引用本文： 谢婧, 胡欣, 杨莉萍. 基于基因型和真实用量探寻适合中国人群华法林计算公式. 中国循证医学杂志, 2019, 19(9): 1012-1017. doi: 10.7507/1672-2531.201706077 复制
华法林是临床上广泛应用的一种香豆素类抗凝血药物，在抗凝治疗中有重要地位，可用于预防或治疗房颤、深静脉血栓、肺栓塞、瓣膜移植等[1]。华法林作为维生素 K 的拮抗剂，通过阻断维生素 K 还原，使含有谷氨酸残基的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ停留在前体阶段，从而产生抗凝作用。但是华法林的安全用量范围较窄，给药剂量不够或过多都可能造成严重的临床后果，导致血栓形成或出血。此外，患者个体对华法林的代谢能力不同，存在很大差异，使得华法林的实际使用剂量范围很广。这对华法林治疗的管理造成极大挑战。现已发现代谢华法林的酶存在基因多态性，且许多药物、食物、疾病状态等对华法林抗凝作用均有影响，导致临床使用华法林需要反复检测国际标准化比值（INR 值）进行剂量调整，给患者带来麻烦的同时也增加了医疗费用，更重要的是，增加了患者出血或血栓的潜在风险[2]。目前虽然已根据不同基因多态性结果建立了诸多华法林给药剂量计算模型，但不同国家和人群使用的计算公式并不一致。
本文通过对北京医院使用华法林且检测了代谢酶基因型的患者进行回顾性分析，将其实际用药剂量与现有预测华法林剂量的 7 个计算公式[3-9]的预测结果进行比较，以期找到更适于中国患者的华法林给药剂量计算模型。
1 对象与方法
1.1 研究对象
1.1.1 纳入标准
2012 年 7 月～2013 年 5 月期间在北京医院长期使用华法林（1 年以上），且在我院临床药学基因实验室检测过华法林相关基因（CYP2C9 和 VKROC1）的住院患者，不限性别、年龄及基础疾病。期间多次住院患者的基本信息以该时间范围内第一次入院情况为准。
1.1.2 排除标准
住院期间华法林剂量调整没有达到稳定剂量的患者。
1.2 研究方法
1.2.1 基因检测
我院临床药学基因实验室现有检测的华法林基因为 CYP2C9 和 VKORC1，针对上述两个基因检测的位点分别为 CYP2C9*3（1075A>C，rs1057910）和 VKORC1（-1639G>A，rs9923231）。该项检测需抽取患者静脉血 2mL，EDTA 抗凝，并用荧光染色原位杂交的方法检测。
1.2.2 华法林公式的确定
1.2.2.1 文献检索
计算机检索 EMBase、PubMed、The Cochrane Library、CBM、CNKI、WanFang Data 和 VIP 数据库，收集有关 CYP2C9*3（1075A>C，rs1057910）和 VKORC1（-1639G>A，rs9923231）基因多态性计算华法林给药剂量公式的中、英文文献，文献检索时限从建库至 2013 年 6 月 1 日。获取与我们检测基因位点相同的华法林剂量计算公式，各公式最后均统一成每日剂量来进行统计分析。
1.2.2.2 文献纳入与排除标准
纳入标准：研究人群常规使用华法林、检测有 CYP2C9 和 VKROC1 的基因型，并根据基因型检测结果推测出华法林稳定剂量的计算公式。排除标准：① 重复发表的文献；② 动物实验；③ 缺乏或无法获得全文的资料；④ 无华法林稳定剂量计算公式的研究。
1.2.3 临床数据收集与计算
收集纳入患者的病历资料并电话随访，获得患者基本信息、使用华法林的开始时间和持续时间、剂量和所有检测的 INR 值。根据患者的基本情况分别用各公式计算出患者的每日建议用药剂量，最后分别比较患者住院期间稳定用药剂量与不同公式预测得到的用药剂量之间的差异。
1.3 统计方法
采用 SPSS 18.0 统计软件进行分析，采用 t 检验的方法对患者实际稳定用药剂量与上述各个公式计算得出的建议用药剂量做比较。
2 结果
2.1 华法林剂量计算公式的检索结果
初检获得文献 1 667 篇，最终纳入文献 7 篇[3-9]，文献检索流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
共获得 8 个用于华法林推荐剂量计算的公式，见表 1。其中：公式 1[3]是由华法林国际药理学联盟（IWPC）建立的。该组织包括 9 个国家的 21 个研究小组，提供了用华法林治疗的 5 700 例患者的临床和遗传学数据，结果显著优于临床模型预测。国外目前专门帮助患者计算其适宜的华法林给药剂量的网站（www.warfarindosing.org）采用的也是该公式的计算方法。公式 2 来自 Jeffrey 等[4]发表的一项前瞻性研究，该公式与公式 1 相比增加了性别因素。公式 3、4[5, 6]均根据中国人群结果而建立。公式 5[7]为基于河北省汉族人群数据的公式。公式 6[8]为基于日本人群数据的公式。公式 7[9]为针对中国汉族肺栓塞患者数据的公式。公式 8 为我院基因实验室根据检测结果给予的建议剂量。由于目前在我国甚至亚洲人群中尚未有明确的针对华法林稳定剂量的计算公式，因此我院实验室根据国际上已发表的公式 1 和公式 2 计算出公式 8=（公式 1+公式 2）/2。
表1
华法林稳定剂量计算公式
公式 1 中年龄以十进制计算，即 1 代表 10～19 岁，2 代表 20～29 岁，3 代表 30～39 岁，以此类推；如果检测基因型符合哪一项即哪一项为 1，不符合则为 0；公式 2 中年龄为年龄的实际数值；性别为男性则系数为 1，性别为女性则系数为 0；如果检测基因型符合哪一项即哪一项为 1，不符合则为 0；公式 3 中对于 CYP2C9 基因，若为 CYP2C9*1/*3 则系数为 1，若为 CYP2C9*1/*1 系数为 0，对于 VKORC1 基因，若为 AA，则 X1=0，X2=1，若为 GA，则 X1=1，X2=0，若为 GG，则 X1=0，X2=0；公式 5 中，对于 CYP2C9 基因*1/*1 型系数为 1，*1/*3 型系数为 2，VKORC1 基因若为 AA 型系数为 1，若为 GA 型则系数为 2；上述公式中其他项满足系数取 1，不满足系数取 0；BSA（m2）=0.006 1×身高（cm）+0.012 8×体重（kg）−0.015 29；Weekly dose：周剂量；Daily dose：每日剂量。
2.2 纳入患者的基本情况
103 例患者中有汉族 94 人，满族 3 人，回族 3 人，黎族 1 人，达斡尔族 1 人，维吾尔族 1 人；其中男性 52 人，女性 51 人；年龄最小为 34 岁，最大为 88 岁，平均年龄 66.42±11.76 岁；身高范围是 148～183 cm（中位值 165 cm，平均 165.52±7.98 cm），体重范围 40～115 kg（中位值 69 kg，平均为 69.12±13.74 kg）。
2.3 基因检测与分型结果
根据 103 例患者基因检测结果，我们得到 CYP2C9 的 2 种基因型（*1/*1、*1/*3）和 VKORC1 的 3 种基因型（AA、AG、GG）数据。综合这两个基因，103 名患者共检测到 5 种基因型的组合（表 2）。其中，以 CYP2C9 AA 型与 VKORC1 AA 型组合的人数最多（n=72，69.9%），其次是 CYP2C9 AA 型与 VKORC1 AG 型组合（n=17，16.5%）。这说明我院患者携带的 CYP2C9 基因多为野生型，VKORC1 基因多为突变纯合型。
表2
不同基因分型患者的华法林使用剂量及 INR 结果
2.4 患者稳定剂量与各公式建议剂量的比较
将患者基本信息及其基因型检测结果分别代入上述 8 组公式进行计算，得到 8 组预测值。比较患者华法林的实际稳定用量与这 8 组预测值结果显示，公式 1、3、4、8 计算得到的预测剂量与患者实际稳定用量间有显著差异；公式 2、5、6、7 计算得到的预测剂量与患者实际稳定用量间没有显著差异。其中公式 2 的计算结果与实际用量最接近（表 3）。
表3
患者华法林实际稳定剂量与各公式建议剂量比较结果
2.5 华法林的真实用量及 INR 值的情况
患者华法林的用药剂量变化范围和 INR 值的波动范围分别为 1.5～7.5mg 和 0.90～6.27，结果见表 2。其中，最常见基因型组合（CYP2C9 AA 型+VKORC1 AA 型）携带者华法林的实际用量变化范围 1.5～6.75mg，INR 值波动范围 0.92～4.14；用（公式 1+公式 2）/2 预测的华法林用量变化范围 2.65～4.45mg；用公式 2 预测的华法林用量变化范围 2.68～4.92mg。
3 讨论
华法林在血栓栓塞性疾病的治疗中起着重要的作用，但是治疗安全范围狭窄，而且影响其药动学和药效学的因素较多，使得华法林个体剂量的变动很大。诸多研究表明 CYP2C9 和 VKORC1 基因多态性在很大程度上决定了华法林抗凝作用的个体差异[10]。目前，对 CYP2C9 基因研究最多的是*2 和*3 突变。据文献报道，中国汉族人群以及其他亚洲人群中*2 等位基因较为罕见[11]。因此，本研究仅测定了 CYP2C9*3 基因型，这与本文所纳入的各公式采用的研究方法也是一致的。而针对 VKORC1 基因研究较多的主要为-1639G/A 及 C1173T 位点的多态性[12]。现有研究表明，这两个位点的基因型与华法林的用量有明显相关性[13-15]，而临床上多采用 VKORC1 基因的-1639G/A 作为检测位点[16]，且现有的计算公式也多是根据此位点进行预测的，但也有公式是根据位点 C1173T 进行预测的。由于这两个基因位点存在着连锁不平衡[17, 18]，因此，可将公式中的 C1173T 位点转换为-1639G/A 位点结果进行预测。但同时我们还检索到了其它的计算公式[19-21]，这些计算公式包含有其它位点或只有一个位点，如 Huang 等[19]的主要检测位点为 VKORC1 6484，Zhong 等[20]的计算公式中检测位点包含：VKORC1（-3588G>A）、CYP2C9*3 和 CYP4F2 1297G>A，均与我们检测的位点不同，故我们未纳入上述研究。杨晶晶等[21]的研究中虽同时检测了 VKORC1-1639G/A、VKORC1 1173C>T 和 CYP2C9*3，但最终公式仅包含一个位点的结果，较为片面，与我们所测定的两个位点不符，同时该研究纳入的人数也较少，仅有 111 例患者，最终也被我们排除。
由于我院基因检测实验室建立时，国内尚无相关权威的建议公式，且大多数研究采用的华法林稳定维持剂量预测模型是根据相对较小的群体（主要为某个地区或医院的患者）进行估计的。虽然这些模型可预测某些人群或人种的华法林稳定剂量，但是可能无法适用于更广泛的人群或人种。因此我们只能考虑参考国外优质的研究。众所周知，国际上已成立了华法林国际药理学联盟（IWPC），主要提供华法林剂量预测的算法。IWPC 包括 9 个国家的 21 个研究小组，提供了 5 700 例患者的临床和遗传学数据。考虑该项研究无论从规模还是研究方法上质量都比较高，因此将其作为我们的参考公式之一；而公式 2 弥补了公式 1 未考虑的因素。因此，我们建立实验室初期主要参考这两个公式，并根据计算结果进行加合平均［即（公式 1+公式 2）/2］，最终以均值作为我院临床建议的给药剂量。
我们对纳入患者的基本信息进行分析，发现 103 例患者中 CYP2C9 基因只有两种表型，分别为*1/*1（n=90，87.4%）和*1/*3（n=13，12.6%），而 VKORC1 基因有三种表型，分别为突变纯合型（n=82，79.6%）、杂合突变型（n=20，19.4%）和野生型（n=1，0.97%），不难看出我们的患者以 CYP2C9 野生型居多，而 VKORC1 则以突变纯合型居多。这一结果与日本人群[22]、马来西亚人群[23]和泰国人群[24]的研究结果相似。一项针对亚洲人群 CYP2C9 和 VKORC1 基因分布的文献也表明，亚洲人群特别是中国人群中 CYP2C9 野生型居多，其次是突变杂合型，而 VKORC1 基因则突变纯合型最多，其次是突变杂合型，野生型最少[25]。我们的研究与这一结果也是吻合的。
本研究发现我院患者华法林实际使用的稳定剂量与公式 2 的预测值最接近。分析其可能原因，公式 1[3]虽然样本量很大，但其纳入了不同国家的人群，可能不适于我院患者。公式 3、4、5、6、7 在建模时纳入的人数较少，而且在民族、疾病和地域上有所限制，也可能是导致不适于我院患者的原因。而公式 2 中虽纳入高加索人，研究人数也不算多，但该研究采用随机、双盲，设计质量较高，因此其预测结果与我院患者实际使用剂量最为接近。因此，建议将公式 2 作为今后我院甚至中国人群的华法林使用预测公式。
此外，通过对每位患者用药剂量和 INR 值的数据提取和分析，我们发现 103 例患者的实际用药剂量范围为 1.5～7.5mg，用药期间 INR 值的范围为 0.90～6.27，这可看出我院患者使用华法林的剂量范围波动较大，INR 值的分布范围也较宽，这种情况也将增加血栓栓塞事件和出血性事件发生的风险。因此，针对不同患者基因型开展个体化治疗是很有必要的。
由于我们本次研究纳入患者较少，且考虑因素也有限，存在一定的局限性。因此，还需要进行大样本的验证，同时也应充分考虑并结合除遗传多样性以外的因素，全面分析以得出更适合我国人群的计算公式。
综上，本研究结果显示 Jeffrey 等的公式预测我国人群华法林使用的稳定剂量更可靠。
华法林是临床上广泛应用的一种香豆素类抗凝血药物，在抗凝治疗中有重要地位，可用于预防或治疗房颤、深静脉血栓、肺栓塞、瓣膜移植等[1]。华法林作为维生素 K 的拮抗剂，通过阻断维生素 K 还原，使含有谷氨酸残基的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ停留在前体阶段，从而产生抗凝作用。但是华法林的安全用量范围较窄，给药剂量不够或过多都可能造成严重的临床后果，导致血栓形成或出血。此外，患者个体对华法林的代谢能力不同，存在很大差异，使得华法林的实际使用剂量范围很广。这对华法林治疗的管理造成极大挑战。现已发现代谢华法林的酶存在基因多态性，且许多药物、食物、疾病状态等对华法林抗凝作用均有影响，导致临床使用华法林需要反复检测国际标准化比值（INR 值）进行剂量调整，给患者带来麻烦的同时也增加了医疗费用，更重要的是，增加了患者出血或血栓的潜在风险[2]。目前虽然已根据不同基因多态性结果建立了诸多华法林给药剂量计算模型，但不同国家和人群使用的计算公式并不一致。
本文通过对北京医院使用华法林且检测了代谢酶基因型的患者进行回顾性分析，将其实际用药剂量与现有预测华法林剂量的 7 个计算公式[3-9]的预测结果进行比较，以期找到更适于中国患者的华法林给药剂量计算模型。
1 对象与方法
1.1 研究对象
1.1.1 纳入标准
2012 年 7 月～2013 年 5 月期间在北京医院长期使用华法林（1 年以上），且在我院临床药学基因实验室检测过华法林相关基因（CYP2C9 和 VKROC1）的住院患者，不限性别、年龄及基础疾病。期间多次住院患者的基本信息以该时间范围内第一次入院情况为准。
1.1.2 排除标准
住院期间华法林剂量调整没有达到稳定剂量的患者。
1.2 研究方法
1.2.1 基因检测
我院临床药学基因实验室现有检测的华法林基因为 CYP2C9 和 VKORC1，针对上述两个基因检测的位点分别为 CYP2C9*3（1075A>C，rs1057910）和 VKORC1（-1639G>A，rs9923231）。该项检测需抽取患者静脉血 2mL，EDTA 抗凝，并用荧光染色原位杂交的方法检测。
1.2.2 华法林公式的确定
1.2.2.1 文献检索
计算机检索 EMBase、PubMed、The Cochrane Library、CBM、CNKI、WanFang Data 和 VIP 数据库，收集有关 CYP2C9*3（1075A>C，rs1057910）和 VKORC1（-1639G>A，rs9923231）基因多态性计算华法林给药剂量公式的中、英文文献，文献检索时限从建库至 2013 年 6 月 1 日。获取与我们检测基因位点相同的华法林剂量计算公式，各公式最后均统一成每日剂量来进行统计分析。
1.2.2.2 文献纳入与排除标准
纳入标准：研究人群常规使用华法林、检测有 CYP2C9 和 VKROC1 的基因型，并根据基因型检测结果推测出华法林稳定剂量的计算公式。排除标准：① 重复发表的文献；② 动物实验；③ 缺乏或无法获得全文的资料；④ 无华法林稳定剂量计算公式的研究。
1.2.3 临床数据收集与计算
收集纳入患者的病历资料并电话随访，获得患者基本信息、使用华法林的开始时间和持续时间、剂量和所有检测的 INR 值。根据患者的基本情况分别用各公式计算出患者的每日建议用药剂量，最后分别比较患者住院期间稳定用药剂量与不同公式预测得到的用药剂量之间的差异。
1.3 统计方法
采用 SPSS 18.0 统计软件进行分析，采用 t 检验的方法对患者实际稳定用药剂量与上述各个公式计算得出的建议用药剂量做比较。
2 结果
2.1 华法林剂量计算公式的检索结果
初检获得文献 1 667 篇，最终纳入文献 7 篇[3-9]，文献检索流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
共获得 8 个用于华法林推荐剂量计算的公式，见表 1。其中：公式 1[3]是由华法林国际药理学联盟（IWPC）建立的。该组织包括 9 个国家的 21 个研究小组，提供了用华法林治疗的 5 700 例患者的临床和遗传学数据，结果显著优于临床模型预测。国外目前专门帮助患者计算其适宜的华法林给药剂量的网站（www.warfarindosing.org）采用的也是该公式的计算方法。公式 2 来自 Jeffrey 等[4]发表的一项前瞻性研究，该公式与公式 1 相比增加了性别因素。公式 3、4[5, 6]均根据中国人群结果而建立。公式 5[7]为基于河北省汉族人群数据的公式。公式 6[8]为基于日本人群数据的公式。公式 7[9]为针对中国汉族肺栓塞患者数据的公式。公式 8 为我院基因实验室根据检测结果给予的建议剂量。由于目前在我国甚至亚洲人群中尚未有明确的针对华法林稳定剂量的计算公式，因此我院实验室根据国际上已发表的公式 1 和公式 2 计算出公式 8=（公式 1+公式 2）/2。
表1
华法林稳定剂量计算公式
公式 1 中年龄以十进制计算，即 1 代表 10～19 岁，2 代表 20～29 岁，3 代表 30～39 岁，以此类推；如果检测基因型符合哪一项即哪一项为 1，不符合则为 0；公式 2 中年龄为年龄的实际数值；性别为男性则系数为 1，性别为女性则系数为 0；如果检测基因型符合哪一项即哪一项为 1，不符合则为 0；公式 3 中对于 CYP2C9 基因，若为 CYP2C9*1/*3 则系数为 1，若为 CYP2C9*1/*1 系数为 0，对于 VKORC1 基因，若为 AA，则 X1=0，X2=1，若为 GA，则 X1=1，X2=0，若为 GG，则 X1=0，X2=0；公式 5 中，对于 CYP2C9 基因*1/*1 型系数为 1，*1/*3 型系数为 2，VKORC1 基因若为 AA 型系数为 1，若为 GA 型则系数为 2；上述公式中其他项满足系数取 1，不满足系数取 0；BSA（m2）=0.006 1×身高（cm）+0.012 8×体重（kg）−0.015 29；Weekly dose：周剂量；Daily dose：每日剂量。
2.2 纳入患者的基本情况
103 例患者中有汉族 94 人，满族 3 人，回族 3 人，黎族 1 人，达斡尔族 1 人，维吾尔族 1 人；其中男性 52 人，女性 51 人；年龄最小为 34 岁，最大为 88 岁，平均年龄 66.42±11.76 岁；身高范围是 148～183 cm（中位值 165 cm，平均 165.52±7.98 cm），体重范围 40～115 kg（中位值 69 kg，平均为 69.12±13.74 kg）。
2.3 基因检测与分型结果
根据 103 例患者基因检测结果，我们得到 CYP2C9 的 2 种基因型（*1/*1、*1/*3）和 VKORC1 的 3 种基因型（AA、AG、GG）数据。综合这两个基因，103 名患者共检测到 5 种基因型的组合（表 2）。其中，以 CYP2C9 AA 型与 VKORC1 AA 型组合的人数最多（n=72，69.9%），其次是 CYP2C9 AA 型与 VKORC1 AG 型组合（n=17，16.5%）。这说明我院患者携带的 CYP2C9 基因多为野生型，VKORC1 基因多为突变纯合型。
表2
不同基因分型患者的华法林使用剂量及 INR 结果
2.4 患者稳定剂量与各公式建议剂量的比较
将患者基本信息及其基因型检测结果分别代入上述 8 组公式进行计算，得到 8 组预测值。比较患者华法林的实际稳定用量与这 8 组预测值结果显示，公式 1、3、4、8 计算得到的预测剂量与患者实际稳定用量间有显著差异；公式 2、5、6、7 计算得到的预测剂量与患者实际稳定用量间没有显著差异。其中公式 2 的计算结果与实际用量最接近（表 3）。
表3
患者华法林实际稳定剂量与各公式建议剂量比较结果
2.5 华法林的真实用量及 INR 值的情况
患者华法林的用药剂量变化范围和 INR 值的波动范围分别为 1.5～7.5mg 和 0.90～6.27，结果见表 2。其中，最常见基因型组合（CYP2C9 AA 型+VKORC1 AA 型）携带者华法林的实际用量变化范围 1.5～6.75mg，INR 值波动范围 0.92～4.14；用（公式 1+公式 2）/2 预测的华法林用量变化范围 2.65～4.45mg；用公式 2 预测的华法林用量变化范围 2.68～4.92mg。
3 讨论
华法林在血栓栓塞性疾病的治疗中起着重要的作用，但是治疗安全范围狭窄，而且影响其药动学和药效学的因素较多，使得华法林个体剂量的变动很大。诸多研究表明 CYP2C9 和 VKORC1 基因多态性在很大程度上决定了华法林抗凝作用的个体差异[10]。目前，对 CYP2C9 基因研究最多的是*2 和*3 突变。据文献报道，中国汉族人群以及其他亚洲人群中*2 等位基因较为罕见[11]。因此，本研究仅测定了 CYP2C9*3 基因型，这与本文所纳入的各公式采用的研究方法也是一致的。而针对 VKORC1 基因研究较多的主要为-1639G/A 及 C1173T 位点的多态性[12]。现有研究表明，这两个位点的基因型与华法林的用量有明显相关性[13-15]，而临床上多采用 VKORC1 基因的-1639G/A 作为检测位点[16]，且现有的计算公式也多是根据此位点进行预测的，但也有公式是根据位点 C1173T 进行预测的。由于这两个基因位点存在着连锁不平衡[17, 18]，因此，可将公式中的 C1173T 位点转换为-1639G/A 位点结果进行预测。但同时我们还检索到了其它的计算公式[19-21]，这些计算公式包含有其它位点或只有一个位点，如 Huang 等[19]的主要检测位点为 VKORC1 6484，Zhong 等[20]的计算公式中检测位点包含：VKORC1（-3588G>A）、CYP2C9*3 和 CYP4F2 1297G>A，均与我们检测的位点不同，故我们未纳入上述研究。杨晶晶等[21]的研究中虽同时检测了 VKORC1-1639G/A、VKORC1 1173C>T 和 CYP2C9*3，但最终公式仅包含一个位点的结果，较为片面，与我们所测定的两个位点不符，同时该研究纳入的人数也较少，仅有 111 例患者，最终也被我们排除。
由于我院基因检测实验室建立时，国内尚无相关权威的建议公式，且大多数研究采用的华法林稳定维持剂量预测模型是根据相对较小的群体（主要为某个地区或医院的患者）进行估计的。虽然这些模型可预测某些人群或人种的华法林稳定剂量，但是可能无法适用于更广泛的人群或人种。因此我们只能考虑参考国外优质的研究。众所周知，国际上已成立了华法林国际药理学联盟（IWPC），主要提供华法林剂量预测的算法。IWPC 包括 9 个国家的 21 个研究小组，提供了 5 700 例患者的临床和遗传学数据。考虑该项研究无论从规模还是研究方法上质量都比较高，因此将其作为我们的参考公式之一；而公式 2 弥补了公式 1 未考虑的因素。因此，我们建立实验室初期主要参考这两个公式，并根据计算结果进行加合平均［即（公式 1+公式 2）/2］，最终以均值作为我院临床建议的给药剂量。
我们对纳入患者的基本信息进行分析，发现 103 例患者中 CYP2C9 基因只有两种表型，分别为*1/*1（n=90，87.4%）和*1/*3（n=13，12.6%），而 VKORC1 基因有三种表型，分别为突变纯合型（n=82，79.6%）、杂合突变型（n=20，19.4%）和野生型（n=1，0.97%），不难看出我们的患者以 CYP2C9 野生型居多，而 VKORC1 则以突变纯合型居多。这一结果与日本人群[22]、马来西亚人群[23]和泰国人群[24]的研究结果相似。一项针对亚洲人群 CYP2C9 和 VKORC1 基因分布的文献也表明，亚洲人群特别是中国人群中 CYP2C9 野生型居多，其次是突变杂合型，而 VKORC1 基因则突变纯合型最多，其次是突变杂合型，野生型最少[25]。我们的研究与这一结果也是吻合的。
本研究发现我院患者华法林实际使用的稳定剂量与公式 2 的预测值最接近。分析其可能原因，公式 1[3]虽然样本量很大，但其纳入了不同国家的人群，可能不适于我院患者。公式 3、4、5、6、7 在建模时纳入的人数较少，而且在民族、疾病和地域上有所限制，也可能是导致不适于我院患者的原因。而公式 2 中虽纳入高加索人，研究人数也不算多，但该研究采用随机、双盲，设计质量较高，因此其预测结果与我院患者实际使用剂量最为接近。因此，建议将公式 2 作为今后我院甚至中国人群的华法林使用预测公式。
此外，通过对每位患者用药剂量和 INR 值的数据提取和分析，我们发现 103 例患者的实际用药剂量范围为 1.5～7.5mg，用药期间 INR 值的范围为 0.90～6.27，这可看出我院患者使用华法林的剂量范围波动较大，INR 值的分布范围也较宽，这种情况也将增加血栓栓塞事件和出血性事件发生的风险。因此，针对不同患者基因型开展个体化治疗是很有必要的。
由于我们本次研究纳入患者较少，且考虑因素也有限，存在一定的局限性。因此，还需要进行大样本的验证，同时也应充分考虑并结合除遗传多样性以外的因素，全面分析以得出更适合我国人群的计算公式。
综上，本研究结果显示 Jeffrey 等的公式预测我国人群华法林使用的稳定剂量更可靠。
