引用本文： 李燕星, 刘媛, 陈喆, 李璐. 中药方剂联合化疗与单纯化疗比较对卵巢癌影响的系统评价. 中国循证医学杂志, 2018, 18(9): 958-963. doi: 10.7507/1672-2531.201712097 复制
卵巢癌（ovarian cancer）是妇科最常见的恶性肿瘤疾病之一，致死率占妇科肿瘤的首位。其中上皮型卵巢癌（epithelial ovarian cancer，EOC）约占 90%，是妇科肿瘤中病死率最高的疾病，5 年生存率仅为 30%～40%[1-4]。
卵巢癌早期症状不明显，多数患者在出现临床症状时就已发生转移，约 60%～70% 患者就诊时已为临床晚期[5]，一旦确诊，基本治疗方案为肿瘤细胞减灭术并辅以放化疗。虽初始治疗后可达到缓解，但多数会在 2～3 年内复发和进展，最终会因出现化疗耐药，缺乏有效治疗手段而死亡[6]。手术及放化疗属中医攻伐之道，对于人体正气均有不同程度的损伤，其中化疗虽疗效明显，但同时伴随着各种毒副作用，在一定程度上影响了患者生理及心理健康，当毒副作用严重时会对患者的继续治疗产生巨大的阻碍。近年来，中医在辅助减轻化疗毒副作用、增强化疗疗效方面的效果也被逐渐认可，中西医结合治疗卵巢癌的疗法也在临床上逐步开展应用。中医理论认为卵巢癌属疾病发展中“正虚邪实，阴阳失衡”的一个过程，需临症明辨虚实，调整阴阳，确定攻补治疗原则[7]。故本研究旨在对中药方剂联合化疗与单纯化疗比较治疗卵巢癌的随机对照试验进行系统评价，以期提高乳腺癌患者生活质量和选择卵巢癌治疗方案提供参考。
1 资料与方法
1.1 纳入和排除标准
1.1.1 研究类型
随机对照试验（RCT）。
1.1.2 研究对象
临床确诊为卵巢癌的患者，其种族、国籍、病程不限。
1.1.3 干预措施
试验组采用中药口服联合化疗治疗；对照组采用单纯化疗治疗。化疗方案包括紫杉醇+卡铂、紫杉醇+顺铂和环磷酰胺+阿霉素+顺铂，除中药治疗外，其他治疗在两组间一致。中药治疗为任何中药方剂，中药种类和剂量不限。
1.1.4 结局指标
中医证侯改善情况、瘤体变化、体力状况评分变化、肿瘤标记物改变、骨髓抑制情况及消化道不良反应。
1.1.5 排除标准
① 非中、英文文献；② 重复发表的文献；③ 试验组采用非中药方剂内服者，如中成药制剂、中药提取物注射液及中药外敷；④ 疗效指标不明确，报告数据无法提取。
1.2 文献检索策略
计算机检索 CNKI、VIP、WanFang Data 和 PubMed 数据库，搜集中药方剂联合化疗与单纯化疗比较治疗卵巢癌的 RCT，检索时限均从建库至 2018 年 3 月 31 日。同时手工检索纳入文献的参考文献，以补充获取相关文献。中文检索词包括：卵巢癌、中医、中西医、中药、中草药；英文检索词包括：Chinese Medicine、traditional Chinese、traditional Chinese medicine、Chinese herbal medicine、ovarian cancer、chemotherapy、randomized controlled trial。以 PubMed 为例，其具体检索策略见框 1。
1.3 文献筛选与资料提取
由 2 位研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对，如遇分歧，则咨询第三方协助判断，缺乏的资料尽量与该研究作者联系予以补充。文献筛选时首先阅读文题和摘要，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读全文，以确定最终是否纳入。资料提取内容主要包括：① 纳入研究的基本信息，包括研究题目、第一作者、发表时间等；② 研究对象的基线特征，包括性别、年龄均值和标准差等；③ 干预措施的具体细节和随访时间等；④ 偏倚风险评价的关键要素；⑤ 所包含的结局指标和结果测量数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由 2 名研究者按照 Cochrane 手册针对 RCT 的偏倚风险评价工具评价纳入研究的偏倚风险[8]。
1.5 统计方法
采用 RevMan 5.3 软件进行 Meta 分析。计数资料采用风险比（RR）为效应指标，计量资料采用均数差（MD）为效应指标，各效应量均给出其点估计值和 95%CI。纳入研究结果间的异质性采用 χ2 检验进行分析（检验水准为 α=0.1），同时结合 I2 定量判断异质性的大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行 Meta 分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行 Meta 分析[9]。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。Meta 分析的检验水准设为 α=0.05。
2 结果
2.1 文献检索流程及结果
初检出相关文献 636 篇，经逐层筛选后，最终纳入 13 个 RCT[10-22]。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入 RCT 的偏倚风险评价结果
2.3 Meta 分析
2.3.1 中医症候改善情况
共纳入 9 个研究[10-16, 18, 20]，其中中药联合化疗组 202 例，单纯化疗组 199 例。固定效应模型 Meta 分析结果显示，两组差异具有统计学意义［RR=1.72，95%CI（1.46，2.03），P<0.000 01］，提示中药方剂联合化疗在中医症候改善情况方面优于单纯化疗组（图 2）。
图2
中药联合化疗组与单纯化疗治疗卵巢癌中医证候有效率比较的 Meta 分析
2.3.2 瘤体变化总有效率
共纳入 7 个研究[11, 13, 15, 16, 19, 21, 22]，其中中药联合化疗组 215 例，单纯化疗组 214 例。固定效应模型 Meta 分析结果显示，两组差异具有统计学意义［RR=1.40，95%CI（1.21，1.63），P<0.000 01］，提示中药方剂联合化疗在瘤体变化总有效率方面优于单纯化疗组（图 3）。
图3
中药联合化疗组与单纯化疗治疗卵巢癌瘤体变化总有效率比较的 Meta 分析
2.3.3 体力评分变化
共纳入 8 个研究[10, 12-16, 17, 21]，其中中药联合化疗 191 例，单纯化疗组 190 例。随机效应模型 Meta 分析结果显示，两组差异具有统计学意义［MD=9.19，95%CI（5.89，12.48），P<0.000 01］，提示中药方剂联合化疗在体力评分变化方面优于单纯化疗组（图 4）。
图4
中药联合化疗组与单纯化疗治疗卵巢癌体力评分变化比较的 Meta 分析
2.3.4 其他指标
血清 CA125 水平虽然不能作为诊断卵巢癌的一个标志，但在卵巢癌中广泛作为辅助的诊断依据及对于疗效及复发情况的评价的一个数值[23]。表 3 结果显示，中药方剂联合化疗在降低血清 CA125 水平方面优于单纯化疗［MD=–18.00，95%（–20.62，–15.38），P<0.000 01］。化疗的副作用主要表现在骨髓抑制和消化道不良反应方面，表 3 结果显示，中药方剂联合化疗组在白细胞减少发生率［RR=0.67，95%CI（0.58，0.77），P<0.000 01］、粒细胞减少发生率［RR=0.67，95%CI（0.55，0.81），P<0.000 1］、血小板减少发生率［RR=0.55，95%CI（0.45，0.69），P<0.000 01］、消化道不良反应发生率［RR=0.66，95%CI（0.50，0.87），P=0.004］方面均优于单纯化疗组。
表3
中药联合化疗组与单纯化疗比较治疗卵巢癌的其他指标的 Meta 分析结果
3 讨论
卵巢癌的发病率略低于宫颈癌和子宫内膜癌，但其死亡率却高居首位。由于卵巢癌早期症状不明显、患者难以察觉，发现时大多已是晚期，预后差，对女性生命健康造成了严重威胁。目前卵巢癌的基本治疗方案为肿瘤减灭术并辅以化疗。但由于缺乏特效药，目前约有 70% 的卵巢癌患者在治疗后 2 年之内会再度复发，而一旦复发不论是手术或是化疗，往往都难以奏效。
本研究采用 Meta 分析方法，纳入 14 个 RCT 进行系统评价发现：① 中药方剂联合化疗组的中医证候有效率、瘤体变化总有效率、体力评分变化及肿瘤标志物疗效均优于单纯化疗组，提示中药方剂对于化疗可能具有增效作用。② 中药方剂联合化疗组的骨髓抑制发生率、消化道不良反应发生率均低于单纯化疗组，提示中药方剂对于化疗的副作用具有减毒作用。本研究证明中医治疗通过调整机体的阴阳平衡状态，“扶正固本”增强体质，对辅助患者延长其生存期及提高生活质量方面起到了一定的效果，具有一定的临床参考价值。但中药联合化疗的增效减毒机制尚需进一步深入研究。
本研究存在的局限性：① 纳入研究质量不高，大多数研究者并未对具体随机方法进行描述、未提及分配隐藏、未提及盲法，会严重影响研究的结论。② 所纳入研究的中药为复方，平均包括 5～10 种单药，其疗效不仅受不同单药性质，还会受到配伍关系的影响，故本研究结果仅代表中药复方这种治疗方案，不能代表每一个复方的治疗效果，也不能将本研究结果直接用于临床。因此建议在中药临床设计研究中应注意考虑上述几点，尽量减少偏倚的产生，确保组间的可比性，提高设计的有效性和临床研究的质量。
综上所述，现有证据表明，中药方剂联合化疗已显示出比单纯应用化疗治疗的有效性和安全性。希望将来能开展更多高质量 RCT，使中医联合化疗的治疗方案获得更多科学可靠的证据，指导临床，让患者获益。
卵巢癌（ovarian cancer）是妇科最常见的恶性肿瘤疾病之一，致死率占妇科肿瘤的首位。其中上皮型卵巢癌（epithelial ovarian cancer，EOC）约占 90%，是妇科肿瘤中病死率最高的疾病，5 年生存率仅为 30%～40%[1-4]。
卵巢癌早期症状不明显，多数患者在出现临床症状时就已发生转移，约 60%～70% 患者就诊时已为临床晚期[5]，一旦确诊，基本治疗方案为肿瘤细胞减灭术并辅以放化疗。虽初始治疗后可达到缓解，但多数会在 2～3 年内复发和进展，最终会因出现化疗耐药，缺乏有效治疗手段而死亡[6]。手术及放化疗属中医攻伐之道，对于人体正气均有不同程度的损伤，其中化疗虽疗效明显，但同时伴随着各种毒副作用，在一定程度上影响了患者生理及心理健康，当毒副作用严重时会对患者的继续治疗产生巨大的阻碍。近年来，中医在辅助减轻化疗毒副作用、增强化疗疗效方面的效果也被逐渐认可，中西医结合治疗卵巢癌的疗法也在临床上逐步开展应用。中医理论认为卵巢癌属疾病发展中“正虚邪实，阴阳失衡”的一个过程，需临症明辨虚实，调整阴阳，确定攻补治疗原则[7]。故本研究旨在对中药方剂联合化疗与单纯化疗比较治疗卵巢癌的随机对照试验进行系统评价，以期提高乳腺癌患者生活质量和选择卵巢癌治疗方案提供参考。
1 资料与方法
1.1 纳入和排除标准
1.1.1 研究类型
随机对照试验（RCT）。
1.1.2 研究对象
临床确诊为卵巢癌的患者，其种族、国籍、病程不限。
1.1.3 干预措施
试验组采用中药口服联合化疗治疗；对照组采用单纯化疗治疗。化疗方案包括紫杉醇+卡铂、紫杉醇+顺铂和环磷酰胺+阿霉素+顺铂，除中药治疗外，其他治疗在两组间一致。中药治疗为任何中药方剂，中药种类和剂量不限。
1.1.4 结局指标
中医证侯改善情况、瘤体变化、体力状况评分变化、肿瘤标记物改变、骨髓抑制情况及消化道不良反应。
1.1.5 排除标准
① 非中、英文文献；② 重复发表的文献；③ 试验组采用非中药方剂内服者，如中成药制剂、中药提取物注射液及中药外敷；④ 疗效指标不明确，报告数据无法提取。
1.2 文献检索策略
计算机检索 CNKI、VIP、WanFang Data 和 PubMed 数据库，搜集中药方剂联合化疗与单纯化疗比较治疗卵巢癌的 RCT，检索时限均从建库至 2018 年 3 月 31 日。同时手工检索纳入文献的参考文献，以补充获取相关文献。中文检索词包括：卵巢癌、中医、中西医、中药、中草药；英文检索词包括：Chinese Medicine、traditional Chinese、traditional Chinese medicine、Chinese herbal medicine、ovarian cancer、chemotherapy、randomized controlled trial。以 PubMed 为例，其具体检索策略见框 1。
1.3 文献筛选与资料提取
由 2 位研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对，如遇分歧，则咨询第三方协助判断，缺乏的资料尽量与该研究作者联系予以补充。文献筛选时首先阅读文题和摘要，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读全文，以确定最终是否纳入。资料提取内容主要包括：① 纳入研究的基本信息，包括研究题目、第一作者、发表时间等；② 研究对象的基线特征，包括性别、年龄均值和标准差等；③ 干预措施的具体细节和随访时间等；④ 偏倚风险评价的关键要素；⑤ 所包含的结局指标和结果测量数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由 2 名研究者按照 Cochrane 手册针对 RCT 的偏倚风险评价工具评价纳入研究的偏倚风险[8]。
1.5 统计方法
采用 RevMan 5.3 软件进行 Meta 分析。计数资料采用风险比（RR）为效应指标，计量资料采用均数差（MD）为效应指标，各效应量均给出其点估计值和 95%CI。纳入研究结果间的异质性采用 χ2 检验进行分析（检验水准为 α=0.1），同时结合 I2 定量判断异质性的大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行 Meta 分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行 Meta 分析[9]。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。Meta 分析的检验水准设为 α=0.05。
2 结果
2.1 文献检索流程及结果
初检出相关文献 636 篇，经逐层筛选后，最终纳入 13 个 RCT[10-22]。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入 RCT 的偏倚风险评价结果
2.3 Meta 分析
2.3.1 中医症候改善情况
共纳入 9 个研究[10-16, 18, 20]，其中中药联合化疗组 202 例，单纯化疗组 199 例。固定效应模型 Meta 分析结果显示，两组差异具有统计学意义［RR=1.72，95%CI（1.46，2.03），P<0.000 01］，提示中药方剂联合化疗在中医症候改善情况方面优于单纯化疗组（图 2）。
图2
中药联合化疗组与单纯化疗治疗卵巢癌中医证候有效率比较的 Meta 分析
2.3.2 瘤体变化总有效率
共纳入 7 个研究[11, 13, 15, 16, 19, 21, 22]，其中中药联合化疗组 215 例，单纯化疗组 214 例。固定效应模型 Meta 分析结果显示，两组差异具有统计学意义［RR=1.40，95%CI（1.21，1.63），P<0.000 01］，提示中药方剂联合化疗在瘤体变化总有效率方面优于单纯化疗组（图 3）。
图3
中药联合化疗组与单纯化疗治疗卵巢癌瘤体变化总有效率比较的 Meta 分析
2.3.3 体力评分变化
共纳入 8 个研究[10, 12-16, 17, 21]，其中中药联合化疗 191 例，单纯化疗组 190 例。随机效应模型 Meta 分析结果显示，两组差异具有统计学意义［MD=9.19，95%CI（5.89，12.48），P<0.000 01］，提示中药方剂联合化疗在体力评分变化方面优于单纯化疗组（图 4）。
图4
中药联合化疗组与单纯化疗治疗卵巢癌体力评分变化比较的 Meta 分析
2.3.4 其他指标
血清 CA125 水平虽然不能作为诊断卵巢癌的一个标志，但在卵巢癌中广泛作为辅助的诊断依据及对于疗效及复发情况的评价的一个数值[23]。表 3 结果显示，中药方剂联合化疗在降低血清 CA125 水平方面优于单纯化疗［MD=–18.00，95%（–20.62，–15.38），P<0.000 01］。化疗的副作用主要表现在骨髓抑制和消化道不良反应方面，表 3 结果显示，中药方剂联合化疗组在白细胞减少发生率［RR=0.67，95%CI（0.58，0.77），P<0.000 01］、粒细胞减少发生率［RR=0.67，95%CI（0.55，0.81），P<0.000 1］、血小板减少发生率［RR=0.55，95%CI（0.45，0.69），P<0.000 01］、消化道不良反应发生率［RR=0.66，95%CI（0.50，0.87），P=0.004］方面均优于单纯化疗组。
表3
中药联合化疗组与单纯化疗比较治疗卵巢癌的其他指标的 Meta 分析结果
3 讨论
卵巢癌的发病率略低于宫颈癌和子宫内膜癌，但其死亡率却高居首位。由于卵巢癌早期症状不明显、患者难以察觉，发现时大多已是晚期，预后差，对女性生命健康造成了严重威胁。目前卵巢癌的基本治疗方案为肿瘤减灭术并辅以化疗。但由于缺乏特效药，目前约有 70% 的卵巢癌患者在治疗后 2 年之内会再度复发，而一旦复发不论是手术或是化疗，往往都难以奏效。
本研究采用 Meta 分析方法，纳入 14 个 RCT 进行系统评价发现：① 中药方剂联合化疗组的中医证候有效率、瘤体变化总有效率、体力评分变化及肿瘤标志物疗效均优于单纯化疗组，提示中药方剂对于化疗可能具有增效作用。② 中药方剂联合化疗组的骨髓抑制发生率、消化道不良反应发生率均低于单纯化疗组，提示中药方剂对于化疗的副作用具有减毒作用。本研究证明中医治疗通过调整机体的阴阳平衡状态，“扶正固本”增强体质，对辅助患者延长其生存期及提高生活质量方面起到了一定的效果，具有一定的临床参考价值。但中药联合化疗的增效减毒机制尚需进一步深入研究。
本研究存在的局限性：① 纳入研究质量不高，大多数研究者并未对具体随机方法进行描述、未提及分配隐藏、未提及盲法，会严重影响研究的结论。② 所纳入研究的中药为复方，平均包括 5～10 种单药，其疗效不仅受不同单药性质，还会受到配伍关系的影响，故本研究结果仅代表中药复方这种治疗方案，不能代表每一个复方的治疗效果，也不能将本研究结果直接用于临床。因此建议在中药临床设计研究中应注意考虑上述几点，尽量减少偏倚的产生，确保组间的可比性，提高设计的有效性和临床研究的质量。
综上所述，现有证据表明，中药方剂联合化疗已显示出比单纯应用化疗治疗的有效性和安全性。希望将来能开展更多高质量 RCT，使中医联合化疗的治疗方案获得更多科学可靠的证据，指导临床，让患者获益。
