
由 2 位研究者独立进行文献筛选、资料提取并交叉核对。如遇分歧，通过与第三方协商解决。资料提取内容包括：① 纳入研究的基本信息：研究题目、第一作者、发表杂志、研究设计类型等；② 研究对象的基线特征、氯吡格雷的负荷剂量、常规治疗药物的用法用量、随访时间；③ 偏倚风险评价的关键要素；④ 所关注的结局指标、结果测量数据和不良反应发生人数。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
采用 Cochrane 5.1.0 版手册推荐的针对 RCT 的偏倚风险评估工具评价纳入研究的偏倚风险[30]。
1.5 统计分析
采用 Stata 14.0 软件进行统计分析。计数资料采用风险比（RR）为效应指标，同时给出 95% 可信区间（CI）。纳入研究结果间的异质性采用 χ2 检验进行分析（检验水准为 a=0.1），同时结合 I2 进行定量分析。若 I2<50%，P>0.1，说明各研究之间不存在统计学异质性，则采用固定效应模型进行数据合并分析；若I2≥50%，P≤0.1，说明各研究之间存在统计学异质性，先探索其异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行数据合并分析。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。Meta 分析的检验水准为 a=0.05。采用漏斗图评估是否存在发表偏倚。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初筛共获得 2 302 篇文献，经过逐层筛选后，最终纳入 10 个 RCT[13, 14, 22-29]。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
*所检索的数据库及检出文献数具体如下：The Cochrane Library（
2.2 纳入研究的基本特征及偏倚风险评价结果
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的偏倚风险评价结果
2.3 Meta 分析结果
2.3.1 MACE
共纳入 10 个 RCT[13, 14, 22-29]，包括 1 166 例患者。固定效应模型 Meta 分析结果显示：试验组 MACE 发生率低于对照组，其差异有统计学意义［RR=0.29，95%CI（0.17，0.48），P<0.000 1］（图 2）。
图2
氯吡格雷负荷剂量 600 mg 和 300 mg 对中国 PCI 患者的 MACE 发生率比较的 Meta 分析
2.3.2 主要出血事件
共纳入 7 个 RCT[13, 14, 22, 23, 25, 27, 29]，包括 875 例患者。固定效应模型 Meta 分析结果显示：两组主要出血事件发生率差异无统计学意义［RR=1.64，95%CI（0.70，3.80），P=0.252］（图 3）。
图3
氯吡格雷负荷剂量 600 mg 和 300 mg 用于中国 PCI 患者的主要出血事件发生率比较的 Meta 分析
2.4 发表偏倚
基于 MACE 发生率的漏斗图结果显示，散点在漏斗图两侧基本对称，提示存在发表偏倚的可能性小（图 4）。
图4
氯吡格雷负荷剂量 600 mg 和 300 mg 用于中国 PCI 患者的 MACE 发生率比较的漏斗图
3 讨论
阿司匹林联合一种 P2Y12 受体拮抗剂的双抗治疗是 PCI 患者的标准治疗方式，氯吡格雷是近十年的基础选择[31-33]。由于氯吡格雷的通用性和良好的耐受性，所以寻找氯吡格雷最优给药剂量和给药方案，一直是研究热点。由于种族差异，中国人群氯吡格雷最佳负荷剂量与西方国家可能存在不同，但相关研究较少，结论存在争议。王海洋等[14]认为两种负荷剂量近期 MACE 发生率并无显著性差异。盛力等[13]认为 600 mg 氯吡格雷负荷剂量虽能产生更强的血小板抑制，但并不增加临床不良事件的发生。而其他研究[22-29]则认为 600 mg 氯吡格雷负荷剂量疗效更好且不增加出血事件，这与本研究得出的结论一致。
2016 年中国参照国外指南[4, 5]制定了 PCI 指南[1]，推荐行 PCI 的患者术前给予氯吡格雷负荷剂量 600 mg，因此我国临床医生多选择使用此负荷剂量[34]。但国外指南是否适用于中国人群值得商榷，而且有研究发现亚洲东部人种与白种人相比，在氯吡格雷治疗期间血小板高反应性发生率更高[35-37]。本研究针对中国人群氯吡格雷负荷剂量的 RCT 进行 Meta 分析，得出的结论支持中国指南的推荐，但证据强度不高。
本研究存在的局限性：① 纳入研究的样本量较小，其代表性尚需进一步验证；② 纳入研究的整体质量不高，可能存在较大的偏倚风险；③ 纳入研究的随访时间均为 30 或 28 天，无法对氯吡格雷长期使用的疗效和安全性作出评价。
综上所述，当前证据显示短期的临床结局中，中国人群氯吡格雷 600 mg 负荷剂量较 300 mg 负荷剂量疗效更好，且不增加出血风险。受纳入研究数量和质量的限制，上述结论尚待更多高质量研究予以验证。
