引用本文： 程相松, 刘海洋, 宋永安, 徐志伟, 张晓菊. 一代表皮生长因子酪氨酸激酶受体抑制剂与培美曲塞比较二线治疗晚期非小细胞肺癌的疗效及安全性的 Meta 分析. 中国循证医学杂志, 2018, 18(4): 326-332. doi: 10.7507/1672-2531.201708048 复制
非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌中最常见的病理类型，其发病率和死亡率均较高，大部分患者就诊时已属癌症晚期[1, 2]。目前化疗标准的一线方案仍是含铂的双药联合方案，但约有 40% 的患者在治疗过程中出现疾病进展[3]。庆幸的是，一线治疗进展后约有 50% 的患者体力状态评分较好，能够继续耐受二线治疗[4]。二线治疗可选择的药物包括培美曲塞、多西紫杉醇和表皮生长因子酪氨酸激酶受体抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）[5]。一代 EGFR-TKI 药物包括吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼。目前尚无证据表明三种 EGFR-TKI 药物之间存在明显疗效差异。因此，本研究采用 Meta 分析的方法评价所有一代 EGFR-TKI 药物与培美曲塞治疗晚期 NSCLC 的疗效及安全性，以期为临床合理用药提供参考。
1 资料和方法
1.1 纳入和排除标准
1.1.1 研究类型
随机对照试验（RCT），无论是否采用分配隐藏或盲法。
1.1.2 研究对象
① 经组织/细胞学证实的 NSCLC 患者；② 肿瘤分期：Ⅲb～Ⅳ期；③ 年龄≥18 岁且无种族、性别限制；④ ECOG 评分≤2 分；⑤ 一线化疗失败病情进展患者；⑥ 至少有一个可测量或可评价的肿瘤病灶。
1.1.3 干预措施
试验组采用一代 EGFR-TKI 单药治疗，治疗药物为吉非替尼或厄洛替尼或埃克替尼；对照组采用单药治疗，治疗药物为培美曲塞。药物剂量、周期、途径不限。
1.1.4 结局指标
① 按照 WHO 抗肿瘤药物近期客观疗效标准，分为完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）、疾病稳定（stable disease，SD）、疾病进展（progressive disease，PD）。有效率（overall response rate，ORR）=（CR+PR）/总例数，疾病控制率（disease control rate，DCR）；ORR =（CR+PR+SD）/总例数；② 生存率分为疾病无进展生存率（PFS）和总生存率（OS）；③ 不良反应：包括白细胞减少、贫血、血小板减少、恶心呕吐、便秘、腹泻、皮疹、口腔炎、肝功能损害、乏力、食欲下降等。
1.1.5 排除标准
① 重复发表的文献；② 非中、英文文献；③ 结局指标不完整者；④ 培美曲塞及一代 EGFR-TKI 药物一线或维持治疗；⑤ 既往接受过一代 EGFR-TKI 药物或培美曲塞治疗者；⑥ 无法获取全文者。
1.2 文献检索策略
计算机检索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data 和 CBM 数据库，搜集关于一代 EGFR-TKI 与培美曲塞二线治疗晚期 NSCLC 的 RCT，检索时限均从建库至 2017 年 6 月。中文检索词包括：吉非替尼、易瑞沙、厄洛替尼、特罗凯、埃克替尼、培美曲塞、非小细胞肺癌、随机对照试验；英文检索词包括：gefetinib、iressa、erlotinib、tarceva、icotinib、pemetrexed、NSCLC、randomized controlled trial。以 CNKI 为例，其具体检索策略见框 1。
1.3 文献筛选、资料提取和纳入研究的偏倚风险评价
由 2 位研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对，如遇分歧，则咨询第三方协助判断，缺乏的资料尽量与作者联系予以补充。文献筛选时首先阅读文题和摘要，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读全文，以确定最终是否纳入。资料提取内容主要包括：① 纳入研究的基本信息，包括发表年限及第一作者；② 纳入研究的基线特征，包括年龄、性别和例数；③ 两组干预措施的细节；④ 所关注的结局数据及指标。纳入 RCT 的偏倚风险采用 Cochrane 手册针对 RCT 的偏倚风险评价工具[6]进行评价。
1.4 统计分析
采用 RevMan 5.3 软件进行 Meta 分析。采用 HR 和 RR 为二分类变量的效应指标，各效应量均应给出其点估计值及 95% 可信区间（CI）。采用卡方检验评估各研究结果间的统计学异质性（检验水准 α=0.1），同时结合 I2 定量判断异质性的大小。若各研究间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行 Meta 分析；若各研究间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行 Meta 分析。若各研究间存在明显的临床异质性，则采用亚组分析或敏感性分析等方法处理。Meta 分析的检验水准设为 α=0.05。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检共获得相关文献 320 篇，经过逐层筛选，最终纳入 20 个 RCT[7-26]。文献检索流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的偏倚风险评价结果
2.3 Meta 分析结果
2.3.1 完全缓解率
共纳入 5 个研究[11, 12, 16, 18, 23]。固定效应模型 Meta 分析结果显示，两组差异无统计学意义［RR=1.81，95%CI（0.65，5.07），P=0.26］。
2.3.2 部分缓解率
共纳入 18 个研究[7-19, 21-24, 26]。固定效应模型 Meta 分析结果显示，两组差异无统计学意义［RR=0.93，95%CI（0.78，1.11），P=0.44］。
2.3.3 疾病稳定率
共纳入 18 个研究[7-19, 21-24, 26]。固定效应模型 Meta 分析结果显示，两组差异无统计学意义［RR=0.92，95%CI（0.82，1.03），P=0.16］。
2.3.4 疾病进展率
共纳入 18 个研究[7-19, 21-24, 26]。固定效应模型 Meta 分析结果显示，两组差异无统计学意义［RR=1.09，95%CI（0.99，1.20），P=0.09］。
2.3.5 总有效率
纳入 18 个研究[7-19, 21-24, 26]。随机效应模型 Meta 分析结果显示，两组差异无统计学意义［RR=0.97，95%CI（0.72，1.30），P=0.84］。
2.3.6 疾病控制率
纳入 18 个研究[7-19, 21-24, 26]。随机效应模型 Meta 分析结果显示，两组差异无统计学意义［RR=0.93，95%CI（0.87，1.01），P=0.07］。
2.3.7 生存率
7 个研究报道了 PFS[14, 20, 21, 23-26]。随机效应模型 Meta 分析结果显示，一代 EGFR-TKI 组的 PFS 明显高于培美曲塞组［HR=0.78，95%CI（0.58，0.99），P<0.000 1］，见图 2。5 个研究报道了 OS[21, 23-26]。固定效应模型 Meta 分析结果显示，一代 EGFR-TKI 组与培美曲塞组的 OS 差异无统计学意义［HR=0.89，95%CI（0.74，1.04），P<0.572］。
图2
一代 EGFR-TKI 与培美曲塞二线治疗晚期 NSCLC 无进展生存率比较的 Meta 分析
2.3.8 不良反应
共纳入 18 个研究[7, 8, 10-18, 20-26]。随机效应模型 Meta 分析结果显示，一代 EGFR-TKI 组的白细胞减少率［RR=0.19，95%CI（0.09，0.41），P<0.01］、贫血发生率［RR=0.40，95%CI（0.17，0.92），P=0.03］、血小板减少发生率［RR=0.37，95%CI（0.14，0.97），P=0.04］、恶心呕吐发生率［RR=0.50，95%CI（0.28，0.87），P=0.01］、便秘发生率［RR=0.30，95%CI（0.14，0.64），P=0.002］明显低于培美曲塞组，但皮疹发生率［RR=12.43，95%CI（3.98，38.84），P<0.01］和腹泻发生率［RR=3.94，95%CI（2.32，6.70），P<0.01］高于培美曲塞组。两组在口腔炎发生率［RR=1.25，95%CI（0.71，2.20），P=0.44］、肝功能损害发生率［RR=0.62，95%CI（0.31，1.26），P=0.19］、乏力发生率［RR=0.58，95%CI（0.33，1.02），P=0.06］、食欲下降发生率［RR=0.87，95%CI（0.48，1.56），P=0.63］方面差异无统计学意义。
2.4 发表偏倚
发表偏倚检测提示漏斗图两侧的分布基本对称，提示存在发表偏倚的可能性较小（图3）。
图3
一代 EGFR-TKI 与培美曲塞二线治疗晚期 NSCLC 总有效率的发表偏倚结果
2.5 敏感性分析
基于部分缓解情况的敏感性分析结果显示，逐一剔除单一研究，对结果影响不大（图 4）。
图4
一代 EGFR-TKI 与培美曲塞二线治疗晚期 NSCLC 部分缓解情况比较的敏感性分析
3 讨论
随着生存压力的增大、饮食状况及环境卫生的恶化，癌症的发生率也随之上升。其中肺癌是世界范围内肿瘤死亡的首要原因，严重危害人类的生命和健康。临床上非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌的 80%～85%，由于目前缺乏有效的早期诊断手段，多数患者发现时已属晚期，失去了手术机会，基于此，化疗和靶向治疗成为其主要治疗手段[27]。近年来，以含铂类化疗药物为主的一线治疗方案已经进入平台期。在一线治疗失败以后，患者若不继续接受治疗，其中位生存期仅约 3～5 个月[28]。对于患者的二线治疗，美国国家癌症综合网络（NCCN）指南推荐采用单药多西紫杉醇、单药培美曲塞和小分子靶向药物治疗。
培美曲塞是一种叶酸拮抗剂，通过抑制胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酸核糖核苷甲酰基转移酶，从而拮抗胸腺嘧啶核苷和嘌呤核苷的生物合成，最终达到抗肿瘤的作用[29]。相对传统化疗药物，其不良反应较轻。Clarke 等[30]和 Rusthoven 等[31]的Ⅱ期临床试验结果显示其二线治疗 NSCLC 的总有效率分别为 15.8% 和 23.3%，中位生存期分别为 7.2 个约和 9.2 个月，1 年生存率为 32% 和 25.3%。2008 年 FDA 批准培美曲塞可与顺铂联用，用以晚期非鳞、NSCLC 的一线化疗。
近年来，生物学技术飞速发展，靶向治疗成为研究热点。几个关于 EGFR-TKI 的大型临床试验显示，EGFR-TKI 对既往化疗失败的患者有较好的有效性及安全性，也因此奠定了其在 NSCLC 二线治疗中的重要地位[32]。EGFR-TKI 能够在细胞内与底物中的 ATP 竞争细胞表面的表皮生长因子酪氨酸激酶（PTK）催化区域上的 Mg-ATP 结合位点[33]，通过抑制 EGFR 上 PTK 的自磷酸化作用，从而阻断下游一系列与肿瘤细胞生长与存活相关的信号通路的活化，抑制肿瘤细胞的增值、转移，最终促使肿瘤细胞发生凋亡[34]。一个针对一代 EGFR-TKI 二线治疗 NSCLC 的观察性研究结果表明：其 PR 为 56%，SD 为 21.8%，ORR 为 59.4%，DCR 为 81.3%；不良反应以皮疹和腹泻发生率最高，分别为 84.4%、31.3%，其他不良反应较少，患者总体生存质量较高。
本研究采用 Meta 分析方法，对国内外一代 EGFR-TKI 和培美曲塞两种方案二线治疗晚期 NSCLC 的 RCT 进行系统分析。Meta 分析结果显示，一代 EGFR-TKI 与培美曲塞相比，PFS 更优，但 OS、CR、PR、SD、PD、ORR、DCR 差异无统计学意义。一代 EGFR-TKI 的皮疹和腹泻生率明显高于培美曲塞组，但白细胞减少、贫血、血小板减少、恶心呕吐、便秘发生率明显低于培美曲塞组。此外，两组在肝功能损害、口腔炎、食欲下降、乏力发生率方面，两组差异无统计学意义。另外个别研究报道 EGFR-TKI 患者有发热、脱发、失眠、头晕、头痛、神经毒性的不良反应，但发病例数相对较少。
本研究的局限性：① 纳入研究部分未描述随机方法，多数未描述分配隐藏、盲法实施情况及其他偏倚来源，因此 RCT 方法学质量中等，但选择性偏倚和测量偏倚存在的可能性高；② 由于原始研究提供数据的限制，未用 EGFR 基因突变情况作亚组分析；③ 由于肿瘤治疗的特殊性，无法完全排除交叉耐药等混杂偏倚。
综上所述，对于一线化疗失败的晚期 NSCLC 的治疗，一代 EGFR-TKI 的无进展生存率明显优于培美曲塞；且一代 EGFR-TKI 的不良反应相对更轻、耐受性更好，可作为晚期 NSCLC 二线化疗的常规药物。受本研究纳入研究质量和数量限制，上述结论尚需开展大规模、高质量的 RCT 进一步验证。
非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌中最常见的病理类型，其发病率和死亡率均较高，大部分患者就诊时已属癌症晚期[1, 2]。目前化疗标准的一线方案仍是含铂的双药联合方案，但约有 40% 的患者在治疗过程中出现疾病进展[3]。庆幸的是，一线治疗进展后约有 50% 的患者体力状态评分较好，能够继续耐受二线治疗[4]。二线治疗可选择的药物包括培美曲塞、多西紫杉醇和表皮生长因子酪氨酸激酶受体抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）[5]。一代 EGFR-TKI 药物包括吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼。目前尚无证据表明三种 EGFR-TKI 药物之间存在明显疗效差异。因此，本研究采用 Meta 分析的方法评价所有一代 EGFR-TKI 药物与培美曲塞治疗晚期 NSCLC 的疗效及安全性，以期为临床合理用药提供参考。
1 资料和方法
1.1 纳入和排除标准
1.1.1 研究类型
随机对照试验（RCT），无论是否采用分配隐藏或盲法。
1.1.2 研究对象
① 经组织/细胞学证实的 NSCLC 患者；② 肿瘤分期：Ⅲb～Ⅳ期；③ 年龄≥18 岁且无种族、性别限制；④ ECOG 评分≤2 分；⑤ 一线化疗失败病情进展患者；⑥ 至少有一个可测量或可评价的肿瘤病灶。
1.1.3 干预措施
试验组采用一代 EGFR-TKI 单药治疗，治疗药物为吉非替尼或厄洛替尼或埃克替尼；对照组采用单药治疗，治疗药物为培美曲塞。药物剂量、周期、途径不限。
1.1.4 结局指标
① 按照 WHO 抗肿瘤药物近期客观疗效标准，分为完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）、疾病稳定（stable disease，SD）、疾病进展（progressive disease，PD）。有效率（overall response rate，ORR）=（CR+PR）/总例数，疾病控制率（disease control rate，DCR）；ORR =（CR+PR+SD）/总例数；② 生存率分为疾病无进展生存率（PFS）和总生存率（OS）；③ 不良反应：包括白细胞减少、贫血、血小板减少、恶心呕吐、便秘、腹泻、皮疹、口腔炎、肝功能损害、乏力、食欲下降等。
1.1.5 排除标准
① 重复发表的文献；② 非中、英文文献；③ 结局指标不完整者；④ 培美曲塞及一代 EGFR-TKI 药物一线或维持治疗；⑤ 既往接受过一代 EGFR-TKI 药物或培美曲塞治疗者；⑥ 无法获取全文者。
1.2 文献检索策略
计算机检索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data 和 CBM 数据库，搜集关于一代 EGFR-TKI 与培美曲塞二线治疗晚期 NSCLC 的 RCT，检索时限均从建库至 2017 年 6 月。中文检索词包括：吉非替尼、易瑞沙、厄洛替尼、特罗凯、埃克替尼、培美曲塞、非小细胞肺癌、随机对照试验；英文检索词包括：gefetinib、iressa、erlotinib、tarceva、icotinib、pemetrexed、NSCLC、randomized controlled trial。以 CNKI 为例，其具体检索策略见框 1。
1.3 文献筛选、资料提取和纳入研究的偏倚风险评价
由 2 位研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对，如遇分歧，则咨询第三方协助判断，缺乏的资料尽量与作者联系予以补充。文献筛选时首先阅读文题和摘要，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读全文，以确定最终是否纳入。资料提取内容主要包括：① 纳入研究的基本信息，包括发表年限及第一作者；② 纳入研究的基线特征，包括年龄、性别和例数；③ 两组干预措施的细节；④ 所关注的结局数据及指标。纳入 RCT 的偏倚风险采用 Cochrane 手册针对 RCT 的偏倚风险评价工具[6]进行评价。
1.4 统计分析
采用 RevMan 5.3 软件进行 Meta 分析。采用 HR 和 RR 为二分类变量的效应指标，各效应量均应给出其点估计值及 95% 可信区间（CI）。采用卡方检验评估各研究结果间的统计学异质性（检验水准 α=0.1），同时结合 I2 定量判断异质性的大小。若各研究间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行 Meta 分析；若各研究间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行 Meta 分析。若各研究间存在明显的临床异质性，则采用亚组分析或敏感性分析等方法处理。Meta 分析的检验水准设为 α=0.05。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检共获得相关文献 320 篇，经过逐层筛选，最终纳入 20 个 RCT[7-26]。文献检索流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的偏倚风险评价结果
2.3 Meta 分析结果
2.3.1 完全缓解率
共纳入 5 个研究[11, 12, 16, 18, 23]。固定效应模型 Meta 分析结果显示，两组差异无统计学意义［RR=1.81，95%CI（0.65，5.07），P=0.26］。
2.3.2 部分缓解率
共纳入 18 个研究[7-19, 21-24, 26]。固定效应模型 Meta 分析结果显示，两组差异无统计学意义［RR=0.93，95%CI（0.78，1.11），P=0.44］。
2.3.3 疾病稳定率
共纳入 18 个研究[7-19, 21-24, 26]。固定效应模型 Meta 分析结果显示，两组差异无统计学意义［RR=0.92，95%CI（0.82，1.03），P=0.16］。
2.3.4 疾病进展率
共纳入 18 个研究[7-19, 21-24, 26]。固定效应模型 Meta 分析结果显示，两组差异无统计学意义［RR=1.09，95%CI（0.99，1.20），P=0.09］。
2.3.5 总有效率
纳入 18 个研究[7-19, 21-24, 26]。随机效应模型 Meta 分析结果显示，两组差异无统计学意义［RR=0.97，95%CI（0.72，1.30），P=0.84］。
2.3.6 疾病控制率
纳入 18 个研究[7-19, 21-24, 26]。随机效应模型 Meta 分析结果显示，两组差异无统计学意义［RR=0.93，95%CI（0.87，1.01），P=0.07］。
2.3.7 生存率
7 个研究报道了 PFS[14, 20, 21, 23-26]。随机效应模型 Meta 分析结果显示，一代 EGFR-TKI 组的 PFS 明显高于培美曲塞组［HR=0.78，95%CI（0.58，0.99），P<0.000 1］，见图 2。5 个研究报道了 OS[21, 23-26]。固定效应模型 Meta 分析结果显示，一代 EGFR-TKI 组与培美曲塞组的 OS 差异无统计学意义［HR=0.89，95%CI（0.74，1.04），P<0.572］。
图2
一代 EGFR-TKI 与培美曲塞二线治疗晚期 NSCLC 无进展生存率比较的 Meta 分析
2.3.8 不良反应
共纳入 18 个研究[7, 8, 10-18, 20-26]。随机效应模型 Meta 分析结果显示，一代 EGFR-TKI 组的白细胞减少率［RR=0.19，95%CI（0.09，0.41），P<0.01］、贫血发生率［RR=0.40，95%CI（0.17，0.92），P=0.03］、血小板减少发生率［RR=0.37，95%CI（0.14，0.97），P=0.04］、恶心呕吐发生率［RR=0.50，95%CI（0.28，0.87），P=0.01］、便秘发生率［RR=0.30，95%CI（0.14，0.64），P=0.002］明显低于培美曲塞组，但皮疹发生率［RR=12.43，95%CI（3.98，38.84），P<0.01］和腹泻发生率［RR=3.94，95%CI（2.32，6.70），P<0.01］高于培美曲塞组。两组在口腔炎发生率［RR=1.25，95%CI（0.71，2.20），P=0.44］、肝功能损害发生率［RR=0.62，95%CI（0.31，1.26），P=0.19］、乏力发生率［RR=0.58，95%CI（0.33，1.02），P=0.06］、食欲下降发生率［RR=0.87，95%CI（0.48，1.56），P=0.63］方面差异无统计学意义。
2.4 发表偏倚
发表偏倚检测提示漏斗图两侧的分布基本对称，提示存在发表偏倚的可能性较小（图3）。
图3
一代 EGFR-TKI 与培美曲塞二线治疗晚期 NSCLC 总有效率的发表偏倚结果
2.5 敏感性分析
基于部分缓解情况的敏感性分析结果显示，逐一剔除单一研究，对结果影响不大（图 4）。
图4
一代 EGFR-TKI 与培美曲塞二线治疗晚期 NSCLC 部分缓解情况比较的敏感性分析
3 讨论
随着生存压力的增大、饮食状况及环境卫生的恶化，癌症的发生率也随之上升。其中肺癌是世界范围内肿瘤死亡的首要原因，严重危害人类的生命和健康。临床上非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌的 80%～85%，由于目前缺乏有效的早期诊断手段，多数患者发现时已属晚期，失去了手术机会，基于此，化疗和靶向治疗成为其主要治疗手段[27]。近年来，以含铂类化疗药物为主的一线治疗方案已经进入平台期。在一线治疗失败以后，患者若不继续接受治疗，其中位生存期仅约 3～5 个月[28]。对于患者的二线治疗，美国国家癌症综合网络（NCCN）指南推荐采用单药多西紫杉醇、单药培美曲塞和小分子靶向药物治疗。
培美曲塞是一种叶酸拮抗剂，通过抑制胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酸核糖核苷甲酰基转移酶，从而拮抗胸腺嘧啶核苷和嘌呤核苷的生物合成，最终达到抗肿瘤的作用[29]。相对传统化疗药物，其不良反应较轻。Clarke 等[30]和 Rusthoven 等[31]的Ⅱ期临床试验结果显示其二线治疗 NSCLC 的总有效率分别为 15.8% 和 23.3%，中位生存期分别为 7.2 个约和 9.2 个月，1 年生存率为 32% 和 25.3%。2008 年 FDA 批准培美曲塞可与顺铂联用，用以晚期非鳞、NSCLC 的一线化疗。
近年来，生物学技术飞速发展，靶向治疗成为研究热点。几个关于 EGFR-TKI 的大型临床试验显示，EGFR-TKI 对既往化疗失败的患者有较好的有效性及安全性，也因此奠定了其在 NSCLC 二线治疗中的重要地位[32]。EGFR-TKI 能够在细胞内与底物中的 ATP 竞争细胞表面的表皮生长因子酪氨酸激酶（PTK）催化区域上的 Mg-ATP 结合位点[33]，通过抑制 EGFR 上 PTK 的自磷酸化作用，从而阻断下游一系列与肿瘤细胞生长与存活相关的信号通路的活化，抑制肿瘤细胞的增值、转移，最终促使肿瘤细胞发生凋亡[34]。一个针对一代 EGFR-TKI 二线治疗 NSCLC 的观察性研究结果表明：其 PR 为 56%，SD 为 21.8%，ORR 为 59.4%，DCR 为 81.3%；不良反应以皮疹和腹泻发生率最高，分别为 84.4%、31.3%，其他不良反应较少，患者总体生存质量较高。
本研究采用 Meta 分析方法，对国内外一代 EGFR-TKI 和培美曲塞两种方案二线治疗晚期 NSCLC 的 RCT 进行系统分析。Meta 分析结果显示，一代 EGFR-TKI 与培美曲塞相比，PFS 更优，但 OS、CR、PR、SD、PD、ORR、DCR 差异无统计学意义。一代 EGFR-TKI 的皮疹和腹泻生率明显高于培美曲塞组，但白细胞减少、贫血、血小板减少、恶心呕吐、便秘发生率明显低于培美曲塞组。此外，两组在肝功能损害、口腔炎、食欲下降、乏力发生率方面，两组差异无统计学意义。另外个别研究报道 EGFR-TKI 患者有发热、脱发、失眠、头晕、头痛、神经毒性的不良反应，但发病例数相对较少。
本研究的局限性：① 纳入研究部分未描述随机方法，多数未描述分配隐藏、盲法实施情况及其他偏倚来源，因此 RCT 方法学质量中等，但选择性偏倚和测量偏倚存在的可能性高；② 由于原始研究提供数据的限制，未用 EGFR 基因突变情况作亚组分析；③ 由于肿瘤治疗的特殊性，无法完全排除交叉耐药等混杂偏倚。
综上所述，对于一线化疗失败的晚期 NSCLC 的治疗，一代 EGFR-TKI 的无进展生存率明显优于培美曲塞；且一代 EGFR-TKI 的不良反应相对更轻、耐受性更好，可作为晚期 NSCLC 二线化疗的常规药物。受本研究纳入研究质量和数量限制，上述结论尚需开展大规模、高质量的 RCT 进一步验证。
