引用本文： 奚倩兰, 刘凯, 陈晓平. 《高血压合理用药指南》解读之肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂治疗高血压并发症. 中国循证医学杂志, 2018, 18(1): 2-7. doi: 10.7507/1672-2531.201711037 复制
高血压是以动脉血压持续升高为特征的“心血管综合征”，主要并发症包括脑卒中、心肌梗死、心力衰竭和慢性肾脏病（CKD）等，是我国患病率和致残率均较高、疾病负担较重的一种慢性疾病。近年来高血压的诊断和治疗取得了长足进展，高血压治疗药物也层出不穷，基于此，在 2015 年第一版《高血压合理用药指南》颁布 2 年之后，顺应高血压治疗形势的改变，国家卫计委合理用药专家委员会和中国医师协会高血压专业委员会组织完成了该指南的更新并颁布了第二版《高血压合理用药指南》[1]。该指南较第一版增加了药物基因组学、正在研究的新药、高血压药物的循证推荐等内容，以期为高血压诊治提供规范可行的方案，指导临床医师合理用药，改善高血压患者治疗依从性和持续性，提高血压控制率，减少心脑血管事件的发生。随着研究的不断深入，肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）抑制剂在高血压特殊并发症中的治疗价值逐渐被发掘，本文就该指南中 RASS 抑制剂降压作用机制及其治疗高血压特殊并发症进行分析与解读。
1 RASS 抑制剂种类及作用机制
RAAS 是一种由多种蛋白酶和短肽组成的复杂的网络调节系统，是心血管和肾功能的一种重要调节因素，RASS 被激活主要表现为血管收缩、醛固酮分泌、心肌收缩力增加、肾小管钠重吸收、血管和心肌肥厚、炎症反应以及氧化应激。RASS 抑制剂主要包括血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensinⅡ receptor blocker，ARB）、肾素抑制剂和醛固酮受体拮抗剂（aldosterone receptor antagonist，ARA）4 类药物。
ACEI 通过抑制 ACE 减少 AngⅡ生成，从而产生抑制 RAAS 的作用，同时也有减少缓激肽降解及提高 ACE-2 活性的作用。循环升高的缓激肽会刺激内皮细胞释放一氧化氮和前列腺素类物质，扩张血管、减轻心肌细胞肥大和抑制成纤维细胞增生[2]。ACE-2 是一种羧肽酶，能够分别催化 Ang Ⅰ和 Ang Ⅱ生成 Ang（1～9）和 Ang（1～7），具有扩张血管、恢复内皮细胞功能、降低心肌肥厚程度、减少心肌纤维化、抑制血栓形成和抗心律失常作用[3]。ACEI 降压效果明确，具有良好的靶器官保护和心血管终点事件预防作用[4]。
ARB 能够特异性地阻断 AngⅡ与 AT1 受体的结合，从而产生拮抗 RAAS 的作用。AT1 受体被阻断后会有更多的 Ang Ⅱ与 AT2 受体结合，从而产生扩张血管、抗增殖、抗肥大和心血管保护作用[5]。因此 ARB 除了降压作用外，还具有保护心血管和肾脏及改善糖代谢的作用[6, 7]。
肾素抑制剂能够抑制血管紧张素原分解产生 Ang Ⅰ，同时还可抑制促心肌细胞肥大和纤维化作用（上述作用不依赖于 Ang Ⅱ与 AT1 受体激活，是由肾素与心脏等多种组织表达的一种肾素受体结合所产生的）[8]。肾素抑制剂阿利吉仑目前在我国尚未上市，Oh 等[9]对 672 例高血压患者随访 2 个月的研究中发现阿利吉仑 150 mg/d 较安慰剂，能使收缩压/舒张压平均下降 13.0/10.3 mmHg（P<0.000 1）。ASPIRE 研究[10]纳入 820 例急性心肌梗死伴左心室收缩功能不全（left ventricular systolic dysfunction，LVSD）患者，评估在 ACEI 或 ARB 最佳治疗基础上加用阿利吉仑对改善患者左室重构（left ventricular end-systolic volume，LVESV）的有效性，主要研究终点为左心室收缩末容积变化，该研究结果提示在 ACEI 或 ARB 治疗基础上加用阿利吉仑对改善患者 LVESV 没有明显优势（P=0.44）。此外，已有的 AVOID[11]、ALLAY[12]等研究均未证实肾素抑制剂降压获益较 ACEI、ARB 更有优势，其潜在的临床价值有待进一步研究[13, 14]。
ARA 包括非选择性醛固酮受体阻断剂（螺内酯）及选择性醛固酮受体阻断剂（依普利酮），区别在于前者拮抗醛固酮受体的同时兼有对抗性激素的作用，可竞争结合肾脏远曲小管和集合管细胞中的醛固酮受体，阻断 Na+-K+ 和 Na+-H+ 交换，从而起到阻滞醛固酮保钠排钾及水钠潴留的利尿作用，进而降低血压，尤其是治疗难治性高血压，可有效降低收缩压和舒张压，减少心血管事件，PATH-WAY-2 研究纳入 436 例难治性高血压患者进行了随访 12 个月的随机、双盲、交叉对照试验，结果发现 ARA 对收缩压下降最有效（较安慰剂多下降 8.70 mmHg，较多沙唑嗪多下降 4.03 mmHg，较比索洛尔多下降 4.48 mmHg）。此外，ARA 可阻断醛固酮的内皮功能紊乱、氧化应激及炎症等效应，从而发挥其防止左室重塑、减轻左室肥厚、保护肾脏、减轻血管纤维化等作用[15-16]。
2 RASS 抑制剂治疗高血压并发症
2.1 高血压合并糖尿病
高血压是糖尿病患者出现心血管和微血管并发症的重要危险因素，糖尿病一旦合并高血压，将明显增加心脑血管事件的发病风险。合理降压治疗可降低心脑血管事件的发生风险，减轻靶器官损害，减少致死率和致残率，提高患者生活质量并延长寿命。高血压合并糖尿病的降压药物首选 ACEI 和 ARB，当单药控制效果不佳时，优先推荐 ACEI/ARB 为基础的联合用药。RENAAL 研究随访了 1 513 例伴有糖尿病肾病的 2 型糖尿病患者 36 个月，发现尿白蛋白与糖尿病患者肾脏功能损害呈线性相关，而氯沙坦较安慰剂能显著降低尿白蛋白水平（–28% vs. 4%）。IDNT 等临床研究亦证实了 ACEI 和 ARB 能够预防糖尿病患者从微量蛋白尿进展为大量蛋白尿，减少尿蛋白排泄量，延缓糖尿病肾病进展[17, 18]，且越早干预获益越大[19]。DREAM 和 LIFE 研究证实 ACEI 和 ARB 具有一定程度的改善糖代谢的作用[20, 21]。因此，目前 ACEI/ARB 被国内外众多指南推荐作为高血压伴糖尿病患者降压治疗的首选药物，足剂量的 ACEI/ARB 有助于提高降压效果并保护靶器官[22]。值得注意的是，妊娠、血管神经性水肿、双侧肾动脉狭窄及严重高钾血症是 ACEI/ARB 治疗的绝对禁忌症；此外在治疗过程中应监测 eGFR、血肌酐和血钾水平，若血肌酐水平>265 μmol/L 或 eGFR<30 mL/（min·1.73 m2），宜选用二氢吡啶类 CCB 和袢利尿剂。
2.2 高血压合并外周动脉粥样硬化
高血压的主要病理学改变是动脉血管和心脏的重塑，与动脉粥样硬化的发生和发展相伴随，在高血压介导的内皮损伤的基础上，多种细胞因子及炎症介质参与形成了动脉粥样硬化斑块。ACEI/ARB 抗动脉粥样硬化作用基于降压作用，其抗动脉粥样硬化作用及靶器官保护作用与剂量相关，因此 ACEI/ARB 耐受者可使用较大剂量以达到更好的保护作用。SECURE 研究纳入了 732 例患血管疾病或糖尿病的患者，平均随访 4.5 年，发现长期口服雷米普利组颈动脉内中膜厚度的平均年增长斜率明显低于安慰剂对照组（0.013 7 mm/年 vs. 0.021 7 mm/年），证实长期口服 ACEI 能延缓颈动脉粥样硬化进展[23]。瑞典的厄贝沙坦/阿替洛尔左心室肥厚研究（SILVHIA）发现厄贝沙坦延迟 IMT 增厚作用明显优于阿替洛尔[24]。因此，高血压伴颈动脉增厚和动脉斑块的患者建议使用 ACEI（Ⅱb B），高血压伴颈动脉增厚和动脉斑块及冠状动脉斑块体积变化的患者建议使用 ARB（Ⅱa B）。
2.3 高血压合并冠心病
血压水平与冠心病风险在病因学上密切相关[25]，高血压合并冠心病患者的用药原则是在对生活方式进行干预的基础上，既要控制血压以减少心脏负担，又要扩张冠状动脉以改善心肌血液供应，即“降压又护心”。ACEI 是高血压合并冠心病患者降压治疗的一线用药（ⅠA），一项包括 EUROPA、ADVANCE、PROGRESS、HYVET、ASCOT5 大研究，比较了 26 302 例使用含培哚普利的降压方案患者及 26 263 例不含培哚普利的降压方案患者的 Meta 分析显示，培哚普利较其他降压方案更好地预防了心血管终点事件的发生[26]。GISSI-3、SIS-4 和 CCS-1 研究均证实 ACEI 能明显降低急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）患者死亡率，且在高危患者中的优势更加明显。《血管紧张素转换酶抑制剂在心血管病中应用中国专家共识》指出，对 ACS 中 ST 段抬高型急性心肌梗死、非 ST 段抬高型急性心肌梗死及不稳定型心绞痛，应用 ACEI 临床效果良好。故临床上治疗这几类疾病推荐首选 ACEI，对于冠心病二级预防及心血管病高危患者也推荐使用 ACEI[27]。一个关于缬沙坦治疗高血压合并冠心病患者的综述，纳入了 PREVIEW、IMPROVE、ADVANCE、INSIST、eNOVA、BSCORE 和 EXCELLENT 7 项研究，证实了缬沙坦在真实世界中降压及降低心血管事件风险的有效性[28]，但其较 ACEI 无明显优势。NTARGET、TRANSCEND 等研究证实 ARB 比 ACEI 改善高血压合并冠心病预后的疗效更好，但更多临床指南仍推荐 ACEI 作为一线用药[29]。EPHESUS 研究随访了 6 642 例心肌梗死后严重心衰的患者 16 个月，结果发现依普利酮组较安慰剂组的全因死亡率降低了 2.3%（14.4% vs. 16.7%），心血管因素死亡率降低了 2.3%（12.3% vs. 14.6%），使用常规剂量的依普利酮并不增加患者发生高钾血症风险；此外，依普利酮可改善 NYHA 心功能分级为Ⅲ/Ⅳ级的 ACS 患者的心血管预后，但在高血压合并稳定型心绞痛患者中的应用证据尚不充分[30, 31]。
2.4 高血压合并心房颤动
50% 以上的心房颤动患者合并高血压，同时高血压通过血流动力学改变和 RAAS 的过度激活引起的心房结构重构和心电重构，为心房颤动的发生和维持提供病理生理基础。因此，高血压伴心房颤动患者需降低血压并同时降低左心房负荷。ACEI/ARB 和醛固酮受体拮抗剂可以预防心肌重构，减轻心房纤维化和肥大，修复心肌细胞间隙连接的解偶联和钙调控损伤，减轻氧化应激和炎性反应。LIFE 研究证实以 ACEI/ARB 为基础的治疗可以减少高血压患者新发心房颤动的发生[21]。ACTIVE-Ⅰ研究提示 ARB 可能减少心力衰竭住院事件的发生[32]。2012 年发表的 ANTIPAF 研究显示厄贝沙坦较安慰剂不能预防阵发性或持续性心房颤动的再发生（51.4% vs. 52.1%）[33]。这与丹麦 1995～2010 年的回顾性研究结果不一致，该研究提示在预防心房颤动发生方面 ACEI/ARB 优于 β 受体阻滞剂和利尿剂[34]。2016 年 ESC 心房颤动管理指南仍将抑制 RAAS 作为预防心房结构重构、减少心房颤动复发的机制[35]。因此 ACEI/ARB 目前仍作为高血压合并心房颤动的一线用药。Ito 等[36]纳入 161 例持有长期持续性心房颤动并接受射频消融术的患者，随访 24 个月的结果发现使用依普利酮较未使用有更高的房颤复发率（60% vs. 40%）。EMPHASIS-HF 研究[37]发现使用依普利酮与安慰剂相比，依普利酮能显著降低收缩性心力衰竭患者新发房颤的发生率（2.7% vs. 2.5%）。
2.5 高血压合并慢性肾脏病
高血压既是导致肾脏损害的原因，又是慢性肾脏疾病（chronic kidney disease，CKD）进展的关键因素，降压时需综合考虑是否合并糖尿病、蛋白尿等情况。基于 RAAS 抑制剂在慢性肾脏疾病中的特殊地位，ACEI/ARB 目前作为高血压合并慢性肾脏病（CKD1～3 期）降压治疗的首选药，CKD3～4 期患者需谨慎使用 ACEI 和 ARB，建议初始剂量减半，严密监测血钾、血肌酐水平及 eGFR 的变化，必要时调整或更换 CCB 等药物。
2.6 高血压合并卒中
血压与卒中发病密切相关，然而，过度降压又可导致低灌注性脑损害，促进卒中恶化，是发生卒中后认知功能障碍的重要基础，因此预防卒中重点在于维持血压平稳。对于卒中一级预防，目前常规降压类药物均可应用。而在卒中二级预防中，ACEI/ARB 的临床应用证据尚存争议。在培哚普利防止复发性卒中研究（PROGRESS）中，纳入了 6 105 例患有缺血性脑卒中或者曾有过短暂性脑缺血发作的患者，ACEI+利尿剂组患者卒中风险明显降低（14% vs. 28%），但 ACEI 单药治疗组患者卒中与安慰剂组比较，卒中风险降低的差异无统计学意义[38]。同时 HOPE 研究发现，对于有卒中病史的患者，ACEI 亦不能显著降低卒中风险[39]。一个 Meta 分析结果显示 ARB 对卒中二级预防具有更好的作用[40]。而依普沙坦和尼群地平对卒中二级预防影响（MOSES）研究纳入 2 年内发生脑血管事件的患者，发现依普沙坦组患者再发卒中风险显著降低[41]。但 PRoFESS 研究纳入了 20 332 例非心源性栓塞缺血性脑卒中患者，随访 2.5 年结果发现替米沙坦组的卒中再发生率较对照组无明显减低（8.7% vs. 9.2%）[42]。因此，ARB 在卒中二级预防中的地位亦尚未确定。
3 RAAS 抑制剂联合用药
ACEI 和 ARB 在减少蛋白尿和延缓肾脏病进展方面作用相当，但两者联用疗效并不优于单药治疗。ONTARGET 研究纳入了 23 400 例高危心血管疾病患者，随访 56 个月的结果发现，替米沙坦和雷米普利两者联用较单用两种药物并未降低主要终点事件发生率，反而较单用雷米普利增加了低血压（4.8% vs. 1.7%）、晕厥（0.3% vs. 0.2%）和肾功损伤（13.5% vs. 10.2%）等不良反应发生率[43]。已有的 ASPIRE[9]、AVOID[10]、ALLAY[11]等研究均未能证实 ACEI/ARB+肾素抑制剂阿利吉仑降压获益较单用 ACEI/ARB 更大。同时 Parving 等[44]对 8 561 例患 2 型糖尿病或慢性肾脏病或心血管疾病患者随访 32.9 个月的研究结果发现，ACEI/ARB+阿利吉仑组较 ACEI/ARB+安慰剂组的高钾血症发生率更高（11.2% vs. 7.2%）。因此亦不推荐 ACEI/ARB+肾素抑制剂治疗高血压[13, 14]。而 ACEI/ARB、β 受体阻滞剂及醛固酮受体拮抗剂的联合治疗能够进一步降低心力衰竭患者的死亡率和住院率，已成为射血分数降低的心力衰竭患者的基本治疗方案，但治疗过程中需定期监测血钾。
4 小结
各种 RAAS 抑制剂都可从不同环节抑制 RAAS 的过度激活，不同 RAAS 抑制剂在高血压并发症中的作用不一（表 1），国内外众多临床研究均证实 RASS 抑制剂，主要是 ACEI/ARB，对高血压和高血压特殊合并症具有良好效果，尤其是对高血压合并糖尿病、慢性肾功能不全、冠心病、心力衰竭等，能极大改善患者的预后，提高患者的生存率和生活质量。而目前关于肾素抑制剂的临床证据较少，研究尚未发现其较 ACEI/ARB 更有优势，同时由于其未在国内上市等原因，临床应用较少。但随着对 RAAS 抑制剂的不断深入研究及对肾素（原）受体、Ang（1-7）-Mas 受体信号通路等新成员的认识，对 RAAS 抑制剂作用的认识也将越来越深，将为更好地改善患者的治疗效果提供更多的信息。
表1
不同 RAAS 抑制剂在高血压并发症中的作用及推荐
高血压是以动脉血压持续升高为特征的“心血管综合征”，主要并发症包括脑卒中、心肌梗死、心力衰竭和慢性肾脏病（CKD）等，是我国患病率和致残率均较高、疾病负担较重的一种慢性疾病。近年来高血压的诊断和治疗取得了长足进展，高血压治疗药物也层出不穷，基于此，在 2015 年第一版《高血压合理用药指南》颁布 2 年之后，顺应高血压治疗形势的改变，国家卫计委合理用药专家委员会和中国医师协会高血压专业委员会组织完成了该指南的更新并颁布了第二版《高血压合理用药指南》[1]。该指南较第一版增加了药物基因组学、正在研究的新药、高血压药物的循证推荐等内容，以期为高血压诊治提供规范可行的方案，指导临床医师合理用药，改善高血压患者治疗依从性和持续性，提高血压控制率，减少心脑血管事件的发生。随着研究的不断深入，肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）抑制剂在高血压特殊并发症中的治疗价值逐渐被发掘，本文就该指南中 RASS 抑制剂降压作用机制及其治疗高血压特殊并发症进行分析与解读。
1 RASS 抑制剂种类及作用机制
RAAS 是一种由多种蛋白酶和短肽组成的复杂的网络调节系统，是心血管和肾功能的一种重要调节因素，RASS 被激活主要表现为血管收缩、醛固酮分泌、心肌收缩力增加、肾小管钠重吸收、血管和心肌肥厚、炎症反应以及氧化应激。RASS 抑制剂主要包括血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensinⅡ receptor blocker，ARB）、肾素抑制剂和醛固酮受体拮抗剂（aldosterone receptor antagonist，ARA）4 类药物。
ACEI 通过抑制 ACE 减少 AngⅡ生成，从而产生抑制 RAAS 的作用，同时也有减少缓激肽降解及提高 ACE-2 活性的作用。循环升高的缓激肽会刺激内皮细胞释放一氧化氮和前列腺素类物质，扩张血管、减轻心肌细胞肥大和抑制成纤维细胞增生[2]。ACE-2 是一种羧肽酶，能够分别催化 Ang Ⅰ和 Ang Ⅱ生成 Ang（1～9）和 Ang（1～7），具有扩张血管、恢复内皮细胞功能、降低心肌肥厚程度、减少心肌纤维化、抑制血栓形成和抗心律失常作用[3]。ACEI 降压效果明确，具有良好的靶器官保护和心血管终点事件预防作用[4]。
ARB 能够特异性地阻断 AngⅡ与 AT1 受体的结合，从而产生拮抗 RAAS 的作用。AT1 受体被阻断后会有更多的 Ang Ⅱ与 AT2 受体结合，从而产生扩张血管、抗增殖、抗肥大和心血管保护作用[5]。因此 ARB 除了降压作用外，还具有保护心血管和肾脏及改善糖代谢的作用[6, 7]。
肾素抑制剂能够抑制血管紧张素原分解产生 Ang Ⅰ，同时还可抑制促心肌细胞肥大和纤维化作用（上述作用不依赖于 Ang Ⅱ与 AT1 受体激活，是由肾素与心脏等多种组织表达的一种肾素受体结合所产生的）[8]。肾素抑制剂阿利吉仑目前在我国尚未上市，Oh 等[9]对 672 例高血压患者随访 2 个月的研究中发现阿利吉仑 150 mg/d 较安慰剂，能使收缩压/舒张压平均下降 13.0/10.3 mmHg（P<0.000 1）。ASPIRE 研究[10]纳入 820 例急性心肌梗死伴左心室收缩功能不全（left ventricular systolic dysfunction，LVSD）患者，评估在 ACEI 或 ARB 最佳治疗基础上加用阿利吉仑对改善患者左室重构（left ventricular end-systolic volume，LVESV）的有效性，主要研究终点为左心室收缩末容积变化，该研究结果提示在 ACEI 或 ARB 治疗基础上加用阿利吉仑对改善患者 LVESV 没有明显优势（P=0.44）。此外，已有的 AVOID[11]、ALLAY[12]等研究均未证实肾素抑制剂降压获益较 ACEI、ARB 更有优势，其潜在的临床价值有待进一步研究[13, 14]。
ARA 包括非选择性醛固酮受体阻断剂（螺内酯）及选择性醛固酮受体阻断剂（依普利酮），区别在于前者拮抗醛固酮受体的同时兼有对抗性激素的作用，可竞争结合肾脏远曲小管和集合管细胞中的醛固酮受体，阻断 Na+-K+ 和 Na+-H+ 交换，从而起到阻滞醛固酮保钠排钾及水钠潴留的利尿作用，进而降低血压，尤其是治疗难治性高血压，可有效降低收缩压和舒张压，减少心血管事件，PATH-WAY-2 研究纳入 436 例难治性高血压患者进行了随访 12 个月的随机、双盲、交叉对照试验，结果发现 ARA 对收缩压下降最有效（较安慰剂多下降 8.70 mmHg，较多沙唑嗪多下降 4.03 mmHg，较比索洛尔多下降 4.48 mmHg）。此外，ARA 可阻断醛固酮的内皮功能紊乱、氧化应激及炎症等效应，从而发挥其防止左室重塑、减轻左室肥厚、保护肾脏、减轻血管纤维化等作用[15-16]。
2 RASS 抑制剂治疗高血压并发症
2.1 高血压合并糖尿病
高血压是糖尿病患者出现心血管和微血管并发症的重要危险因素，糖尿病一旦合并高血压，将明显增加心脑血管事件的发病风险。合理降压治疗可降低心脑血管事件的发生风险，减轻靶器官损害，减少致死率和致残率，提高患者生活质量并延长寿命。高血压合并糖尿病的降压药物首选 ACEI 和 ARB，当单药控制效果不佳时，优先推荐 ACEI/ARB 为基础的联合用药。RENAAL 研究随访了 1 513 例伴有糖尿病肾病的 2 型糖尿病患者 36 个月，发现尿白蛋白与糖尿病患者肾脏功能损害呈线性相关，而氯沙坦较安慰剂能显著降低尿白蛋白水平（–28% vs. 4%）。IDNT 等临床研究亦证实了 ACEI 和 ARB 能够预防糖尿病患者从微量蛋白尿进展为大量蛋白尿，减少尿蛋白排泄量，延缓糖尿病肾病进展[17, 18]，且越早干预获益越大[19]。DREAM 和 LIFE 研究证实 ACEI 和 ARB 具有一定程度的改善糖代谢的作用[20, 21]。因此，目前 ACEI/ARB 被国内外众多指南推荐作为高血压伴糖尿病患者降压治疗的首选药物，足剂量的 ACEI/ARB 有助于提高降压效果并保护靶器官[22]。值得注意的是，妊娠、血管神经性水肿、双侧肾动脉狭窄及严重高钾血症是 ACEI/ARB 治疗的绝对禁忌症；此外在治疗过程中应监测 eGFR、血肌酐和血钾水平，若血肌酐水平>265 μmol/L 或 eGFR<30 mL/（min·1.73 m2），宜选用二氢吡啶类 CCB 和袢利尿剂。
2.2 高血压合并外周动脉粥样硬化
高血压的主要病理学改变是动脉血管和心脏的重塑，与动脉粥样硬化的发生和发展相伴随，在高血压介导的内皮损伤的基础上，多种细胞因子及炎症介质参与形成了动脉粥样硬化斑块。ACEI/ARB 抗动脉粥样硬化作用基于降压作用，其抗动脉粥样硬化作用及靶器官保护作用与剂量相关，因此 ACEI/ARB 耐受者可使用较大剂量以达到更好的保护作用。SECURE 研究纳入了 732 例患血管疾病或糖尿病的患者，平均随访 4.5 年，发现长期口服雷米普利组颈动脉内中膜厚度的平均年增长斜率明显低于安慰剂对照组（0.013 7 mm/年 vs. 0.021 7 mm/年），证实长期口服 ACEI 能延缓颈动脉粥样硬化进展[23]。瑞典的厄贝沙坦/阿替洛尔左心室肥厚研究（SILVHIA）发现厄贝沙坦延迟 IMT 增厚作用明显优于阿替洛尔[24]。因此，高血压伴颈动脉增厚和动脉斑块的患者建议使用 ACEI（Ⅱb B），高血压伴颈动脉增厚和动脉斑块及冠状动脉斑块体积变化的患者建议使用 ARB（Ⅱa B）。
2.3 高血压合并冠心病
血压水平与冠心病风险在病因学上密切相关[25]，高血压合并冠心病患者的用药原则是在对生活方式进行干预的基础上，既要控制血压以减少心脏负担，又要扩张冠状动脉以改善心肌血液供应，即“降压又护心”。ACEI 是高血压合并冠心病患者降压治疗的一线用药（ⅠA），一项包括 EUROPA、ADVANCE、PROGRESS、HYVET、ASCOT5 大研究，比较了 26 302 例使用含培哚普利的降压方案患者及 26 263 例不含培哚普利的降压方案患者的 Meta 分析显示，培哚普利较其他降压方案更好地预防了心血管终点事件的发生[26]。GISSI-3、SIS-4 和 CCS-1 研究均证实 ACEI 能明显降低急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）患者死亡率，且在高危患者中的优势更加明显。《血管紧张素转换酶抑制剂在心血管病中应用中国专家共识》指出，对 ACS 中 ST 段抬高型急性心肌梗死、非 ST 段抬高型急性心肌梗死及不稳定型心绞痛，应用 ACEI 临床效果良好。故临床上治疗这几类疾病推荐首选 ACEI，对于冠心病二级预防及心血管病高危患者也推荐使用 ACEI[27]。一个关于缬沙坦治疗高血压合并冠心病患者的综述，纳入了 PREVIEW、IMPROVE、ADVANCE、INSIST、eNOVA、BSCORE 和 EXCELLENT 7 项研究，证实了缬沙坦在真实世界中降压及降低心血管事件风险的有效性[28]，但其较 ACEI 无明显优势。NTARGET、TRANSCEND 等研究证实 ARB 比 ACEI 改善高血压合并冠心病预后的疗效更好，但更多临床指南仍推荐 ACEI 作为一线用药[29]。EPHESUS 研究随访了 6 642 例心肌梗死后严重心衰的患者 16 个月，结果发现依普利酮组较安慰剂组的全因死亡率降低了 2.3%（14.4% vs. 16.7%），心血管因素死亡率降低了 2.3%（12.3% vs. 14.6%），使用常规剂量的依普利酮并不增加患者发生高钾血症风险；此外，依普利酮可改善 NYHA 心功能分级为Ⅲ/Ⅳ级的 ACS 患者的心血管预后，但在高血压合并稳定型心绞痛患者中的应用证据尚不充分[30, 31]。
2.4 高血压合并心房颤动
50% 以上的心房颤动患者合并高血压，同时高血压通过血流动力学改变和 RAAS 的过度激活引起的心房结构重构和心电重构，为心房颤动的发生和维持提供病理生理基础。因此，高血压伴心房颤动患者需降低血压并同时降低左心房负荷。ACEI/ARB 和醛固酮受体拮抗剂可以预防心肌重构，减轻心房纤维化和肥大，修复心肌细胞间隙连接的解偶联和钙调控损伤，减轻氧化应激和炎性反应。LIFE 研究证实以 ACEI/ARB 为基础的治疗可以减少高血压患者新发心房颤动的发生[21]。ACTIVE-Ⅰ研究提示 ARB 可能减少心力衰竭住院事件的发生[32]。2012 年发表的 ANTIPAF 研究显示厄贝沙坦较安慰剂不能预防阵发性或持续性心房颤动的再发生（51.4% vs. 52.1%）[33]。这与丹麦 1995～2010 年的回顾性研究结果不一致，该研究提示在预防心房颤动发生方面 ACEI/ARB 优于 β 受体阻滞剂和利尿剂[34]。2016 年 ESC 心房颤动管理指南仍将抑制 RAAS 作为预防心房结构重构、减少心房颤动复发的机制[35]。因此 ACEI/ARB 目前仍作为高血压合并心房颤动的一线用药。Ito 等[36]纳入 161 例持有长期持续性心房颤动并接受射频消融术的患者，随访 24 个月的结果发现使用依普利酮较未使用有更高的房颤复发率（60% vs. 40%）。EMPHASIS-HF 研究[37]发现使用依普利酮与安慰剂相比，依普利酮能显著降低收缩性心力衰竭患者新发房颤的发生率（2.7% vs. 2.5%）。
2.5 高血压合并慢性肾脏病
高血压既是导致肾脏损害的原因，又是慢性肾脏疾病（chronic kidney disease，CKD）进展的关键因素，降压时需综合考虑是否合并糖尿病、蛋白尿等情况。基于 RAAS 抑制剂在慢性肾脏疾病中的特殊地位，ACEI/ARB 目前作为高血压合并慢性肾脏病（CKD1～3 期）降压治疗的首选药，CKD3～4 期患者需谨慎使用 ACEI 和 ARB，建议初始剂量减半，严密监测血钾、血肌酐水平及 eGFR 的变化，必要时调整或更换 CCB 等药物。
2.6 高血压合并卒中
血压与卒中发病密切相关，然而，过度降压又可导致低灌注性脑损害，促进卒中恶化，是发生卒中后认知功能障碍的重要基础，因此预防卒中重点在于维持血压平稳。对于卒中一级预防，目前常规降压类药物均可应用。而在卒中二级预防中，ACEI/ARB 的临床应用证据尚存争议。在培哚普利防止复发性卒中研究（PROGRESS）中，纳入了 6 105 例患有缺血性脑卒中或者曾有过短暂性脑缺血发作的患者，ACEI+利尿剂组患者卒中风险明显降低（14% vs. 28%），但 ACEI 单药治疗组患者卒中与安慰剂组比较，卒中风险降低的差异无统计学意义[38]。同时 HOPE 研究发现，对于有卒中病史的患者，ACEI 亦不能显著降低卒中风险[39]。一个 Meta 分析结果显示 ARB 对卒中二级预防具有更好的作用[40]。而依普沙坦和尼群地平对卒中二级预防影响（MOSES）研究纳入 2 年内发生脑血管事件的患者，发现依普沙坦组患者再发卒中风险显著降低[41]。但 PRoFESS 研究纳入了 20 332 例非心源性栓塞缺血性脑卒中患者，随访 2.5 年结果发现替米沙坦组的卒中再发生率较对照组无明显减低（8.7% vs. 9.2%）[42]。因此，ARB 在卒中二级预防中的地位亦尚未确定。
3 RAAS 抑制剂联合用药
ACEI 和 ARB 在减少蛋白尿和延缓肾脏病进展方面作用相当，但两者联用疗效并不优于单药治疗。ONTARGET 研究纳入了 23 400 例高危心血管疾病患者，随访 56 个月的结果发现，替米沙坦和雷米普利两者联用较单用两种药物并未降低主要终点事件发生率，反而较单用雷米普利增加了低血压（4.8% vs. 1.7%）、晕厥（0.3% vs. 0.2%）和肾功损伤（13.5% vs. 10.2%）等不良反应发生率[43]。已有的 ASPIRE[9]、AVOID[10]、ALLAY[11]等研究均未能证实 ACEI/ARB+肾素抑制剂阿利吉仑降压获益较单用 ACEI/ARB 更大。同时 Parving 等[44]对 8 561 例患 2 型糖尿病或慢性肾脏病或心血管疾病患者随访 32.9 个月的研究结果发现，ACEI/ARB+阿利吉仑组较 ACEI/ARB+安慰剂组的高钾血症发生率更高（11.2% vs. 7.2%）。因此亦不推荐 ACEI/ARB+肾素抑制剂治疗高血压[13, 14]。而 ACEI/ARB、β 受体阻滞剂及醛固酮受体拮抗剂的联合治疗能够进一步降低心力衰竭患者的死亡率和住院率，已成为射血分数降低的心力衰竭患者的基本治疗方案，但治疗过程中需定期监测血钾。
4 小结
各种 RAAS 抑制剂都可从不同环节抑制 RAAS 的过度激活，不同 RAAS 抑制剂在高血压并发症中的作用不一（表 1），国内外众多临床研究均证实 RASS 抑制剂，主要是 ACEI/ARB，对高血压和高血压特殊合并症具有良好效果，尤其是对高血压合并糖尿病、慢性肾功能不全、冠心病、心力衰竭等，能极大改善患者的预后，提高患者的生存率和生活质量。而目前关于肾素抑制剂的临床证据较少，研究尚未发现其较 ACEI/ARB 更有优势，同时由于其未在国内上市等原因，临床应用较少。但随着对 RAAS 抑制剂的不断深入研究及对肾素（原）受体、Ang（1-7）-Mas 受体信号通路等新成员的认识，对 RAAS 抑制剂作用的认识也将越来越深，将为更好地改善患者的治疗效果提供更多的信息。
表1
不同 RAAS 抑制剂在高血压并发症中的作用及推荐
