引用本文： 赵俊婷, 薛小銮, 陈永法. 非布司他与别嘌醇治疗慢性痛风的药物经济学评价. 中国循证医学杂志, 2018, 18(6): 610-616. doi: 10.7507/1672-2531.201711127 复制
痛风是一种常见的以代谢紊乱为特征的慢性高尿酸血症，其定义为患者的尿酸浓度大于正常水平[1]。痛风患者尿酸盐沉积在骨骼或其他组织，可引起关节等身体不适，也可影响皮肤、皮下组织和肾脏等，从而导致肾结石、尿酸盐肾病等[2]。痛风已经成为全球性疾病，且发病率呈逐年上升趋势。近年来，我国痛风的发病率迅速增加，杨瑞清等[3]对江苏省 4 504 名农村居民调查发现，其尿酸浓度偏高率为 11.9%，其中男性高达 15.7%。高嘌呤饮食、地区分布、饮酒、种族、社会地位等均是影响尿酸水平的重要因素。
别嘌醇与非布司他是我国痛风患者降尿酸的一线用药[4]。作为传统降尿酸的别嘌醇，自 1965 年美国批准上市后，因疗效显著，在世界各地广泛使用。但其导致的皮疹、胃肠道反应、白细胞减少等不良反应也屡有报道。非布司他作为降尿酸新药，2013 年在我国上市，2017 年作为乙类药物被收入《医保药品目录》。其价格虽然较别嘌醇更高，但其在疗效与安全性也有更大优势。目前，国外已针对两者开展了较多研究，但因其价格昂贵等因素，国内的临床研究较少，更未有药物经济学方面的比较研究。因此，本研究运用药物经济学的理论与方法，评价非布司他与别嘌醇的药物经济性，以期为临床合理用药提供参考。
1 资料与方法
本研究采用 Markov 模型，通过对已发表文献及对已有数据的测算，评价非布司他与别嘌醇治疗慢性痛风的经济性。
1.1 研究设计
检索已发表文献资料，获取临床试验有效性和成本信息，采用 Microsoft Excel 2010 软件构建 Markov 模型，对非布司他与别嘌醇作为一线治疗慢性痛风进行成本-效果分析，以评价两种药物的经济性。
1.2 研究角度
本文的研究角度为医疗保健系统视角。
1.3 研究对象
纳入标准：① 患者年龄 18～70 岁；② 符合美国风湿学院（ACR）急性痛风性关节炎的诊断标准；③ 血尿酸水平（serum uric acid level，SUL）≥8.0 mg/dL。
排除标准：① 血肌酐浓度>1.5 mg/dL（135 μmol/L）；② 肝功能异常或肝功能障碍（ALT、AST>正常值 1.5 倍）；③ 近两周有痛风发作者。
1.4 干预措施
患者用药情况参考国内临床试验的用药数据、药品说明书和中国临床专家的实际用药意见，具体干预方案如下：
别嘌醇方案：首选别嘌醇，规格为 300 mg，1 次/天；6 个月后评估如果未达标，则改为非布司他，规格为 40 mg，1 次/天；6 个月后评估如果仍未达标，则非布司他加量至 80 mg，1 次/天。
非布司他方案：首选非布司他，规格为 40 mg，1 次/天；6 个月后评估如果仍未达标，则非布司他加量至 80 mg，1 次/天。
由于国内患者临床接受度与欧美国家患者存在差异，虽然降酸治疗初期可引起急性痛风发作频率增加，但目前国内在降酸治疗前少有进行 8 周以上的预防性治疗，因此未将预防性治疗费用加到模型计算当中[5]。
干预方案的达标标准：经过治疗后患者 SUL 低于 360 μmol/L 或 6 mg/dL。
1.5 研究模型
本研究以疾病自然史为基础，考虑相关参数的可获得性，同时参考痛风治疗相关药物经济学评价中的 Morkov 模型[6-9]，构建了 4 个模拟状态：① 治疗成功：经过 6 个月的治疗，患者的 SUL 达标，维持当前的治疗方案；② 失败/转换方案：在 6 个月观察周期内未达标患者，调整治疗方案；③ 治疗中断：由于药物依从性或耐受性差或无其他调整方案，则停止治疗；④ 死亡：基于年龄性别的自然死亡率，假设两组相同。
Markov 模型模拟痛风患者从接受治疗开始直至死亡所发生的临床事件，状态间的转移方向如图 1 所示。所有患者从“治疗成功”状态进入模型，该状态接受治疗失败将转向“失败/转换方案”或“治疗中断”状态，也可继续保持原状态；当患者进入“失败/转换方案”状态后，需要调整用药方案，处于该状态的患者经过治疗后 SUL 达标，则进入“治疗成功”状态，治疗失败则转向“治疗中断”状态，也可继续保持原状态；当患者进入“治疗中断”状态后可继续保持原状态；以上状态皆可以因为疾病或其他原因导致死亡，而进入“死亡”状态。药物方案调整在研究中主要体现在模型“失败/转换方案”状态，因该状态会由于转换方案带来相应成本的变化。
图1
Markov 模型结构
1.6 模型参数
1.6.1 有效率
从相关文献中获得本研究有关非布司他与别嘌醇治疗慢性痛风的有效率数据。
1.6.2 结果指标
1.6.2.1 成本信息
因为本文从医疗保健系统角度出发，成本计算仅考虑直接医疗成本，包括药品成本、急性痛风发作治疗药费、专科医师诊疗费用、急诊医师诊疗费用、检查费用。药品成本及医疗服务成本基准值主要参考中国大陆地区医疗服务价格、专家意见及相关文献[12]。不包括：患者的非医疗成本（如交通费、营养费和食宿费等）、患者和家属的时间成本（如就医的时间成本、家属照顾的时间成本）、无法计量的因疾病或实施方案带来的隐性成本（如疼痛或焦虑等）。
根据《2016 年痛风诊疗指南》建议，痛风急性发作期应尽早（24 h 以内）有针对性地使用非甾体抗炎药、秋水仙碱和糖皮质激素治疗。同时，痛风急性发作期患者被认为平均需要 1 次急诊就诊及 1 次专科门诊就诊。每次开始新降尿酸治疗方案的 2 周末、3 个月末和 6 个月末至少各需要 1 次专科门诊就诊及抽血评估（服用别嘌醇患者评估肝肾功能、尿酸和血常规；服用非布司他患者评估肝功能和尿酸。此外，服药 2 周末出现肝功能异常患者平均需要 1 次复查和 2 次专科门诊就诊）。
1.6.2.2 效用信息
本文采用质量调整生命年（quality-adjusted life year，QALY）为临床产出指标。目前国内缺乏痛风患者的效用研究，而国外在该领域的研究较为充分，因此，本文的健康效用值主要采用国外数据。
1.6.3 各健康状态间的转移概率
转移概率是 Markov 模型中的重要参数，指患者从一个状态转向其他状态或停留在原状态中的概率。转移概率可从以下几个途径获得：① 根据已发表的相关临床试验或流行病学研究结果进行估算；② 疾病自然进展设计短期试验获取不同状态间的转移概率；③ 对于难以从文献中获取的转移概率，通过专家访谈，根据多个相关专家的临床研究经验进行预测，经过多轮预测后，预测结果将趋于集中，从而得到转移概率。
本研究模型中各状态间的转移概率来自中国大陆地区公开发表的多中心、随机、双盲临床试验结果[10, 11]。基于时间的年龄与性别死亡率数据来自于《中国人口与就业统计年鉴 2015》。
1.6.4 贴现率
由于模型模拟时间较长，本研究采用 5% 的贴现率对成本和效用进行贴现。
1.7 模型假设
本研究假设包括：① 假设全部入组人群所在地区、环境和生活状态等相同；② 每个循环周期内各患者采用不同治疗措施花费相应的成本；③ 忽略一些特殊基因型的影响。
1.8 研究时限
考虑从到痛风的疾病特点，本研究采用 5 年作为研究时限，6 个月为一个循环周期。
1.9 统计分析
本文采用 Markov 模型进行药物经济学分析，在成本-效果分析中，通过相关参数进行增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER）的计算。在敏感性分析中，通过改变某个参数来观察相对应的结果变化情况。本研究采用了单因素敏感性分析和概率敏感性分析。不确定性因素包括：成本、有效率等。
1.9.1 单因素敏感性分析
纳入单因素敏感性分析的参数包括状态间的转移概率、药品及各事件成本、健康效用值、成本数据。若有 95%CI 数据，则根据 95%CI 得到；若数据缺失，则根据参数的基准值上下浮动 50% 或基于已发表的文献结果获得参数变化区间。单因素敏感性分析的各参数变动范围见表 1。
1.9.2 概率敏感性分析
本研究进行的概率敏感性分析几乎涵盖了模型中成本、转移概率、效用值等所有参数，通过这些参数取值的变化研究两种方案对患者所需成本、获得的 QALY 的影响情况，最终得到 ICER 变化情况以及在不同支付阈值范围内各方案成为最优方案的概率。成本服从 Gamma 分布，转移概率和效用值服从 Beta 分布，见表 1。
2 结果
2.1 有效率指标结果
见表 1。
2.2 成本信息
见表 1。
2.3 效用信息
见表 1。
2.4 转移概率
见表 1。
表1
模型参数及敏感性分析各参数变动范围
2.5 成本-效果分析
别嘌呤和非布司他的成本-效果分析结果见表 2。别嘌醇与非布司他治疗方案所需总成本分别为 22 013.00 元和 26 152.57 元，别嘌醇治疗方案所需费用最低，比非布司他治疗方案少花 4 139.6 元。别嘌醇治疗方案与非布司他治疗方案分别获得 2.99QALYs 和 2.93QALYs，别嘌醇治疗方案的 QALY 更多。由此分析可知，别嘌醇治疗方案相比非布司他治疗方案疗效好、成本低，具有绝对优势。
表2
别嘌呤和非布司他治疗痛风的成本-效果分析
2.6 敏感性分析
2.6.1 单因素敏感性分析
单因素敏感性分析主要是对单一变量结果的敏感性进行检验，主要结果见图 2。旋风图显示，未治疗时效用值、治疗达标效用值、治疗未达标效用值对结果最敏感，但除了治疗未达标效用值对结果有影响外，其他所有因素对结果均无影响，与基础结果一致。治疗未达标效用值变动时，别嘌醇方案可能在一定意愿支付下是优势方案，超过该支付意愿，别嘌醇治疗方案为劣势方案。但总体来看，单因素分析结果相对稳定，结论基本与成本-效果分析一致。
图2
别嘌呤和非布司他治疗痛风的单因素敏感性分析旋风图
2.6.2 概率敏感性分析
概率敏感性分析（probabilistic sensitivity analysis，PSA）根据各不确定性因素的参数分布特征进行 1 000 次二阶 Monte Carlo 模拟，绘制 QALYs 的成本-效果平面，并根据不同的意愿支付值（willingness to pay，WTP）绘制 QALYs 的成本-效果可接受曲线（cost-effectiveness acceptability curve，CEAC）。
图 3 和图 4 分别是基础结果 QALYs 的成本-效果平面和 CEAC。从图 3 可以看出，1 000 次模拟的点都位于第三和第四象限，且第四象限的点多于第三象限，说明别嘌醇治疗方案付出成本更少，获得更多的生命年和 QLAYs，即别嘌醇治疗方案是优势方案的概率更高。从图 4 也可看出，当意愿支付值为 0 时，别嘌醇治疗方案为优势方案的概率是 100%，随着意愿支付值的提高，非布司他方案成为最优方案的概率虽在提高，但十分缓慢，当意愿支付值达到 150 000 元时，非布司他方案成为最优方案的概率仍然不到 10%。因此，别嘌醇治疗方案仍是最优方案。
图3
成本-效果平面
图4
成本-效果可接受曲线
3 讨论
本文通过建立 Markov 模型比较两种慢性痛风治疗方案的药物经济性。两种方案分别以别嘌醇 300 mg 和非布司他 40 mg 作为一线治疗药物，在治疗失败时按顺序进行换药，直到换到非布司他 80 mg，最后仍然无效则终止治疗。经过 5 年模拟，基础结果显示，5 年后以别嘌醇 300 mg 为首选治疗药物的方案比非布司他 40 mg 的方案，花费成本更少，平均每个患者节约 4 139.6 元，多获得 0.067 个 QALY，因此以别嘌醇 300 mg 为首选治疗药物的方案为绝对优势方案。
在单因素敏感性分析中，纳入了所有可变动的因素，发现仅有治疗未达标效用值变动可能对结果有影响。在概率敏感性分析中，本文进行了 1 000 次二阶 Monte Carlo 模拟，最后绘制成本-效果平面和成本-效果可接受曲线，根据意愿支付值范围，确定不同方案是最优方案的概率，结果发现当意愿支付值达到 150 000 时，非布司他方案成为最优方案概率仍然不到 10%，所以首选别嘌醇治疗方案仍是最优方案。
与已发表研究[12]采用决策树模型、时间跨度为 2 年相比较，本研究创新性使用了 Markov 模型，对病程进行了为期 5 年的模拟，模拟时间更长且方法更合理。因为一般短期急性病适用决策树模型，而长期慢性病更适用 Markov 模型，其各状态转换更能体现疾病的进展过程。
别嘌醇、非布司他、尿酸酶均作为治疗痛风的一线或二线药使用，其使用广泛、疗效好，不仅可以降低尿酸浓度，还可以提高患者的生存质量。国外一些研究[15, 16]显示，与别嘌醇相比，非布司他普遍更具有成本-效果，这可能是因为国内外药物价格和意愿支付值不同所导致。
基于本研究结果，从疗效和经济性相结合的方面，建议医疗从业者或患者：① 对于肝肾功能正常且对别嘌醇不会发生超敏反应的痛风患者，降尿酸药物推荐使用别嘌醇，其经济性较高并且疗效显著；② 对于肝肾功能异常或使用别嘌醇后发生不良反应的患者，建议使用非布司他，其对于经济条件较好且对药物价格不敏感的患者很适用。
本文局限性：① 现有研究数量较少，影响结果的准确性；② 纳入研究来源于已发表文献，可能存在发表偏倚。但本文进行了单因素敏感性分析和概率敏感性分析，结果说明研究结果有很好的稳定性，具有一定参考价值。
综上所述，别嘌醇作为治疗慢性痛风的首选药物比非布司他更具有经济性。建议临床用药在考虑经济因素时，优先使用别嘌醇作为一线药物。同时，为了该领域得到更好研究和发展，我们建议开展长期的临床试验，可考虑几种药物的联合使用，或不同剂量的药物联合，优化治疗方案，再根据实际情况结合治疗方案更新药物经济学模型，获取更精确的药物卫生经济学数据。
痛风是一种常见的以代谢紊乱为特征的慢性高尿酸血症，其定义为患者的尿酸浓度大于正常水平[1]。痛风患者尿酸盐沉积在骨骼或其他组织，可引起关节等身体不适，也可影响皮肤、皮下组织和肾脏等，从而导致肾结石、尿酸盐肾病等[2]。痛风已经成为全球性疾病，且发病率呈逐年上升趋势。近年来，我国痛风的发病率迅速增加，杨瑞清等[3]对江苏省 4 504 名农村居民调查发现，其尿酸浓度偏高率为 11.9%，其中男性高达 15.7%。高嘌呤饮食、地区分布、饮酒、种族、社会地位等均是影响尿酸水平的重要因素。
别嘌醇与非布司他是我国痛风患者降尿酸的一线用药[4]。作为传统降尿酸的别嘌醇，自 1965 年美国批准上市后，因疗效显著，在世界各地广泛使用。但其导致的皮疹、胃肠道反应、白细胞减少等不良反应也屡有报道。非布司他作为降尿酸新药，2013 年在我国上市，2017 年作为乙类药物被收入《医保药品目录》。其价格虽然较别嘌醇更高，但其在疗效与安全性也有更大优势。目前，国外已针对两者开展了较多研究，但因其价格昂贵等因素，国内的临床研究较少，更未有药物经济学方面的比较研究。因此，本研究运用药物经济学的理论与方法，评价非布司他与别嘌醇的药物经济性，以期为临床合理用药提供参考。
1 资料与方法
本研究采用 Markov 模型，通过对已发表文献及对已有数据的测算，评价非布司他与别嘌醇治疗慢性痛风的经济性。
1.1 研究设计
检索已发表文献资料，获取临床试验有效性和成本信息，采用 Microsoft Excel 2010 软件构建 Markov 模型，对非布司他与别嘌醇作为一线治疗慢性痛风进行成本-效果分析，以评价两种药物的经济性。
1.2 研究角度
本文的研究角度为医疗保健系统视角。
1.3 研究对象
纳入标准：① 患者年龄 18～70 岁；② 符合美国风湿学院（ACR）急性痛风性关节炎的诊断标准；③ 血尿酸水平（serum uric acid level，SUL）≥8.0 mg/dL。
排除标准：① 血肌酐浓度>1.5 mg/dL（135 μmol/L）；② 肝功能异常或肝功能障碍（ALT、AST>正常值 1.5 倍）；③ 近两周有痛风发作者。
1.4 干预措施
患者用药情况参考国内临床试验的用药数据、药品说明书和中国临床专家的实际用药意见，具体干预方案如下：
别嘌醇方案：首选别嘌醇，规格为 300 mg，1 次/天；6 个月后评估如果未达标，则改为非布司他，规格为 40 mg，1 次/天；6 个月后评估如果仍未达标，则非布司他加量至 80 mg，1 次/天。
非布司他方案：首选非布司他，规格为 40 mg，1 次/天；6 个月后评估如果仍未达标，则非布司他加量至 80 mg，1 次/天。
由于国内患者临床接受度与欧美国家患者存在差异，虽然降酸治疗初期可引起急性痛风发作频率增加，但目前国内在降酸治疗前少有进行 8 周以上的预防性治疗，因此未将预防性治疗费用加到模型计算当中[5]。
干预方案的达标标准：经过治疗后患者 SUL 低于 360 μmol/L 或 6 mg/dL。
1.5 研究模型
本研究以疾病自然史为基础，考虑相关参数的可获得性，同时参考痛风治疗相关药物经济学评价中的 Morkov 模型[6-9]，构建了 4 个模拟状态：① 治疗成功：经过 6 个月的治疗，患者的 SUL 达标，维持当前的治疗方案；② 失败/转换方案：在 6 个月观察周期内未达标患者，调整治疗方案；③ 治疗中断：由于药物依从性或耐受性差或无其他调整方案，则停止治疗；④ 死亡：基于年龄性别的自然死亡率，假设两组相同。
Markov 模型模拟痛风患者从接受治疗开始直至死亡所发生的临床事件，状态间的转移方向如图 1 所示。所有患者从“治疗成功”状态进入模型，该状态接受治疗失败将转向“失败/转换方案”或“治疗中断”状态，也可继续保持原状态；当患者进入“失败/转换方案”状态后，需要调整用药方案，处于该状态的患者经过治疗后 SUL 达标，则进入“治疗成功”状态，治疗失败则转向“治疗中断”状态，也可继续保持原状态；当患者进入“治疗中断”状态后可继续保持原状态；以上状态皆可以因为疾病或其他原因导致死亡，而进入“死亡”状态。药物方案调整在研究中主要体现在模型“失败/转换方案”状态，因该状态会由于转换方案带来相应成本的变化。
图1
Markov 模型结构
1.6 模型参数
1.6.1 有效率
从相关文献中获得本研究有关非布司他与别嘌醇治疗慢性痛风的有效率数据。
1.6.2 结果指标
1.6.2.1 成本信息
因为本文从医疗保健系统角度出发，成本计算仅考虑直接医疗成本，包括药品成本、急性痛风发作治疗药费、专科医师诊疗费用、急诊医师诊疗费用、检查费用。药品成本及医疗服务成本基准值主要参考中国大陆地区医疗服务价格、专家意见及相关文献[12]。不包括：患者的非医疗成本（如交通费、营养费和食宿费等）、患者和家属的时间成本（如就医的时间成本、家属照顾的时间成本）、无法计量的因疾病或实施方案带来的隐性成本（如疼痛或焦虑等）。
根据《2016 年痛风诊疗指南》建议，痛风急性发作期应尽早（24 h 以内）有针对性地使用非甾体抗炎药、秋水仙碱和糖皮质激素治疗。同时，痛风急性发作期患者被认为平均需要 1 次急诊就诊及 1 次专科门诊就诊。每次开始新降尿酸治疗方案的 2 周末、3 个月末和 6 个月末至少各需要 1 次专科门诊就诊及抽血评估（服用别嘌醇患者评估肝肾功能、尿酸和血常规；服用非布司他患者评估肝功能和尿酸。此外，服药 2 周末出现肝功能异常患者平均需要 1 次复查和 2 次专科门诊就诊）。
1.6.2.2 效用信息
本文采用质量调整生命年（quality-adjusted life year，QALY）为临床产出指标。目前国内缺乏痛风患者的效用研究，而国外在该领域的研究较为充分，因此，本文的健康效用值主要采用国外数据。
1.6.3 各健康状态间的转移概率
转移概率是 Markov 模型中的重要参数，指患者从一个状态转向其他状态或停留在原状态中的概率。转移概率可从以下几个途径获得：① 根据已发表的相关临床试验或流行病学研究结果进行估算；② 疾病自然进展设计短期试验获取不同状态间的转移概率；③ 对于难以从文献中获取的转移概率，通过专家访谈，根据多个相关专家的临床研究经验进行预测，经过多轮预测后，预测结果将趋于集中，从而得到转移概率。
本研究模型中各状态间的转移概率来自中国大陆地区公开发表的多中心、随机、双盲临床试验结果[10, 11]。基于时间的年龄与性别死亡率数据来自于《中国人口与就业统计年鉴 2015》。
1.6.4 贴现率
由于模型模拟时间较长，本研究采用 5% 的贴现率对成本和效用进行贴现。
1.7 模型假设
本研究假设包括：① 假设全部入组人群所在地区、环境和生活状态等相同；② 每个循环周期内各患者采用不同治疗措施花费相应的成本；③ 忽略一些特殊基因型的影响。
1.8 研究时限
考虑从到痛风的疾病特点，本研究采用 5 年作为研究时限，6 个月为一个循环周期。
1.9 统计分析
本文采用 Markov 模型进行药物经济学分析，在成本-效果分析中，通过相关参数进行增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER）的计算。在敏感性分析中，通过改变某个参数来观察相对应的结果变化情况。本研究采用了单因素敏感性分析和概率敏感性分析。不确定性因素包括：成本、有效率等。
1.9.1 单因素敏感性分析
纳入单因素敏感性分析的参数包括状态间的转移概率、药品及各事件成本、健康效用值、成本数据。若有 95%CI 数据，则根据 95%CI 得到；若数据缺失，则根据参数的基准值上下浮动 50% 或基于已发表的文献结果获得参数变化区间。单因素敏感性分析的各参数变动范围见表 1。
1.9.2 概率敏感性分析
本研究进行的概率敏感性分析几乎涵盖了模型中成本、转移概率、效用值等所有参数，通过这些参数取值的变化研究两种方案对患者所需成本、获得的 QALY 的影响情况，最终得到 ICER 变化情况以及在不同支付阈值范围内各方案成为最优方案的概率。成本服从 Gamma 分布，转移概率和效用值服从 Beta 分布，见表 1。
2 结果
2.1 有效率指标结果
见表 1。
2.2 成本信息
见表 1。
2.3 效用信息
见表 1。
2.4 转移概率
见表 1。
表1
模型参数及敏感性分析各参数变动范围
2.5 成本-效果分析
别嘌呤和非布司他的成本-效果分析结果见表 2。别嘌醇与非布司他治疗方案所需总成本分别为 22 013.00 元和 26 152.57 元，别嘌醇治疗方案所需费用最低，比非布司他治疗方案少花 4 139.6 元。别嘌醇治疗方案与非布司他治疗方案分别获得 2.99QALYs 和 2.93QALYs，别嘌醇治疗方案的 QALY 更多。由此分析可知，别嘌醇治疗方案相比非布司他治疗方案疗效好、成本低，具有绝对优势。
表2
别嘌呤和非布司他治疗痛风的成本-效果分析
2.6 敏感性分析
2.6.1 单因素敏感性分析
单因素敏感性分析主要是对单一变量结果的敏感性进行检验，主要结果见图 2。旋风图显示，未治疗时效用值、治疗达标效用值、治疗未达标效用值对结果最敏感，但除了治疗未达标效用值对结果有影响外，其他所有因素对结果均无影响，与基础结果一致。治疗未达标效用值变动时，别嘌醇方案可能在一定意愿支付下是优势方案，超过该支付意愿，别嘌醇治疗方案为劣势方案。但总体来看，单因素分析结果相对稳定，结论基本与成本-效果分析一致。
图2
别嘌呤和非布司他治疗痛风的单因素敏感性分析旋风图
2.6.2 概率敏感性分析
概率敏感性分析（probabilistic sensitivity analysis，PSA）根据各不确定性因素的参数分布特征进行 1 000 次二阶 Monte Carlo 模拟，绘制 QALYs 的成本-效果平面，并根据不同的意愿支付值（willingness to pay，WTP）绘制 QALYs 的成本-效果可接受曲线（cost-effectiveness acceptability curve，CEAC）。
图 3 和图 4 分别是基础结果 QALYs 的成本-效果平面和 CEAC。从图 3 可以看出，1 000 次模拟的点都位于第三和第四象限，且第四象限的点多于第三象限，说明别嘌醇治疗方案付出成本更少，获得更多的生命年和 QLAYs，即别嘌醇治疗方案是优势方案的概率更高。从图 4 也可看出，当意愿支付值为 0 时，别嘌醇治疗方案为优势方案的概率是 100%，随着意愿支付值的提高，非布司他方案成为最优方案的概率虽在提高，但十分缓慢，当意愿支付值达到 150 000 元时，非布司他方案成为最优方案的概率仍然不到 10%。因此，别嘌醇治疗方案仍是最优方案。
图3
成本-效果平面
图4
成本-效果可接受曲线
3 讨论
本文通过建立 Markov 模型比较两种慢性痛风治疗方案的药物经济性。两种方案分别以别嘌醇 300 mg 和非布司他 40 mg 作为一线治疗药物，在治疗失败时按顺序进行换药，直到换到非布司他 80 mg，最后仍然无效则终止治疗。经过 5 年模拟，基础结果显示，5 年后以别嘌醇 300 mg 为首选治疗药物的方案比非布司他 40 mg 的方案，花费成本更少，平均每个患者节约 4 139.6 元，多获得 0.067 个 QALY，因此以别嘌醇 300 mg 为首选治疗药物的方案为绝对优势方案。
在单因素敏感性分析中，纳入了所有可变动的因素，发现仅有治疗未达标效用值变动可能对结果有影响。在概率敏感性分析中，本文进行了 1 000 次二阶 Monte Carlo 模拟，最后绘制成本-效果平面和成本-效果可接受曲线，根据意愿支付值范围，确定不同方案是最优方案的概率，结果发现当意愿支付值达到 150 000 时，非布司他方案成为最优方案概率仍然不到 10%，所以首选别嘌醇治疗方案仍是最优方案。
与已发表研究[12]采用决策树模型、时间跨度为 2 年相比较，本研究创新性使用了 Markov 模型，对病程进行了为期 5 年的模拟，模拟时间更长且方法更合理。因为一般短期急性病适用决策树模型，而长期慢性病更适用 Markov 模型，其各状态转换更能体现疾病的进展过程。
别嘌醇、非布司他、尿酸酶均作为治疗痛风的一线或二线药使用，其使用广泛、疗效好，不仅可以降低尿酸浓度，还可以提高患者的生存质量。国外一些研究[15, 16]显示，与别嘌醇相比，非布司他普遍更具有成本-效果，这可能是因为国内外药物价格和意愿支付值不同所导致。
基于本研究结果，从疗效和经济性相结合的方面，建议医疗从业者或患者：① 对于肝肾功能正常且对别嘌醇不会发生超敏反应的痛风患者，降尿酸药物推荐使用别嘌醇，其经济性较高并且疗效显著；② 对于肝肾功能异常或使用别嘌醇后发生不良反应的患者，建议使用非布司他，其对于经济条件较好且对药物价格不敏感的患者很适用。
本文局限性：① 现有研究数量较少，影响结果的准确性；② 纳入研究来源于已发表文献，可能存在发表偏倚。但本文进行了单因素敏感性分析和概率敏感性分析，结果说明研究结果有很好的稳定性，具有一定参考价值。
综上所述，别嘌醇作为治疗慢性痛风的首选药物比非布司他更具有经济性。建议临床用药在考虑经济因素时，优先使用别嘌醇作为一线药物。同时，为了该领域得到更好研究和发展，我们建议开展长期的临床试验，可考虑几种药物的联合使用，或不同剂量的药物联合，优化治疗方案，再根据实际情况结合治疗方案更新药物经济学模型，获取更精确的药物卫生经济学数据。
