引用本文： 周莉, 付平. 2017 年 KDIGO 关于慢性肾脏病-矿物质和骨异常（CKD-MBD）临床实践指南的解读. 中国循证医学杂志, 2017, 17(8): 869-875. doi: 10.7507/1672-2531.201708015 复制
慢性肾脏病-矿物质和骨异常（chronic kidney disease-mineral and bone disorder，CKD-MBD）的防治是慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）患者减少心血管疾病风险策略中的重要组成部分。
早在 20 世纪 30 年代，中国学者首次提出了肾性骨病（肾性骨营养不良）的概念。作为肾性骨病的延伸，CKD-MBD 的定义诞生于 2005 年马德里举行的第一次 CKD-MBD 讨论会上。改善全球肾脏病预后组织（kidney disease：improving global outcomes，KDIGO）于 2009 年颁布了适用于全球的 CKD-MBD 的诊断、评估、预防和治疗的临床实践指南[1]。2013 年后，专家多次开会，对指南中的骨病、钙磷、维生素 D、PTH 水平和血管钙化这些热点进行讨论和指南评估/更新的准备。2016 年新指南草案公布，在全球范围内广泛征集意见，并于 2017 年 6 月正式对外颁布[2]（其下载网址见表 1）。新指南中，12 项推荐被重新评估，而大部分 2009 年的指南内容未变。新增推荐的证据主要来自于 2009 年后至 2017 年 2 月数项随机对照试验（randomized controlled clinical trial，RCT）和 Meta 分析结果。本文就 2017 版的新指南与旧版指南的更新部分及依然存在的、值得进一步研究的热点问题进行解读。
表1
2017 年和 2009 年 KDIGO 的 CKD-MBD 临床实践指南相关信息的网址
1 在 CKD-MBD 的防控中，钙、磷、甲状旁腺激素（PTH）水平三者是同等重要的。应以降低过高血磷、维持正常血钙、针对 PTH 水平异常的综合治疗为目标
2005 年美国 K-DOQI 指南强调了血磷控制的重要性；2009 年版 KDIGO CKD-MBD 指南[1]强调了血磷和 PTH 水平控制的重要性；而 2017 年新版 KDIGO CKD-MBD 指南把钙、磷、PTH 水平的控制放在了同等重要的地位[2]。此观念的更新体现了对疾病从现象到本质的深入认识。既往认为磷是 CKD-MBD 的中心，但当前认识到对于血磷的控制，除了考虑外源性的摄入，内源性磷的产生也十分重要，因此除了需要 3D 原则控制血磷和避免摄入含钙药物增加钙负荷之外，还需要考虑继发性甲状旁腺功能亢进（secondary hyperparathyroidism，SHPT）的因素，关注 PTH 水平。对于 SHPT 的患者，钙、磷控制和 PTH 同等重要，3D 原则+PTH 水平控制才是打断 SHPT 恶性循环的有效手段。这是对疾病治疗整体观的体现。同时新指南体现了目前对于终点指标，如生存质量和心血管事件/心血管钙化的高度重视。另外，新指南对三项指标控制范围的适当放宽，也使临床实践性得到了保证。
新版指南建议，CKD3～5 期病人 CKD-MBD 的治疗，应基于钙、磷和 PTH 水平等一系列生化指标综合考虑（指南 4.1.1，未分级）（该指南建议的推荐强度解释见表 2，该指南建议的证据质量等级解释见表 3），强调了 CKD-MBD 患者中钙、磷和 PTH 水平三个指标的复杂性和相互影响。事实上，血钙、血磷和 PTH 的检测受饮食、药物、昼夜节律、检测方法和透析间隔等影响。同时，如果根据血钙、血磷和 PTH 不同水平分组，患者的死亡和心血管事件风险也是不同的。而三项生化指标之间有相互作用，能改善单一指标的临床干预往往对其他指标也有影响[3]。一个纳入了 26 221 例透析患者且随访了 18 个月的研究，根据血钙、血磷、PTH 水平平均值[4]，将患者分为升高、达标、降低三类，共 36 种表型。该研究提示，与 3 项指标均正常的对照组患者（占 20% ）相比，综合管理钙、磷和 PTH 水平，能将患者死亡风险降至最低。故临床决策应根据系列检查结果的变化趋势而制定，同时应重视指标对终点事件的影响，而并非仅仅强调生化指标的达标。
1.1 CKD-MBD 患者应避免高钙
成年 CKD-MBD 患者应避免高钙血症（指南 4.1.3，2C）。现有更多证据支持高钙血症会增加患者死亡风险，故该证据级别由 2D 提升到 2C。在一项针对血液透析患者血钙与死亡的研究中[5]，基线分析及时间依赖性分析均表明，钙>2.75 mmol/L 可显著增加患者的死亡风险。虽然时间依赖性分析表明低钙血症可轻微增加患者的死亡风险，但基线分析未观察到低钙血症增加死亡风险。故新指南不再强调血钙维持在正常范围内，只是强调避免高钙血症和对低血钙患者进行个体化治疗。对于轻度的、患者可耐受的、无症状的低钙血症，建议无需积极纠正，以避免患者钙负荷的增加[6]。拟钙剂西那卡塞在降低 PTH 水平的同时，有引起低钙血症的副作用[7]。但是其低钙血症发病率仅 6.7%，且因低钙血症发生的停药率也很低（仅 1.1%）[3]。故仅当校正血钙低于 1.87 mmol/L 时，需停止使用盐酸西那卡塞片；待校正血钙升高到 2.1 mmol/L 时可恢复使用西那卡塞。
对于血液透析患者，新版指南依然建议透析液的钙浓度在 1.25～1.5 mmol/L（2.5～3.0 mEq/L）（指南 4.1.4，2C）。有研究显示 1.25 mM 钙透析液可改善 MBD 指标，延缓冠状动脉钙化进展、改善骨活检证实的骨转运[8, 9]；而低于 1.25 mM 的钙透析液可增加患者心衰和低血压事件；而 1.75 mM 钙透析液则增加患者全因死亡率和心血管事件。由于证据充分，该指南的证据质量等级从 2D 提升到了 2C 级。
儿童和青少年则建议血钙维持在与年龄适当的正常范围内（指南 4.1.3，2C）。青少年期是骨质自然增长的关键时期。一项儿童前瞻性的队列研究[10]显示血钙降低与低的骨皮质体积的骨密度 Z 值相关，提示今后存在一定的骨折风险。KDIGO 认识到在骨骼生长的过程中对钙的需求增高，建议血清钙的浓度应该维持在年龄适当的正常范围内。
1.2 CKD-MBD 患者应降低过高血磷
在 CKD G3a～G5D 期的病人中，降磷治疗的启动应基于血磷升高的进展速度或持续升高的程度（指南 4.1.5，未分级）。因目前证据不支持早期预防性治疗高磷血症，只有在“进展性或持续性高磷血症”时行降磷治疗[11]。
新指南建议在 CKD G3a～G5D 期将高磷血症降至正常范围内（指南 4.1.2，2C），而不再强调将血磷水平维持在正常水平内。资料显示 CKD G3a～G5D 期患者高血磷与死亡率相关[5]，但降低血磷可降低死亡率的结论缺乏 RCT 证实。故目前尚无证据表明维持血磷水平在正常水平内可使 CKD G3a～G4 期的患者获益。同时，缺乏证据证明 CKD3～4 期患者应用磷结合剂可高效降低血磷；在 CKD3a～G4 期的患者使用磷结合剂的安全性未被证实[12]；限制饮食磷摄入，可出现因蛋白质摄入不足相关的营养不良，其临床预后未知。故目前对 CKD G3a 期及以上各期患者的治疗主要目的是纠正明显的高磷血症。
指南建议在 CKD G3a～G5D 期的病人限制含钙磷结合剂的使用剂量（指南4.1.6，2B）。新的证据表明，成人过度暴露于外源性钙质下是有害的。旧指南中，仅对持续性或复发性高钙血症、伴有动脉钙化、无动力型骨病及持续性低 PTH 水平水平患者限制含钙的磷结合剂的使用剂量，而新发表的 RCT 结果显示，CKD 各期合并高磷血症的患者都应限制含钙磷结合剂的使用。3b～4 期患者应用含钙的磷结合剂可导致正钙平衡，而 FGF23 不变，并且含钙磷结合剂和非含钙磷结合剂均会加快血管钙化[12]。2个 RCT 研究[13, 14]结果显示非含钙磷结合剂有较好的生存获益。与碳酸钙相比，司维拉姆治疗组可降低心律失常相关的心血管死亡率、全因心血管死亡率和全因死亡率；而两组在非心血管死亡率方面没有差异，对混杂因素校正后结果未改变。总体来说，与含钙磷结合剂相比，不含钙的磷结合剂在治疗高磷血症方面有潜在获益或至少是无害的。
由于没有证据证明安全的含钙磷结合剂的剂量，考虑到各医疗体实际情况（支付能力），工作组没有推荐含钙磷结合剂的准确剂量，而是让临床医生根据情况确定最大的安全剂量[13, 15]。
在 CKD G3a～G5D 期的患者中，建议进行低磷饮食和/或配合其他治疗（指南 4.1.8，2D）。同时在做低磷饮食推荐时应合理考虑磷的来源（动物类食物、蔬菜和添加剂）（指南 4.1.8，未分级）。因为多种降磷治疗方法（饮食控制、充分透析和磷结合剂的使用）均能有效降低血磷水平，故新指南采用了广义的 3D 降磷治疗（饮食控制、充分透析和磷结合剂的使用）以取代原来的单一的磷结合剂治疗。2009 年版的指南对饮食磷限制的建议比较模糊，新版指南对磷和含磷蛋白食物来源有了明确的区分。强化饮食指导可有效降低血磷[16, 17]，不过结果缺少终点指标支持。需要注意的是：维生素/矿物质补充剂、非处方或处方药物也是潜在的磷来源；素食相较肉食可更好地降低血磷。食品添加剂、加工食品含磷很高，应限制摄入。同时，应强化患者教育和饮食指导，鼓励患者阅读食品成分表，这能帮助患者减少磷摄入。因为使用添加剂的食品与不含食品添加剂的食物相比，磷的含量平均要高28%，最高甚至高达一倍[18]。
儿童患者中，则应基于血钙水平选择合适的降磷治疗（指南 4.1.6，未分级）。由于证据的缺乏，外源性补充钙剂副作用的关注尚不推荐应用于儿童。有关含钙、不含钙磷结合剂及其他影响钙平衡的治疗的研究应考虑骨骼发育的需要。在儿童 CKD 患者的观察性研究[10]中，血清钙水平和骨密度的增加正相关，且与更快的线性生长速度的相关，这提示儿童 CKD 患者骨骼生长的特殊需求。
1.3 应针对PTH 水平持续升高/持续高于正常值上限进行治疗
对于 CKD 3a～5 期，尚未接受透析的患者，基于临床终点（住院、骨折或死亡）适当的 PTH 水平目前尚不明确。然而，对于全段 PTH （iPTH）水平进行性升高或持续高于正常值上限的患者，建议评估可修正的因素，包括高磷血症、高磷摄入、低钙血症和维生素 D 缺乏（指南 4.2.1，2C）。高磷摄入在新指南是新加入的描述，因为在 CKD 早期，高磷摄入可能暂时不会造成高磷血症。在未透析的 CKD3～5 期患者中，针对 PTH 水平治疗的人群从旧指南的 PTH 水平高于正常值上限，缩窄到PTH 水平持续升高/持续高于正常值上限，这是因为：2017 版工作组认为 PTH 水平的轻度上升是肾功能下降的适应性反应，故更强调动态变化的观察。另外 PTH 水平的治疗不能仅基于单次检测值的升高，因影响 PTH 水平的因素繁多。有新的 RCT 证据显示启动针对 PTH 水平升高的治疗前应考虑一些临床可修正因素，如补充活性维生素 D 可增加 25（OH）D 水平，降低 PTH 水平[19]。高磷饮食可能导致继发性甲状旁腺亢进。但有 RCT 显示司维拉姆相较安慰剂组降低了 FGF23，但未改变 CKD 3 期患者的 PTH 水平[20]。
对于 CKD 3a～5 期且未接受透析的患者，不建议常规使用骨化三醇和维生素 D 类似物治疗继发性甲旁亢（指南 4.2.2，2C）。2009 年指南建议使用骨化三醇和其他维生素 D 类似物降低 PTH 水平，但实际上缺乏终点指标的评估。新的 RCT 结果显示：帕立骨化醇增加高血钙风险，对心血管事件终点无益。OPERA 研究针对 CKD 3～5 期，伴左室肥厚和 PTH≥55 pg/mL 的患者进行了随访。在帕立骨化醇治疗后，患者左心室质量指数未降低，而高钙血症增加[21, 22]。PRIMO 研究针对 CKD 3～4 期的患者，伴轻到中度左室肥厚，PTH 50～300 pg/mL 的患者进行随访结果显示，同样行帕立骨化醇治疗后，患者左心室质量指数未降低，但血钙升高[22, 23]。
鉴于近期有关维生素 D 类似物的 RCT 研究无法证明其在临床预后中的获益，反而会增加高钙血症的风险；且有 Meta 分析证明和支持高钙的风险与骨化三醇和维生素 D 类似物相关[22]，再加之 PTH 水平轻中度升高可能是机体的适应性反应，2017 版指南工作组建议：积极治疗轻中度 PTH 水平升高可能不是最合适的，骨化三醇或者维生素 D 类似物应仅适用于重度进展性的继发性甲状旁腺功能亢进。
对于 CKD 5D 期需要降低 PTH 水平的透析患者，建议使用拟钙剂（西那卡塞）、骨化三醇或维生素 D 类似物（排序未分先后），或者拟钙剂（西那卡塞）联合骨化三醇或维生素 D 类似物的联合方案[24]（指南 4.2.4，2B）。EVOLVE 研究显示西那卡塞可以有效降低 PTH 水平，大大减少患者 PTH 水平>1 000 pg/mL 的风险比；可降低患者心血管事件终点和死亡率[3, 25]。绝大多数工作组成员确认了西那卡塞对 CKD5D 期患者的潜在获益；西那卡塞可降低 FGF23[25, 26]，可改善骨代谢[27]，延缓心脏瓣膜钙化[24]，而这些会带来较好的临床预后。对 FGF23 下降 30% 的亚组患者的数据分析表明，患者心血管相关死亡风险降低 34%，猝死风险降低 43%，心衰风险降低 31%；EVOLVE 主要复合终点事件下降 18%[25]。
因此，建议拟钙剂（西那卡塞）、骨化三醇、维生素 D 类似物均可作为治疗继发性甲状旁腺功能亢进的一线药物。但工作组未推荐继发性甲旁亢治疗的最优药物。也有专家对于推荐西那卡塞作为一线治疗药物有不同的意见。鉴于西那卡塞在事后分析中透析患者终点指标的获益，KDIGO 推荐在 CKD 5D 期的高风险人群，如高龄和有心血管疾病的患者中，开展拟钙剂和常规比较治疗继发性甲状旁腺功能亢进治疗的对比研究。
西那卡塞在儿童中的治疗只有有限的个案报告、系列报告、单中心研究（4～28 例患者）和 1 个纳入 12 例儿童的单剂量开放式研究。考虑到骨骼生长中对钙的独特需求，在儿童降低 PTH 的治疗中尤其需要注意避免低钙血症。未来需要更多的研究来进行针对儿童的特别推荐。
2 新指南更加重视 CKD-MBD 患者骨病和骨质疏松的诊断和治疗
2.1 推荐对目标 CKD-MBD 患者进行骨密度检查
在 CKD G3a-G5D 期患者中，新指南对存在 CKD-MBD 伴或不伴骨质疏松风险的患者，如果骨密度检查结果可能会影响治疗决策，建议患者行骨密度检查以评估骨折风险（指南 3.2.1，2B）。该项推荐对于 CKD G1T-G5T 期的肾移植术后患者同样适用（指南 5.5，2C，旧指南中的 5.5 和 5.7 合并成了新指南的 5.5），而不仅仅限于旧指南中接受长期激素治疗或具有骨质疏松症风险的 eGFR≥30 mL/（min·1.73 m2）的患者。旧指南认为对于这类患者，骨密度检查并不能预测骨折风险和肾性骨营养不良类型。但是后续的多项前瞻性研究（包括一些针对亚裔患者的研究）表明，骨密度检查中低的 DXA 值可以预测 CKD G3a-G5D 期患者的骨折风险[28-31]，故新版指南对骨密度检查的推荐进行了更新。例如一个专门针对血液透析患者的单中心研究[28]证实，PTH 水平降低、PTH 水平升高或骨碱性磷酸酶升高的患者骨折风险增加。骨密度检查，特别是全髋部位，可预测 PTH 水平降低的女性血透患者的所有部位的骨折风险，以及全部患者的脊柱骨折的风险。笔者认为需要关注的是，CKD-MBD 患者的骨质疏松在四肢骨干远端骨质的减少尤为突出，在进行骨密度检查时可常规加做桡骨远端三分之一的骨密度检查以提高骨质疏松症的检出率；CKD-MBD 的患者骨密度改变还会受肾性骨病的影响，所以在骨密度结果解读时应更加谨慎，必要时做定量的骨密度检测或结合骨代谢指标进行综合解读。另外由肾内科、内分泌科、甲状腺外科、核医学、超声、病理和循证医学等科室组成的多学科团队，也会让 CKD-MBD 的诊断和治疗更加完善。
因为儿童或青少年 CKD 患者骨密度数据的缺乏，新指南未对儿童或青少年 CKD 患者骨密度检查做出推荐。但是有一项对 CKD 2-5D 期儿童前瞻性的队列研究显示，患者血钙降低与基线和随访中的低皮质体积 BMD Z 值相关，提示今后存在骨折风险[10]。因此骨密度的检查在儿童 CKD 患者中也是同样可考虑进行骨密度检查。
另外，由于骨密度的结果可能会影响骨活检检查的决策，所以新指南将骨密度检查推荐顺序调整到了骨活检之前。
2.2 推荐对目标 CKD-MBD 患者进行骨活检
CKD G3a～G5D 期的患者，若肾性骨营养不良严重程度已会影响治疗决策，则可适当考虑行骨活检（指南 3.2.2，未分级）。此外，该推荐不仅局限于旧指南推荐的患者群（不明原因骨折、持续性骨痛、不明原因高钙血症、不明原因低磷血症，可能出现铝中毒，既往接受双膦酸盐治疗的 CKD-MBD 患者），也从之前的 CKD G3a～G3b 期扩展到了 G3a～G5D 期（指南 3.2.2，未分级）。旧指南中的 4.3.4 条目被删除。更新的主要原因是在慢性肾脏病患者中，低骨密度、高骨折风险的患者使用骨质疏松症药物的需求日益增加[32]。骨活检结果的缺失不该成为高骨折风险患者延迟进行抗骨吸收治疗的理由。该指南的更新为没有条件进行骨活检的医疗机构，根据患者骨折风险、骨密度和骨代谢指标等具体情况，进行个体化的抗骨吸收和骨质疏松的治疗提供了参考。
CKD G3a～G5a 期的患者伴 CKD-MBD 骨代谢指标异常和低骨量和/或脆性骨折，选择治疗时应充分考虑到骨生化指标异常的幅度、可逆性及 CKD 的进展度，在必要时考虑骨活检（指南 4.3.3，2D）。
肾移植术后 12 月内，eGFR 大于或等于 30 mL/（min·1.73 m2）和低 BMD 的患者，建议使用维生素 D、骨化三醇和/或抗骨吸收药物治疗（指南 5.6，2D）。治疗方法因 CKD-MBD 的指标，如钙、磷、PTH、碱性磷酸酶和 25（OH）D 异常水平而异（指南 5.6，2C）。新发表的研究，如伊班膦酸盐[33, 34]、利塞膦酸盐[34, 35]和狄诺塞麦[36]均在 CKD 患者的骨病或骨质疏松治疗中取得良好的效果。这两条建议与旧指南相同。但新指南建议患者应根据骨活检结果调整治疗方案（指南 5.6，未分级）。而旧指南特别强调在使用双磷酸盐之前进行骨活检。事实上，新指南更注重临床可操作性。在目前国际国内大多数医院 CKD 患者骨活检均未开展的情况下，新指南提出不能以没有骨活检结果而放弃对患者的抗骨吸收药物的治疗。当然，对于肾移植超过 12 月的患者，目前尚无足够的数据来推荐治疗方案。
3 总结
综上，2017 KDIGO 关于 CKD-MBD 临床实践的指南更新中，对 12 项有关钙、磷、PTH、钙化和骨病的诊断和治疗进行了推荐的更新。同时，我们也认识到，慢性肾脏病患者，尤其是透析和肾移植患者在临床试验（尤其是 RCT ）设计和实施中的难度很大。有关甲状旁腺手术指针、CKD 的生物学指标与骨病的动态相关性、替代的影像学研究（如定量的 CT）、FGF23 在 CKD-MBD 中的作用、钙平衡研究（含钙磷结合剂/不含钙磷结合剂，维生素 D 及其类似物/西那卡塞）、异位钙化和患者骨痛、瘙痒、生活质量等临床指标，以及跌倒、骨折、少肌症、肌肉力量、物理功能、进展到 ESRD、心血管并发症、住院、死亡等多维度终点指标的诸多临床问题，包括在 CKD-MBD 的肾移植术后、儿童和青少年中，尚有待新的 RCT 或 Meta 分析的循证医学研究结果来解决。
尽管 KDIGO 指南是一个基于全球临床证据制定的指南，但基于中国患者人群的数据是很少的，因此，在遵循 KDIGO 指南的同时，中国的医生需要结合中国患者的实际情况，并结合中国的相关专家共识进行治疗。
据我国 2016 年的 CNRDS 统计结果显示，我国终末期肾脏病患者钙磷达标率低，在血液透析患者中，钙和磷的达标率仅为 53.4% 和 36.2%。同时，继发性甲状旁腺功能亢进严重，PTH 水平达标率仅 55.3%。目前我国尚缺乏使用西那卡塞治疗 SHPT 的大样本的研究，而服用维生素 D 及其类似物会加重患者钙负荷。在西方和日本等国，随着西那卡塞和帕立骨化醇的使用，甲状旁腺切除术日益减少，但中国由于疾病早期缺乏治疗，还存在很多严重 SHPT 患者需要手术治疗[37]。目前已公认，甲状旁腺切除术有助于快速降低 PTH 水平、血磷水平，改善钙磷代谢紊乱，减少皮肤瘙痒、骨痛、失眠等并发症，减少心血管、骨折等风险，从而改善该类患者的生存质量及远期预后。随着西那卡塞、帕立骨化醇、不含钙的磷结合剂（碳酸镧和司维拉姆）在今年 9 月进入各地的医保目录，期待我国能提供更多的甲状旁腺手术和 SHPT 药物治疗的研究证据，以更好地指导中国 CKD-MBD 患者治疗。
表2
2017 年 KDIGO 的 CKD-MBD 指南建议的推荐强度
表3
2017 年 KDIGO 的 CKD-MBD 指南建议的证据质量等级的解释
慢性肾脏病-矿物质和骨异常（chronic kidney disease-mineral and bone disorder，CKD-MBD）的防治是慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）患者减少心血管疾病风险策略中的重要组成部分。
早在 20 世纪 30 年代，中国学者首次提出了肾性骨病（肾性骨营养不良）的概念。作为肾性骨病的延伸，CKD-MBD 的定义诞生于 2005 年马德里举行的第一次 CKD-MBD 讨论会上。改善全球肾脏病预后组织（kidney disease：improving global outcomes，KDIGO）于 2009 年颁布了适用于全球的 CKD-MBD 的诊断、评估、预防和治疗的临床实践指南[1]。2013 年后，专家多次开会，对指南中的骨病、钙磷、维生素 D、PTH 水平和血管钙化这些热点进行讨论和指南评估/更新的准备。2016 年新指南草案公布，在全球范围内广泛征集意见，并于 2017 年 6 月正式对外颁布[2]（其下载网址见表 1）。新指南中，12 项推荐被重新评估，而大部分 2009 年的指南内容未变。新增推荐的证据主要来自于 2009 年后至 2017 年 2 月数项随机对照试验（randomized controlled clinical trial，RCT）和 Meta 分析结果。本文就 2017 版的新指南与旧版指南的更新部分及依然存在的、值得进一步研究的热点问题进行解读。
表1
2017 年和 2009 年 KDIGO 的 CKD-MBD 临床实践指南相关信息的网址
1 在 CKD-MBD 的防控中，钙、磷、甲状旁腺激素（PTH）水平三者是同等重要的。应以降低过高血磷、维持正常血钙、针对 PTH 水平异常的综合治疗为目标
2005 年美国 K-DOQI 指南强调了血磷控制的重要性；2009 年版 KDIGO CKD-MBD 指南[1]强调了血磷和 PTH 水平控制的重要性；而 2017 年新版 KDIGO CKD-MBD 指南把钙、磷、PTH 水平的控制放在了同等重要的地位[2]。此观念的更新体现了对疾病从现象到本质的深入认识。既往认为磷是 CKD-MBD 的中心，但当前认识到对于血磷的控制，除了考虑外源性的摄入，内源性磷的产生也十分重要，因此除了需要 3D 原则控制血磷和避免摄入含钙药物增加钙负荷之外，还需要考虑继发性甲状旁腺功能亢进（secondary hyperparathyroidism，SHPT）的因素，关注 PTH 水平。对于 SHPT 的患者，钙、磷控制和 PTH 同等重要，3D 原则+PTH 水平控制才是打断 SHPT 恶性循环的有效手段。这是对疾病治疗整体观的体现。同时新指南体现了目前对于终点指标，如生存质量和心血管事件/心血管钙化的高度重视。另外，新指南对三项指标控制范围的适当放宽，也使临床实践性得到了保证。
新版指南建议，CKD3～5 期病人 CKD-MBD 的治疗，应基于钙、磷和 PTH 水平等一系列生化指标综合考虑（指南 4.1.1，未分级）（该指南建议的推荐强度解释见表 2，该指南建议的证据质量等级解释见表 3），强调了 CKD-MBD 患者中钙、磷和 PTH 水平三个指标的复杂性和相互影响。事实上，血钙、血磷和 PTH 的检测受饮食、药物、昼夜节律、检测方法和透析间隔等影响。同时，如果根据血钙、血磷和 PTH 不同水平分组，患者的死亡和心血管事件风险也是不同的。而三项生化指标之间有相互作用，能改善单一指标的临床干预往往对其他指标也有影响[3]。一个纳入了 26 221 例透析患者且随访了 18 个月的研究，根据血钙、血磷、PTH 水平平均值[4]，将患者分为升高、达标、降低三类，共 36 种表型。该研究提示，与 3 项指标均正常的对照组患者（占 20% ）相比，综合管理钙、磷和 PTH 水平，能将患者死亡风险降至最低。故临床决策应根据系列检查结果的变化趋势而制定，同时应重视指标对终点事件的影响，而并非仅仅强调生化指标的达标。
1.1 CKD-MBD 患者应避免高钙
成年 CKD-MBD 患者应避免高钙血症（指南 4.1.3，2C）。现有更多证据支持高钙血症会增加患者死亡风险，故该证据级别由 2D 提升到 2C。在一项针对血液透析患者血钙与死亡的研究中[5]，基线分析及时间依赖性分析均表明，钙>2.75 mmol/L 可显著增加患者的死亡风险。虽然时间依赖性分析表明低钙血症可轻微增加患者的死亡风险，但基线分析未观察到低钙血症增加死亡风险。故新指南不再强调血钙维持在正常范围内，只是强调避免高钙血症和对低血钙患者进行个体化治疗。对于轻度的、患者可耐受的、无症状的低钙血症，建议无需积极纠正，以避免患者钙负荷的增加[6]。拟钙剂西那卡塞在降低 PTH 水平的同时，有引起低钙血症的副作用[7]。但是其低钙血症发病率仅 6.7%，且因低钙血症发生的停药率也很低（仅 1.1%）[3]。故仅当校正血钙低于 1.87 mmol/L 时，需停止使用盐酸西那卡塞片；待校正血钙升高到 2.1 mmol/L 时可恢复使用西那卡塞。
对于血液透析患者，新版指南依然建议透析液的钙浓度在 1.25～1.5 mmol/L（2.5～3.0 mEq/L）（指南 4.1.4，2C）。有研究显示 1.25 mM 钙透析液可改善 MBD 指标，延缓冠状动脉钙化进展、改善骨活检证实的骨转运[8, 9]；而低于 1.25 mM 的钙透析液可增加患者心衰和低血压事件；而 1.75 mM 钙透析液则增加患者全因死亡率和心血管事件。由于证据充分，该指南的证据质量等级从 2D 提升到了 2C 级。
儿童和青少年则建议血钙维持在与年龄适当的正常范围内（指南 4.1.3，2C）。青少年期是骨质自然增长的关键时期。一项儿童前瞻性的队列研究[10]显示血钙降低与低的骨皮质体积的骨密度 Z 值相关，提示今后存在一定的骨折风险。KDIGO 认识到在骨骼生长的过程中对钙的需求增高，建议血清钙的浓度应该维持在年龄适当的正常范围内。
1.2 CKD-MBD 患者应降低过高血磷
在 CKD G3a～G5D 期的病人中，降磷治疗的启动应基于血磷升高的进展速度或持续升高的程度（指南 4.1.5，未分级）。因目前证据不支持早期预防性治疗高磷血症，只有在“进展性或持续性高磷血症”时行降磷治疗[11]。
新指南建议在 CKD G3a～G5D 期将高磷血症降至正常范围内（指南 4.1.2，2C），而不再强调将血磷水平维持在正常水平内。资料显示 CKD G3a～G5D 期患者高血磷与死亡率相关[5]，但降低血磷可降低死亡率的结论缺乏 RCT 证实。故目前尚无证据表明维持血磷水平在正常水平内可使 CKD G3a～G4 期的患者获益。同时，缺乏证据证明 CKD3～4 期患者应用磷结合剂可高效降低血磷；在 CKD3a～G4 期的患者使用磷结合剂的安全性未被证实[12]；限制饮食磷摄入，可出现因蛋白质摄入不足相关的营养不良，其临床预后未知。故目前对 CKD G3a 期及以上各期患者的治疗主要目的是纠正明显的高磷血症。
指南建议在 CKD G3a～G5D 期的病人限制含钙磷结合剂的使用剂量（指南4.1.6，2B）。新的证据表明，成人过度暴露于外源性钙质下是有害的。旧指南中，仅对持续性或复发性高钙血症、伴有动脉钙化、无动力型骨病及持续性低 PTH 水平水平患者限制含钙的磷结合剂的使用剂量，而新发表的 RCT 结果显示，CKD 各期合并高磷血症的患者都应限制含钙磷结合剂的使用。3b～4 期患者应用含钙的磷结合剂可导致正钙平衡，而 FGF23 不变，并且含钙磷结合剂和非含钙磷结合剂均会加快血管钙化[12]。2个 RCT 研究[13, 14]结果显示非含钙磷结合剂有较好的生存获益。与碳酸钙相比，司维拉姆治疗组可降低心律失常相关的心血管死亡率、全因心血管死亡率和全因死亡率；而两组在非心血管死亡率方面没有差异，对混杂因素校正后结果未改变。总体来说，与含钙磷结合剂相比，不含钙的磷结合剂在治疗高磷血症方面有潜在获益或至少是无害的。
由于没有证据证明安全的含钙磷结合剂的剂量，考虑到各医疗体实际情况（支付能力），工作组没有推荐含钙磷结合剂的准确剂量，而是让临床医生根据情况确定最大的安全剂量[13, 15]。
在 CKD G3a～G5D 期的患者中，建议进行低磷饮食和/或配合其他治疗（指南 4.1.8，2D）。同时在做低磷饮食推荐时应合理考虑磷的来源（动物类食物、蔬菜和添加剂）（指南 4.1.8，未分级）。因为多种降磷治疗方法（饮食控制、充分透析和磷结合剂的使用）均能有效降低血磷水平，故新指南采用了广义的 3D 降磷治疗（饮食控制、充分透析和磷结合剂的使用）以取代原来的单一的磷结合剂治疗。2009 年版的指南对饮食磷限制的建议比较模糊，新版指南对磷和含磷蛋白食物来源有了明确的区分。强化饮食指导可有效降低血磷[16, 17]，不过结果缺少终点指标支持。需要注意的是：维生素/矿物质补充剂、非处方或处方药物也是潜在的磷来源；素食相较肉食可更好地降低血磷。食品添加剂、加工食品含磷很高，应限制摄入。同时，应强化患者教育和饮食指导，鼓励患者阅读食品成分表，这能帮助患者减少磷摄入。因为使用添加剂的食品与不含食品添加剂的食物相比，磷的含量平均要高28%，最高甚至高达一倍[18]。
儿童患者中，则应基于血钙水平选择合适的降磷治疗（指南 4.1.6，未分级）。由于证据的缺乏，外源性补充钙剂副作用的关注尚不推荐应用于儿童。有关含钙、不含钙磷结合剂及其他影响钙平衡的治疗的研究应考虑骨骼发育的需要。在儿童 CKD 患者的观察性研究[10]中，血清钙水平和骨密度的增加正相关，且与更快的线性生长速度的相关，这提示儿童 CKD 患者骨骼生长的特殊需求。
1.3 应针对PTH 水平持续升高/持续高于正常值上限进行治疗
对于 CKD 3a～5 期，尚未接受透析的患者，基于临床终点（住院、骨折或死亡）适当的 PTH 水平目前尚不明确。然而，对于全段 PTH （iPTH）水平进行性升高或持续高于正常值上限的患者，建议评估可修正的因素，包括高磷血症、高磷摄入、低钙血症和维生素 D 缺乏（指南 4.2.1，2C）。高磷摄入在新指南是新加入的描述，因为在 CKD 早期，高磷摄入可能暂时不会造成高磷血症。在未透析的 CKD3～5 期患者中，针对 PTH 水平治疗的人群从旧指南的 PTH 水平高于正常值上限，缩窄到PTH 水平持续升高/持续高于正常值上限，这是因为：2017 版工作组认为 PTH 水平的轻度上升是肾功能下降的适应性反应，故更强调动态变化的观察。另外 PTH 水平的治疗不能仅基于单次检测值的升高，因影响 PTH 水平的因素繁多。有新的 RCT 证据显示启动针对 PTH 水平升高的治疗前应考虑一些临床可修正因素，如补充活性维生素 D 可增加 25（OH）D 水平，降低 PTH 水平[19]。高磷饮食可能导致继发性甲状旁腺亢进。但有 RCT 显示司维拉姆相较安慰剂组降低了 FGF23，但未改变 CKD 3 期患者的 PTH 水平[20]。
对于 CKD 3a～5 期且未接受透析的患者，不建议常规使用骨化三醇和维生素 D 类似物治疗继发性甲旁亢（指南 4.2.2，2C）。2009 年指南建议使用骨化三醇和其他维生素 D 类似物降低 PTH 水平，但实际上缺乏终点指标的评估。新的 RCT 结果显示：帕立骨化醇增加高血钙风险，对心血管事件终点无益。OPERA 研究针对 CKD 3～5 期，伴左室肥厚和 PTH≥55 pg/mL 的患者进行了随访。在帕立骨化醇治疗后，患者左心室质量指数未降低，而高钙血症增加[21, 22]。PRIMO 研究针对 CKD 3～4 期的患者，伴轻到中度左室肥厚，PTH 50～300 pg/mL 的患者进行随访结果显示，同样行帕立骨化醇治疗后，患者左心室质量指数未降低，但血钙升高[22, 23]。
鉴于近期有关维生素 D 类似物的 RCT 研究无法证明其在临床预后中的获益，反而会增加高钙血症的风险；且有 Meta 分析证明和支持高钙的风险与骨化三醇和维生素 D 类似物相关[22]，再加之 PTH 水平轻中度升高可能是机体的适应性反应，2017 版指南工作组建议：积极治疗轻中度 PTH 水平升高可能不是最合适的，骨化三醇或者维生素 D 类似物应仅适用于重度进展性的继发性甲状旁腺功能亢进。
对于 CKD 5D 期需要降低 PTH 水平的透析患者，建议使用拟钙剂（西那卡塞）、骨化三醇或维生素 D 类似物（排序未分先后），或者拟钙剂（西那卡塞）联合骨化三醇或维生素 D 类似物的联合方案[24]（指南 4.2.4，2B）。EVOLVE 研究显示西那卡塞可以有效降低 PTH 水平，大大减少患者 PTH 水平>1 000 pg/mL 的风险比；可降低患者心血管事件终点和死亡率[3, 25]。绝大多数工作组成员确认了西那卡塞对 CKD5D 期患者的潜在获益；西那卡塞可降低 FGF23[25, 26]，可改善骨代谢[27]，延缓心脏瓣膜钙化[24]，而这些会带来较好的临床预后。对 FGF23 下降 30% 的亚组患者的数据分析表明，患者心血管相关死亡风险降低 34%，猝死风险降低 43%，心衰风险降低 31%；EVOLVE 主要复合终点事件下降 18%[25]。
因此，建议拟钙剂（西那卡塞）、骨化三醇、维生素 D 类似物均可作为治疗继发性甲状旁腺功能亢进的一线药物。但工作组未推荐继发性甲旁亢治疗的最优药物。也有专家对于推荐西那卡塞作为一线治疗药物有不同的意见。鉴于西那卡塞在事后分析中透析患者终点指标的获益，KDIGO 推荐在 CKD 5D 期的高风险人群，如高龄和有心血管疾病的患者中，开展拟钙剂和常规比较治疗继发性甲状旁腺功能亢进治疗的对比研究。
西那卡塞在儿童中的治疗只有有限的个案报告、系列报告、单中心研究（4～28 例患者）和 1 个纳入 12 例儿童的单剂量开放式研究。考虑到骨骼生长中对钙的独特需求，在儿童降低 PTH 的治疗中尤其需要注意避免低钙血症。未来需要更多的研究来进行针对儿童的特别推荐。
2 新指南更加重视 CKD-MBD 患者骨病和骨质疏松的诊断和治疗
2.1 推荐对目标 CKD-MBD 患者进行骨密度检查
在 CKD G3a-G5D 期患者中，新指南对存在 CKD-MBD 伴或不伴骨质疏松风险的患者，如果骨密度检查结果可能会影响治疗决策，建议患者行骨密度检查以评估骨折风险（指南 3.2.1，2B）。该项推荐对于 CKD G1T-G5T 期的肾移植术后患者同样适用（指南 5.5，2C，旧指南中的 5.5 和 5.7 合并成了新指南的 5.5），而不仅仅限于旧指南中接受长期激素治疗或具有骨质疏松症风险的 eGFR≥30 mL/（min·1.73 m2）的患者。旧指南认为对于这类患者，骨密度检查并不能预测骨折风险和肾性骨营养不良类型。但是后续的多项前瞻性研究（包括一些针对亚裔患者的研究）表明，骨密度检查中低的 DXA 值可以预测 CKD G3a-G5D 期患者的骨折风险[28-31]，故新版指南对骨密度检查的推荐进行了更新。例如一个专门针对血液透析患者的单中心研究[28]证实，PTH 水平降低、PTH 水平升高或骨碱性磷酸酶升高的患者骨折风险增加。骨密度检查，特别是全髋部位，可预测 PTH 水平降低的女性血透患者的所有部位的骨折风险，以及全部患者的脊柱骨折的风险。笔者认为需要关注的是，CKD-MBD 患者的骨质疏松在四肢骨干远端骨质的减少尤为突出，在进行骨密度检查时可常规加做桡骨远端三分之一的骨密度检查以提高骨质疏松症的检出率；CKD-MBD 的患者骨密度改变还会受肾性骨病的影响，所以在骨密度结果解读时应更加谨慎，必要时做定量的骨密度检测或结合骨代谢指标进行综合解读。另外由肾内科、内分泌科、甲状腺外科、核医学、超声、病理和循证医学等科室组成的多学科团队，也会让 CKD-MBD 的诊断和治疗更加完善。
因为儿童或青少年 CKD 患者骨密度数据的缺乏，新指南未对儿童或青少年 CKD 患者骨密度检查做出推荐。但是有一项对 CKD 2-5D 期儿童前瞻性的队列研究显示，患者血钙降低与基线和随访中的低皮质体积 BMD Z 值相关，提示今后存在骨折风险[10]。因此骨密度的检查在儿童 CKD 患者中也是同样可考虑进行骨密度检查。
另外，由于骨密度的结果可能会影响骨活检检查的决策，所以新指南将骨密度检查推荐顺序调整到了骨活检之前。
2.2 推荐对目标 CKD-MBD 患者进行骨活检
CKD G3a～G5D 期的患者，若肾性骨营养不良严重程度已会影响治疗决策，则可适当考虑行骨活检（指南 3.2.2，未分级）。此外，该推荐不仅局限于旧指南推荐的患者群（不明原因骨折、持续性骨痛、不明原因高钙血症、不明原因低磷血症，可能出现铝中毒，既往接受双膦酸盐治疗的 CKD-MBD 患者），也从之前的 CKD G3a～G3b 期扩展到了 G3a～G5D 期（指南 3.2.2，未分级）。旧指南中的 4.3.4 条目被删除。更新的主要原因是在慢性肾脏病患者中，低骨密度、高骨折风险的患者使用骨质疏松症药物的需求日益增加[32]。骨活检结果的缺失不该成为高骨折风险患者延迟进行抗骨吸收治疗的理由。该指南的更新为没有条件进行骨活检的医疗机构，根据患者骨折风险、骨密度和骨代谢指标等具体情况，进行个体化的抗骨吸收和骨质疏松的治疗提供了参考。
CKD G3a～G5a 期的患者伴 CKD-MBD 骨代谢指标异常和低骨量和/或脆性骨折，选择治疗时应充分考虑到骨生化指标异常的幅度、可逆性及 CKD 的进展度，在必要时考虑骨活检（指南 4.3.3，2D）。
肾移植术后 12 月内，eGFR 大于或等于 30 mL/（min·1.73 m2）和低 BMD 的患者，建议使用维生素 D、骨化三醇和/或抗骨吸收药物治疗（指南 5.6，2D）。治疗方法因 CKD-MBD 的指标，如钙、磷、PTH、碱性磷酸酶和 25（OH）D 异常水平而异（指南 5.6，2C）。新发表的研究，如伊班膦酸盐[33, 34]、利塞膦酸盐[34, 35]和狄诺塞麦[36]均在 CKD 患者的骨病或骨质疏松治疗中取得良好的效果。这两条建议与旧指南相同。但新指南建议患者应根据骨活检结果调整治疗方案（指南 5.6，未分级）。而旧指南特别强调在使用双磷酸盐之前进行骨活检。事实上，新指南更注重临床可操作性。在目前国际国内大多数医院 CKD 患者骨活检均未开展的情况下，新指南提出不能以没有骨活检结果而放弃对患者的抗骨吸收药物的治疗。当然，对于肾移植超过 12 月的患者，目前尚无足够的数据来推荐治疗方案。
3 总结
综上，2017 KDIGO 关于 CKD-MBD 临床实践的指南更新中，对 12 项有关钙、磷、PTH、钙化和骨病的诊断和治疗进行了推荐的更新。同时，我们也认识到，慢性肾脏病患者，尤其是透析和肾移植患者在临床试验（尤其是 RCT ）设计和实施中的难度很大。有关甲状旁腺手术指针、CKD 的生物学指标与骨病的动态相关性、替代的影像学研究（如定量的 CT）、FGF23 在 CKD-MBD 中的作用、钙平衡研究（含钙磷结合剂/不含钙磷结合剂，维生素 D 及其类似物/西那卡塞）、异位钙化和患者骨痛、瘙痒、生活质量等临床指标，以及跌倒、骨折、少肌症、肌肉力量、物理功能、进展到 ESRD、心血管并发症、住院、死亡等多维度终点指标的诸多临床问题，包括在 CKD-MBD 的肾移植术后、儿童和青少年中，尚有待新的 RCT 或 Meta 分析的循证医学研究结果来解决。
尽管 KDIGO 指南是一个基于全球临床证据制定的指南，但基于中国患者人群的数据是很少的，因此，在遵循 KDIGO 指南的同时，中国的医生需要结合中国患者的实际情况，并结合中国的相关专家共识进行治疗。
据我国 2016 年的 CNRDS 统计结果显示，我国终末期肾脏病患者钙磷达标率低，在血液透析患者中，钙和磷的达标率仅为 53.4% 和 36.2%。同时，继发性甲状旁腺功能亢进严重，PTH 水平达标率仅 55.3%。目前我国尚缺乏使用西那卡塞治疗 SHPT 的大样本的研究，而服用维生素 D 及其类似物会加重患者钙负荷。在西方和日本等国，随着西那卡塞和帕立骨化醇的使用，甲状旁腺切除术日益减少，但中国由于疾病早期缺乏治疗，还存在很多严重 SHPT 患者需要手术治疗[37]。目前已公认，甲状旁腺切除术有助于快速降低 PTH 水平、血磷水平，改善钙磷代谢紊乱，减少皮肤瘙痒、骨痛、失眠等并发症，减少心血管、骨折等风险，从而改善该类患者的生存质量及远期预后。随着西那卡塞、帕立骨化醇、不含钙的磷结合剂（碳酸镧和司维拉姆）在今年 9 月进入各地的医保目录，期待我国能提供更多的甲状旁腺手术和 SHPT 药物治疗的研究证据，以更好地指导中国 CKD-MBD 患者治疗。
表2
2017 年 KDIGO 的 CKD-MBD 指南建议的推荐强度
表3
2017 年 KDIGO 的 CKD-MBD 指南建议的证据质量等级的解释
